专利名称：用于抑制pi3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物的制作方法
用于抑制PI3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物
背景技术：
本发明所基于的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药剂的那些。本发明涉及用于调节、特別是用于抑制磷酸肌醇3' -OH激酶家族(下文称为PI3 激酶)、有利地是PII α ,ΡΙ3Κδ ,ΡΙ3Κβ和/或PII γ的活性或功能的化合物及其用途。 本发明有利地涉及吡啶基咪唑酮衍生物在治疗ー种或多种选自如下的疾病状态中的用途 自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。細胞膜提供了第二信使的巨大贮库，这些第二信使可以參与各种信号传导途径。 关于效应物酶在磷脂信号传导途径中的功能和调节，这些酶从膜磷脂库中产生第二信使。I 类ΡΙ3激酶(例如PII α)是双特异性激酶，S卩，它们既显示出脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)、又显示出蛋白激酶活性，这表明它们能够使蛋白质作为底物进行磷酸化、包括作为分子内调节机制进行自磷酸化。磷脂信号传导的这些酶被各种细胞外信号如生长因子、有丝分裂原、整联蛋白(細胞-細胞相互作用)、激素、細胞因子、病毒和神经递质所激活，如以下流程I中所描述的那样，并且还通过细胞内调节被其它信号分子(串话，其中原始信号可以激活ー些平行途径，在第二步中它们通过細胞内信号传导事件将信号传递给Ρ :3Κ)、例如小GTP酶、激酶或磷酸酶所激活。还可以由于细胞癌基因或肿瘤抑制基因表达异常或表达缺少而发生細胞内调节。細胞内肌醇磷脂(磷酸肌醇)信号传导途径开始于信号分子的激活(細胞外配体、刺激物、受体ニ聚化、被异源受体(如受体酪氨酸激酶)反式激活)以及开始于PII的募集和激活、包括整合到质膜中的G蛋白偶联跨膜受体的參与。ΡΙ3Κ使膜磷脂？1(4，5)己转化为？1(3，4，5)ら，后者作为第ニ信使发挥作用。PI 和PI (4) P同样是ΡΙ3Κ的底物，它们可以被磷酸化并且分別转化为ΡΙ3Ρ和PI (3，4)Ρ2。此外，这些磷酸肌醇还可以被5'-特异性和3'-特异性磷酸酶转化为其它磷酸肌醇，这意味着ΡΙ3Κ酶活性直接或间接产生了两种3'-磷酸肌醇亚型，这两种亚型在細胞内信号传导途径中作为第二信使发挥作用(Trends Biochem. Sci. 22 (7) M 267-72 M (1997)， Vanhaesebroeck 等人；Chem. Rev. 101(8)第 2365-80 页(2001)，Leslie 等人(2001)； Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p，615-75 (2001)，Katso 等人和 Cell. MoI. Life Sci. 59 (5)第 761-79页000 ，Toker等人)。根据其催化亚基、其通过相应的调节亚基进行的调节、表达模式和信号特异性功能进行分类的多种PII同エ型(ρΙΙΟα、β、δ和Υ)进行该酶反应 (Exp. Cell. Res. 25 (1)第 239-54 页(1999)，Vanhaesebroeck 和 Katso 等人，2001，见上)。密切相关的同エ型pllO α和β是遍在表达的，而δ和γ更特异地在造血細胞系统中、在平滑肌細胞、肌细胞和内皮细胞中表达(Trends Biochem. Sci. 22(7)第沈7_72 页(1997)，Vanhaesebroeck等人)。它们的表达还可以以可诱导的方式、根据细胞组织类型和刺激物以及根据具体疾病而进行调节。蛋白质表达的可诱导性包括蛋白质合成以及蛋白质稳定，这可通过与调节亚基结合而部分地进行调节。迄今为止已经鉴别了 8种哺乳动物的PI3K，根据序列同源性、结构、结合配偶体、激活模式和底物偏爱性，将其分成3个主类(I、II和III)。在体外，I类PII能够使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇4，5_ ニ磷酸(PI(4d)P2)磷酸化， 分別产生磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)、磷脂酰肌醇3，4- ニ磷酸(PI (3,4) P2和磷脂酰肌醇3， 4，5-三磷酸(PI(3,4,5)P3o II类PII使PI和磷脂酰肌醇4-磷酸磷酸化。III类PII仅可以使PI磷酸化(Vanhaesebroeck等人，1997，见上；Vanhaesebroeck等人，1999，见上，和 Leslie 等人，2001，见上)。流稈I :PI (4, 5)P2 转化为 PIP权利要求
1.式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物
2.根据权利要求1的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R、R、R、R 表不 H0
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R、R、R 灰不 H0
4.根据权利要求1-3中ー项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R7表示H或Α"‘。
5.根据权利要求1-4中ー项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R8 表示 H、A “、Het1、CN、Hal、NHHet1 或 NA ‘ Het1。
6.根据权利要求1-5中ー项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1至4个Ν、0和/或S原子的单或ニ环不饱和或芳香族杂环，它可以是未取代的或者被如下基团单、ニ或三取代A、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2,NHCOA、(CH2)nC ONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CN、= 0、Hal、(CH2)nOH, (CH2) n0A、COOH 和/或 COOA。
7.根据权利要求1-6中ー项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Ar表示未取代或被(CH2)nOH和/或(CH2)nOA单、ニ或三取代的苯基。
8.根据权利要求1-6中ー项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Het表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、口恶唑基、巧i ニ唑基、咪唑基、吡咯基、异巧悉唑基、苯并ニ氧杂环戊烯基、ニ氢苯并呋喃基、ニ氢苯并ニ 烯基、苯并呋喃基、苯并ニ广悉烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻ニ唑基、吲唑基、ニ氢苯并咪唑基、ニ氢吲哚基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、2，3_ ニ氢吡咯并吡啶基或四氢萘啶基，其中所述基团还可以被如下基团单、ニ或三取代A、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NHCOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nC ONHA, (CH2)nCONA2, CN、= 0、Hal、(CH2)nOH, (CH2) n0A、COOH 禾ロ/ 或 COOA。
9.根据权利要求1-8中ー项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、巧悉唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基或硫吗啉基，其中所述基团还可以被=0、NH2、吡啶基甲基和/或A单或ニ取代。
10.根据权利要求1-9中ー项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中X1表示CR1或N， X2表示CR1或N， 其中X1或X2表示N 且另ー个表示CR1， Y 表示Het或Ar, L 表示[C (Ra)2] m，R、R、R、IV 表不 H R5表示H或A'， R6、R9、R1Q 表示 H， R7表示H或A"‘，R8 表示 H、A 〃，Het^CN.Hal.NHHet1 或 NA' Het1，A 表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或 Cl替换， 或具有3-7个C原子的环状烷基， A'表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基， 其中1-5个H原子可以被F和/或Cl替换， A"表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中 1-7 个 H 原子可以被 OH、CN、NH2, CONH2, C00H、COOA, NHCOA, -C = H、F、Cl 禾Π / 或Br替换，和/或其中ー个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被0、ΝΗ、ΝΑ'、S、SO、SO2和/ 或CH = CH基团替换，A"‘表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基， 其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替换，和/或其中ー个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被0、NH和/或NA'替换， Ra 表示H或A'，Het 表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、ち恶唑基、巧i ニ唑基、咪唑基、吡咯基、异巧恶唑基、苯并ニ氧杂环戊烯基、ニ氢苯并呋喃基、ニ氢苯并ニ希基、苯并呋喃基、苯并ニ巧悉烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻ニ唑基、吲唑基、ニ氢苯并咪唑基、 ニ氢吲哚基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、2，3_ ニ氢吡咯并吡啶基或四氢萘啶基，其中所述基团还可以被如下基团单、ニ或三取代A、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2) nNA2、NHC OA、(CH2)nC ONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2^CN,= 0、Hal、(CH2)nOH, (CH2)nOA,COOH 和/或COOA，Ar 表示未取代或被(CH2)nOH和/或(CH2)nOA单、ニ或三取代的苯基， Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、巧恶唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基或硫吗啉基，其中所述基团还可以被=0、NH2、吡啶基甲基和/或A单或ニ取代， Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， m 表示0或1, η 表示 0、1、2、3 或 4。
11.根据权利要求1的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中所述化合物选自2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧代-5- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3- ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“Al")2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧代-5- (5-喹啉-3-基吡啶-3-基)-2，3- ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“Α2")2-(4-{5-[4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A3")5-(6-甲氧基-[3，4']联吡啶-2'-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A4")1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1，3- ニ氢咪唑-2-酮(“A5")2-{4-[5-(2'-甲氧基-[4，4']联吡啶-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A6")2-甲基-2-(4-(3-甲基-5-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A7")2-{4-[5-(6_氨基-[3，4 ‘]联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A8")2-{4-[5-(6_甲氧基-[3，4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A9")2-[4-(5-[3,4']联吡啶-2'-基-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(“A10")2-[4-(5-[4,4']联吡啶-2-基-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(“All")2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3_ ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A12")2-(4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A13")2-(4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A14")2-{4-[5-(6-甲氧基-[3，4']联吡啶-2'-基)-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A15")1-[4-(2-氨基-1，1- ニ甲基乙基)苯基]-5- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1，3- ニ氢咪唑-2-酮(“A16")2-甲基-2-{4-[2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶_2_基)-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A17")2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3_ ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A18〃 )1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A19")4-(6-甲氧基-[3，4']联吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3_ ニ氢咪唑-2-酮(“A20")2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶_2_基)-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}异丁酰胺(“A21")2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧代-5- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3- ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙酸(“A22")2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)吡啶-2-基]-2，3_ ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A23〃 )2-(4-{3-乙基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]批啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A24")1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A25")2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-噻吩-3-基吡啶-2-基)-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A26")2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(2-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3_ ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A27〃 )2-甲基-2-(4-{2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2， 3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A28")5-(2-{3-[4-(氰基ニ甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢-IH-咪唑-4-基} 吡啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(〃 A四〃)3-[4- (2-氨基-1，1- ニ甲基乙基)苯基]-1-甲基-4- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A30")氧代-5-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)乙腈(“A31 “){3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氢咪唑-1-基}苯基)乙腈("A32 ")2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙酸(“A33 “)2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3- ニ氢咪唑-1-基}苯基)异丁酰胺(“A34 “)3-[4-(2_氨基-1，1-ニ甲基乙基)苯基]-ト甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3_ ニ氢咪唑-2-酮("A35 ‘‘)2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧代-5- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3- ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙酸乙酷("A36 ")6-氨基-2' -{3-W-(氰基ニ甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢-IH-咪唑-4-基}-[3，4']联吡啶-5-甲腈("A37 ‘‘)2-(4-{5-[4-(3H-咪唑并W，5-b]吡啶_6_基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2， 3- ニ氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈("A38 ")2-{4-[5-(6-羟基-[3，4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基} -2-甲基丙腈("A39 ")2-{4-[5-(6_氨基-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-基)-3-甲基-2-氧代-2， 3- ニ氢咪唑-1-基]苯基} -2-甲基丙腈("A40 ")2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈("A41 ")2-甲基-2-{4-[3-甲基-5-(6-甲基氨基-[3，4']联吡啶-基)-2-氧代-2， 3- ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙腈("A42 ")2-(4-{5-[4-(2，3-ニ氢-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈("A43 ‘‘)2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(2-氧代-2，3-ニ氢-IH-吡咯并[2，3_b]吡唆-5-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈("A44 ")2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-544-(7-氧代_5，6，7，8_ 四氢 _[1，8]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈("A45 ")1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡唆-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A46，，)1-甲基-3-苯基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A47，，)4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氢咪唑-1-基}苄腈(“A48，，)1-甲基-3-[4バ4_甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-W-(1H-吡咯并[2，3_b] 吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A49，，)1-甲基-3-[4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A50，，)3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]批啶_5_基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A51，，)2-(4- {5-[4- (1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氢咪唑-ト基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A52”)2- (4- {5- [4- (1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氢咪唑-ト基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A53”)2-甲基-2-(4-(3-甲基-5-[4-(1-甲基-IH-吡ロ各并[2，3_b]卩比啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈("A54")3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氢咪唑-1-基}苄腈(“A55”)4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A56”)4- [4- (1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A57”)3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A58”)4-(6-氨基-[3，4']联吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A59”)4- [4- (4-氨基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-3- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A60”)N-{2' - [1-甲基-2-氧代-3- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3- ニ氢-IH-咪唑-4-基]-[3，4']联吡啶-6-基}甲磺酰胺(“A61”)N- (4- {2-[1-甲基-2-氧代-3- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3- ニ氢-IH-咪唑-4-基]吡啶-4-基}苯基)甲磺酰胺(“A62”)3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氢咪唑-1-基}苄腈(“A63”)3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ 氢咪唑-1-基]苄腈(“A64”)6-氨基-2 ‘ -[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3_ ニ 氢-IH-咪唑-4-基]-[3，4']联吡啶-5-甲腈(“A65”)3-(3-乙基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]批啶_5_基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A66”)1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-(2-三氟甲基苯基)-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A67”)N-{2' -[3- (3-氰基苯基)-ト甲基-2-氧代-2，3- ニ氢-IH-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-6-基}乙酰胺(“A68”)2-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氢咪唑-1-基}苄腈(“A69”)3-氨基-6-(2- {3- [4-(氰基ニ甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3- ニ氢-IH-咪唑-4-基}吡啶-4-基)吡嗪-2-甲腈(“A70”)1-甲基-3-(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基苯基)-4-W-(lH-吡咯并[2，3_b]吡唆-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A71，，)3- [4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4- [4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A72”)3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A73”)3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A74”)3-{3-ニ氟甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3-ニ氢咪唑-1-基}苄腈(“A75”)1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A76”)3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A77”)2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A78”)1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-间甲苯基-1，3-ニ 氢咪唑-2-酮(“A79”)3-(3-异丙基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A80”)2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-吡啶并[2，3_b]吡嗪_7_基吡啶-2-基)-2， 3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A81”)5-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ 氢咪唑-1-基]-2バ4_甲基哌嗪-1-基)苄腈(“A82”)5-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氢咪唑-1-基}-2バ4_甲基哌嗪-1-基)苄腈(“A83”)2-{4-[5-(6-氨基-5-苯基-[3，4']联吡啶-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A84”)2-甲基-2-(4-(3-甲基-5-[4-(2-甲基-IH-吡ロ各并[2,3-b]卩比啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A85”)4-[4-(2-叔丁基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A86”)1-甲基-3- [4- (4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4- [4- (2-三氟甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A87”)1-甲基-3-[4バ4_甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-W-(2-甲基-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A88”)3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-W-(lH-吲哚-5-基)吡唆-2-基]-ト甲基-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A89”)1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)-4-W-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A90”)2-甲基-2-{4- [3-甲基-2-氧代-5- (4-喹唑啉-6-基吡啶-2-基)-2，3- ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A91，，)2-{5-W-(2-叔丁基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A92”)2- (4- {5- [4- (4-氨基-3-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A93”)2- (4- {5- [4- (4-氨基-3-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A94” )2-甲基-2-{4-[3-甲基-5-(6-甲基氨基甲基-[3，4']联吡啶-基)-2-氧代-2， 3-ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A95”)3-氟-5-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3- ニ氢咪唑-1-基}苄腈(“A96” )4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-2'-基)-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-ト甲基-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A97”)3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氢咪唑-1-基}-5バ4_甲基哌嗪-1-基)苄腈(“A98”)2-[4-(5-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶_4_基)-IH-吡咯并[2，3_b]批啶_5_基]吡啶-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(“A99”)2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A100”)2バ4_ {5- W- (1-氨基异喹啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A101”)4-[4-(1Η-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-[4-甲基哌嗪基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A102”)4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-2'-基)-1-甲基-3-[4バ4_甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3_ ニ氢咪唑-2-酮(“A103”)1-甲基-4-[4-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-(3-苯氧基苯基)-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A104”)4-[4-(3-氟-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-ト甲基-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A105”)1-甲基-3-[4- (4-吡啶-3-基甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4- [4- (1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A106”)2-(4- {5-[4- (4-氨基-3-氟-5-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2， 3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A107”)3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A108”)3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A109”)4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-2'-基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A110，，)N-{2' -[3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢-IH-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-[3，4']联吡啶-6-基}乙酰胺(“A111，，)4-[4-(2-叔丁基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-[3-(1,1-ニ氟-乙基)-4-氟苯基]-1-甲基-1，3-ニ氢咪唑-2-酮("Al 12")N-(2-甲基-2-{4-[3_甲基-2-氧代-5-(4-喹啉_3_基吡啶-2-基)-2，3_ ニ氢咪唑-1-基]苯基}丙基)乙酰胺(“A113”)2' -[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3- ニ氢-IH-咪唑-4-基]-IH-[3，4']联吡啶-6-酮(“Al 14”)N-(2' _{3ゴ4_(氰基ニ甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢-IH-咪唑-4-基}-[3，4']联吡啶-6-基)乙酰胺(“A115”)2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[5-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-3-基]-2，3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈("Al 16")2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3-ニ氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A117”)1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-W-(3-三氟甲基-IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“Al 18”)1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基苯基)-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“Al 19”)1-甲基-3-(4-哌啶-4-基苯基)-4-W-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A120”)3-苄基-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A121”)3-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氢咪唑-2-酮(“A122”)1-甲基-3- {4-[甲基-甲基氨基乙基)氨基]-3-三氟甲基苯基} -4- [4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A123”)3ゴ4-(2_ ニ甲基氨基乙基氨基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“AIM，，)3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A125”)1-甲基-3- [4-(甲基哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4- [4-(1Η-吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮("A126")1-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4-W-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡唆-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氢咪唑-2-酮(“A127”)。
12.制备权利要求1-11的式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于在铃木反应中使其中Y表示Hal的式I化合物转化为其中Y表示Het或Ar 的式I化合物，和/或使式I的碱或酸转化为其盐之一。
13.药剂，包含至少ー种权利要求1-11的式I化合物和/或其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或佐剂。
14.用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、 胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤的式I化合物。
15.套件(药盒)，由如下的単独药包组成(a)有效量的权利要求1至11中一项或多项的式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物，禾ロ(b)有效量的其它药物活性化合物。
全文摘要
式(I)化合物是PI3K抑制剂，可以尤其用于治疗自身免疫性疾病、炎症、心血管疾病、神经变性疾病和肿瘤，其中X1、X2、L、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10具有权利要求1中所示的含义。
文档编号C07D401/14GK102574842SQ201080042890
公开日2012年7月11日 申请日期2010年9月6日 优先权日2009年9月28日
发明者C·埃斯达尔, H-P·布赫施塔勒, J·博姆克, M·克莱恩, U·埃姆德 申请人:默克专利有限公司