专利名称：具有抗胃溃疡作用的噻吩衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切的说，是涉及一类具有抗胃溃疡作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗胃溃疡药物的用途。
背景技术：
消化性溃疡是临床常见病和多发病，具有慢性病程、周期性发作、节律性上腹痛等特征。目前认为其成因是由于胃、十二指肠局部粘膜保护因子和粘膜损害因子平衡受到破坏所致。其保护因子主要包括粘液-粘膜屏障、粘膜血流和上皮细胞更新、前列腺素及表皮生长因子等；其损害因子包括胃酸-胃蛋白酶的消化作用、胃幽门螺杆菌、胃泌素和胃窦部滞留、饮食不节和失眠、饮酒、情绪应激、药物不良作用等。
消化性溃疡主要指胃溃疡和十二指肠溃疡。胃溃疡是一种常见的消化道疾病，发病率高达10%。胃溃疡的发病机制虽不完全清楚，但多数专家认为主要与胃粘膜损伤因子的侵袭和粘膜自身防卫能力降低，以及幽门螺杆菌感染有关。胃溃疡的临床治疗方面，主要有三种抗酸疗法、受体阻断法、抑制酸泵法。抗酸疗法是早期对胃溃疡的治疗采用弱碱性的药物如碳酸氢钠、三硅酸镁、氢氧化铝和次硝酸铋等中和胃酸，使胃腔内PH值升高，反而减弱了胃酸的负反馈抑制胃酸分泌的作用，使壁细胞生成更多的胃酸，引起“反跳”。因此，此法基本上已被淘汰。H2受体阻断药(H2RA)能选择性与组胺H2-R结合，竞争性拮抗组胺H2-R作用，从而抑制胃酸分泌，是目前临床应用最为广泛的抑酸剂。如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。质子泵抑制剂是目前最强的一类胃酸抑制剂，可强烈抑制胃酸分泌，几乎完全抑制胃酸且作用持久，愈合作用强于比狀。如奥美拉唑、兰索拉唑、潘他拉唑。其中。奥美拉唑是由瑞典ASTRA公司研究开发的，对各种刺激因素引起的胃酸分泌增多均有强而持久的抑制作用，比仅能阻断组织兴奋引起的胃酸分泌的H2受体阻断剂如西咪替丁和雷尼替丁等的疗效好，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。且该药无严重的副作用，耐受性良好，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。目前，鉴于质子泵抑制剂的抑制胃酸作用较H2受体阻断剂强，因此会使自然的胃酸屏障减少，导致肠道致病菌的生长。虽然治疗消化性溃疡的药物很多，治疗方案也呈多样化，近期疗效都较满意，但停药后仍难免复发，长期服药又有诸多不良反应，需要新的该类药物。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了一种新型结构的噻吩衍生物及其药用盐。本发明的另一个目的在于，公开了噻吩衍生物及其药用盐的制备方法。本发明的再一个目的在于，公开了以噻吩衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。本发明还有一个目的在于，公开了噻吩衍生物及其药用盐，作为抗胃溃疡药物方面的应用。现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐
2.如权利要求I所述的式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，式I结构的化合物优选其中 R1为氣，甲基，乙基； R2为-.M1,甲基，乙基； R3为:甲基，乙基； R4、R5为氢；叔丁基；三氟甲基；苯基；氯代苯基；硝基苯基；氰基；甲硫基；甲磺酰基。
3.如权利要求I所述的式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，所述式I结构的化合物为
4.如权利要求I所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸、有机酸成盐。
5.如权利要求4所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。
6.权利要求I中式I化合物的制备方法，其特征在于噻吩类化合物(II)，在DMF中，与2-卤代酰卤类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾的催化下，-30 10°C反应制得关键中间体III，中间体III与5，6，7，7a-四氢噻吩[3，2_c]吡啶-2(4H)_酮，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯为溶剂，10-100°C反应，经酸酐酰化后制得化合物I，
7.一种抗胃溃疡的药物组合物，它包含有效治疗量的如权利要求I所述的式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
8.权利要求1-3任一项的式I化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗胃溃疡药物方面的应用。
全文摘要
本发明属于抗胃溃疡药物技术领域，提供具有式I结构的噻吩衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及噻吩衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，并同时公开了以该类化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗胃溃疡药物方面的应用。
文档编号C07D495/04GK102875566SQ20111019870
公开日2013年1月16日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者黄淑云, 李兴伟, 支爽, 王景阳 申请人:天津药物研究院