专利名称：包含β-氨基的DPP-IV抑制剂及其制备方法以及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的含有所 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有氨基的杂环化合物，其生物利用度高且对于二肽基肽酶 IV(以下称为“DPP-IV”)具有良好的抑制活性。本发明还涉及一种包含相同的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
二肽基肽酶IV在本文中缩写为DPP-IV(在别处有时缩写为DP-IV、DP_4或 DAP-IV)，同时可由分类EC. 3. 4. 14. 5而获知。二肽基肽酶IV是一种丝氨酸蛋白酶 (Barrett A. J.等人，Arch. Biochem. Biophys.，1995，247-250)，能够将 N 末端的二肽从以序列H-Xaa-Pro-Y或H-Xaa-Ala-Y起始的肽上切割下来，其中Xaa代表任意亲脂性氨基酸， Pro 代表脯氨酸，Ala 代表丙氨酸(Heins J.等人，Biochim. et Biophys. Acta，1988，161)。 DPP-IV广泛分布于并发现存在于各种哺乳动物组织诸如肾、肝和小肠中(Hegen M.等人， J. Immunol.，1990，四08-2914)。DPP-IV最初被认定为膜结合蛋白。近来又发现一种可溶的形式(Duke-Cohan J. S.等人，J. Biol. Chem.，1995，14107-14114)。根据最近发表的研究和报道显示，DPP-IV的这一可溶的形式与该酶的膜结合形式有着相同的结构和功能，并且发现其在血液中没有特定的膜结合结构域(Christine D.等人，Eur. J. Biochem.，2000， 5608-5613)。
对DPP-IV最初的兴趣集中于其在激活T淋巴细胞中的作用。负责激活T淋巴细胞的DPP-IV被明确地命名为⑶沈。有报道表明⑶沈可与人类免疫缺陷病毒(HIV)相结合或是与其发生相互作用(Guteil W. G.等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，1994，6594-6598)，因而有人提出DPP-IV抑制剂在治疗AIDS方面可能有一定作用(Doreen Μ. A.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，1996，2745-2748)。
除了参与免疫系统的重要作用之外，DPP-IV的主要功能源于其如上所述的肽分解活性。由于发现DPP-IV是牵涉到小肠中胰高血糖素样蛋白-1(以下称为“GLP-1”)降解中的关键酶，人们对DPP-IV的作用给予了特别的关注(Mentlein R.等人，Eur. J. Biochem., 1993,829-835) 0 GLP-I是由30个氨基酸组成的肽类激素，其由肠L细胞分泌作为小肠摄入食物的响应(Goke R.等人，J. Biol. Chem.，1993，19650-19655)。由于已知 GLP-I 在控制餐后血糖水平方面对胰岛素具有加强的效果(Hoist J.J.等人，Diabetes Care，1996， 580-586)，人们假定DPP-IV抑制剂可能在治疗II型糖尿病方面同样可以有效地使用。基于这一假设，有一些关于开发DPP-IV抑制剂早期形式的报道证明了其在动物实验中的药物治疗效果(Pauly R. P.等人，Metabolism，1999，385-389)。此外，缺少DPP-IV的小鼠或大鼠维持GLP-I活性和高胰岛素水平，使血糖水平降低，这一 DPP-IV基因的基因中断或基因突变对个体动物的生存并未显示出显著的影响(Marguet D.等人，Proc. Natl. Acad. Sci.， 2000,6874-6879)。因此，人们提出DPP-IV作为一种用于治疗II型糖尿病的强效治疗剂是可行的，这也加快了 DPP-IV抑制剂的研发。
GLP-I与各种组织中受体的结合会引起饱腹感(吃饱的感觉)和胃排空的延迟， 并促进胰β-细胞的生长。因此，用于治疗II型糖尿病的临床试验通过将GLP-I本身进行静脉给药正逐渐增加(Verdich C.等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，2001，4382-4389)。 GLP-I 的体内半衰期仅为 2 分钟(Kieffer T. J.等人，Endocrinology, 1995, 3585-3596), 因此，如此短的半衰期成为直接将GLP-I作为治疗剂使用的主要障碍。从那以后，众多的研究小组和研究机构针对GLP-I的衍生进行了许多尝试，结果是开发出一种能够将较短的体内半衰期延长的肽，并将其商品化(Deacon C. F.，Diabetes，2004，2181-2189)。然而，这一 GLP-I衍生物由于是注射制剂仍然受到根本性的限制。此外，由于活性GLP-I (7-36)在很短的时间内(如2分钟)被DPP-IV降解并随后转化为非活性的GLP-I (9-36)的事实，大量的注意力正越来越多地集中于对高效DPP-IV抑制剂的开发。
开发DPP-IV抑制剂的开始阶段与其他抑制剂的开发趋势相类似。也就是说， 大多数的研究结果都是关于底物类似物的。此类底物类似物中具有代表性的一种是作为早期研究的产物所得到的二肽衍生物。基于DPP-IV对于含有特定氨基酸脯氨酸的肽显示出明显亲和力的事实，该早期研究在具有与脯氨酸(ftx))类似结构的母核上进行 (Chinnaswamy T.等人，J. Biol. Chem.，1990，1476-1483)。脯氨酸类似结构的典型实例包括吡咯烷(pyrrolidide)和噻唑烷(thiazolidide)，以及含有此类对于DPP-IV酶显示出竞争性可逆抑制活性的母核化合物的衍生物(Augustyns KJL.等人，Eur. J. Med. Chem.，1997， 301-309)。
在如此大量研发的产物中，对于特定化合物的作用机制和功效进行了不断的实验，尤其是Val-Pyr (缬氨酸-吡咯烷)和Ile-Thia (异亮氨酸-噻唑烷)等。特别地，由于Val-Pyr结构对于DPP-IV显示出相对较弱的抑制活性(Hanne B. R.等人，Nat. Struct. Biol.，2003，19-25)，所以大量的注意力都集中于Ile-Thia，这推动了关于Ile-Thia化合物衍生物的深入细致的研究和探讨。
除了上述研究和探讨所关注和得到的Ile-Thia衍生化合物之外，一种具有突出活性的化合物为由Merck & Co.，he.尝试开发的β-氨基酸噻唑烷系列物。然而，根据在大鼠中进行的药效实验和药物动力学实验的结果，所得到的化合物显示出生物利用度显著较低并且在抑制酶活性方面具有明显的局限性(Jinyou Xu等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2004,4759-4762)。因此，由于存在严重的缺陷，人们中断了对此类化合物的进一步开发。
在上述调查研究的过程中，Merck注意到除了噻唑烷母核之外，β -氨基酸在 DPP-IV抑制活性方面同样是具有显著效果的关键因素。这一发现被应用于用不同的母核化合物代替噻唑烷类母核的方法(Linda L. B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004， 4763-4766)。通过随后的研究，人们合成出了各种用哌嗪母核代替噻唑烷母核的衍生物， 并进行了药效测试和药效学研究。遗憾的是，Merck的哌嗪衍生物的生物利用度仍然明显偏低。通过对化合物进行优化以克服这一缺陷，人们通过将哌嗪基团修饰成为三唑哌嗪 (triazolopiperazine)基团开发出了产品MK—0431 (商品名称JANUVIA)。在2006年获得美国FDA的新药批准后，这一商品目前在市面上有售。而且，继MK-0431之后，结合有二氮杂环庚酮(diaz印anone)基团(七元环)的化合物目前还在开发之中(W02004037169 ；WO 2005011581 ；WO 2006104997 ；以及 Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007，49-52)。特别是根据期刊上所发表的文章(Bioorg. Med. Chem. Lett. ,2007,49-52)显示，相比于二氮杂环庚酮，咪唑酮(五元环)和哌嗪酮(六元环)显示出显著较低的体外活性，因而在二氮杂环庚酮的优化方面引起了深入细致的关注。
[MK-0431]
权利要求
1.种由式4表示的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述X选自于由下述基团组成的组t-丁氧基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环戊氧基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、吗啉代和t- 丁硫基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述X为t-丁氧基。
4.一种利用如权利要求1-3任一项所述的化合物制备由式2表示的化合物的方法，包
全文摘要
本发明提供一种新型的含有β-氨基的杂环化合物、制备所述化合物的方法以及含有相同的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。本发明的杂环化合物显示出良好的DPP-IV抑制活性和生物利用度，并因此具有预防或治疗与DPP-IV相关的疾病诸如糖尿病或肥胖症的用途。
文档编号C07D241/08GK102516184SQ201110329468
公开日2012年6月27日 申请日期2008年4月18日 优先权日2007年4月19日
发明者刘武嬉, 孙文虎, 尹泰铉, 崔圣贤, 张志勉, 朴间珍, 李在荣, 申昌烈, 郭祐宁, 金兴载, 金夏东, 金海鲜, 金美庆, 金舜会, 闵种弼 申请人:东亚制药株式会社