专利名称：作为hcv抑制剂的杂二环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的杂二环衍生物，特别是喹啉酮衍生物、其合成及其单独或与其它HCV抑制剂的组合在治疗或预防HCV中的用途。
背景技术：
HCV是单链正义RNA病毒，属于黄病毒科(Flavi viridae)丙型肝炎病毒属(hepacivirus)的病毒。病毒基因组翻译成编码多个结构和非结构蛋白的单一可读框。在最初的急性感 染后，大部分受感染的个体发展成慢性肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接引起细胞病变。具体地讲，缺乏有力的T淋巴细胞应答和病毒突变的高度倾向似乎促进高速率的慢性感染。慢性肝炎可发展成肝纤维变性，导致肝硬化、末期肝病和HCC (肝细胞癌)，使之成为肝移植的主要原因。有6种主要的HCV基因型和超过50种亚型，其地理分布不同。在欧洲和美国，HCV基因型I是主要的基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重大的诊断和临床含义，或许解释了疫苗开发的困难和对现有疗法缺乏反应。HCV的传播可通过与受污染的血液或血液制品接触而发生，例如在输血或静脉内注射药物后。用于血液筛查的诊断试验的引入导致输血后HCV发生率呈下行趋势。然而，考虑到至末期肝病的进程缓慢，现有感染将持续造成严重的医疗和经济负担达数十年。现有HCV疗法以(聚乙二醇化)干扰素-a (IFN- α )联合利巴韦林为基础。在40%被基因型I HCV感染的患者和约80%被基因型2和3感染的患者中，这种联合疗法产生持续病毒学应答(sustained virologic response)。除对HCV基因型I的有限功效以外，这种联合疗法具有明显的副作用，包括流感样症状、血液系统异常和神经精神病症状。因此存在对更有效、更方便和耐受性更好的治疗的需要。用HIV药物、特别是用HIV蛋白酶抑制剂的经验教导我们，低于最佳水平的药代动力学和复杂的给药方案快速导致非有意的顺应性失效。这进而意味着HIV方案中各个药物的24小时波谷浓度(最低血浆浓度)常常降至IC9tl或ED9tl阈值下持续该天的大部分时间。考虑了至少IC5tl (更实际为IC9tl或ED9tl)的24小时波谷水平，对减慢药物逃逸突变体的发生是必不可少的。达到允许这类波谷水平所必需的药代动力学和药物代谢率为药物设计提出了严峻的挑战。HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游和NS5B蛋白的上游。在通过病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A的翻译后切割时，NS5A发育成熟为含锌的三结构域磷蛋白，其作为低磷酸化种类(56-kDa，p56)或高磷酸化种类(58_kDa，p58)存在。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和感染颗粒装配以及其宿主细胞环境的调节。虽然没有酶功能归因于该蛋白质，但据报告其与许多病毒和细胞因子相互作用。多项专利和专利申请公开了具有HCV抑制活性的化合物，特别是靶向NS5A的化合物。W02006/133326 公开了芪衍生物，而 WO 2008/021927 和 WO 2008/021928 公开了具有NS5A HCV抑制活性的联苯衍生物。WO 2008/048589公开了 4-(苯基乙炔基)-LY-吡唑衍生物及其抗病毒用途。WO 2008/070447公开了各种HCV抑制化合物，包括苯并咪唑部分。W0-2010/017401 和 W0-2010/065681 两者公开了 HCV NS5A 的双咪唑抑制剂。需要可以克服现有HCV疗法的缺点以及提高持续病毒负荷应答的HCV抑制剂，所述缺点例如副作用、有限功效、抗性显现和顺应性失效。本发明涉及一组HCV抑制性杂二环衍生物，具体地讲为喹啉酮衍生物，其具有有关一个或多个下列参数的有用性质:抗病毒功效、抗性发生的有利特征、毒性和基因毒性降低或缺乏、有利的药代动力学和药效学、容易配制和给予及与其它药物(特别是其它抗HCV药)的药物-药物相互作用有限或缺乏。本发明的化合物还可由于其缺乏针对其它病毒(特别是针对HIV)的活性这一事实而引人注意。HIV感染患者常常受到同时感染(例如HCV)。用也抑制HIV的HCV抑制剂治疗这类患者可导致HIV抗性毒株的出现。发明描述
一方面，本发明提供可用下式I表示的化合物(包括其任何可能的立体异构体)或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
权利要求
1.一种式I化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
2.权利要求1的式I化合物，其中各
3.权利要求1的式I化合物，其中各
4.权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R和R’相同。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为羟基、氨基、一-CV4烷基氨基或二 -CV4烷基氨基、(V4烷基-羰基氨基、CV4烷氧基羰基氨基；尤其R2为CV4烷基羰基氨基或CV4烷氧基羰基氨基，R3为氢。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自CV4烷基、被甲氧基或羟基取代的C2_4烷基以及被I或2个独立选自卤素和甲基的取代基任选取代的苯基；尤其&选自支链C3_4烷基、被甲氧基取代的C2_3烷基以及被I个选自卤素和甲基的取代基任选取代的苯基。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其具有下式Ia
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
10.用于预防或治疗哺乳动物的HCV感染的权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求8的药物组合物。
11.一种产品，其含有(a)权利要求1-8中任一项定义的式I化合物和(b)另一种HCV抑制剂作为用于同时、分别或序贯用于治疗HCV感染的联合制剂。
全文摘要
I。本文提供包括立体化学异构形式在内的式I的HCV复制的抑制剂及其盐、水合物、溶剂化物，其中R和R’具有本文定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物及其单独或与HCV抑制剂的组合在HCV疗法中的用途。
文档编号C07D403/14GK103180310SQ201180046139
公开日2013年6月26日 申请日期2011年7月26日 优先权日2010年7月26日
发明者K.范迪克, W.G.弗舒伦, P.J-M.B.拉布瓦松 申请人:爱尔兰詹森研发公司