专利名称：制备用于合成他汀类或其可药用盐的关键中间体的方法
技术领域：
本发明涉及合成用于制备作为3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂代表的瑞舒伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐的关键中间体的商业可行的方法。
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背景技术：
HMG-CoA还原酶抑制剂通常被称为“他汀类”。他汀类是用于降低具有罹患心血管疾病风险的患者血流中的低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的治疗有效的药物，其通过他汀类和HMG-CoA在分子水平的相似性从而能够代替酶中的HMG-CoA来起作用。通过抑制HMG-CoA还原酶，他汀类阻断了肝脏合成胆固醇的路径。已经发现了几种他汀类，并且已经建立用于其制备的合成途径。这些可以合成的他汀类是瑞舒伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。由于这些手性化合物的复杂分子结构，用于其制备的包含某些关键中间体的多步骤方案是常见的。在合成瑞舒伐他汀及其可药用盐中，N-(4_(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6_异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDBR)、N- (4- (4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOH) ；N- (4- (4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N- 甲基甲磺酰胺(PMDME) ;N-(4-(4-氟苯基)-5-(甲酰基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDCHO)和(E) -N- (4- (4-氟苯基)-6-异丙基_5_ (3-氧代丙-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMD0PEN)是可能的中间体。瑞舒伐他汀钙，化学上描述为二 [(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)的合成的降脂药物。瑞舒伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。EP521471A1公开了瑞舒伐他汀及其制备方法，其中一种方法包括通过用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原试剂还原适合的酯衍生物来制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6_异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的步骤。在合成匹伐他汀及其可药用盐中，3-(溴甲基)-2_环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(PTVBR)、(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)甲醇(PTVOH) ;2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉(PTVME) ;2_环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(PTVCHO)和(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)丙烯醛(PTV0PEN)是可能的中间体。匹伐他汀钙，化学上描述为二 [(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5- 二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)的合成的降脂药物。匹伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。
权利要求
1.式(I)或(II)的杂环醛的制备方法
2.如权利要求1所述的制备醛(II)的方法，其中制备醛(I)，并随后转化为醛(II)
3.式(IIIa)的杂环的烷基衍生物的制备方法
4.式(IIIb)的杂环的烷基衍生物的制备方法
5.如权利要求1或4所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(II1-Me)和权利要求4中的(IIIb)分别是式(II1-Me-b)化合物
6.如权利要求1或3所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(II1-Me)和权利要求3中的(IIIa)分别是式(II1-Me-a)化合物
7.如权利要求1或4中所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(ΙΙΙ-al)和权利要求4中的(IIIb)分别是式(ΙΙΙ-al-b)化合物
8.如权利要求1或3所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(ΙΙΙ-al)和权利要求3中的(IIIa)分别是式(ΙΙΙ-al-a)化合物
9.由式(XIV-Me-a)或(XIV_al_a)定义的二酮:
10.由式(XV-al-a)或(XVIIIa)定义的化合物，其中在式(XVIIIa)化合物中R’”是选自稀丙基、丙_1_稀基、环氧乙焼~2~基甲基、3_漠丙_1-稀基、2_ 二氧杂环戊焼基乙稀基和2- 二氧杂环戊焼基-1-轻基乙基的取代基:
11.由式(XIXb)定义的化合物，其中R””是选自甲基、烯丙基、丙-1-烯基、3-溴丙_1-稀基、环氧乙焼~2~基甲基、3-轻基丙_1_稀基和2- _氧杂环戊焼基_1_轻基乙基的取代基:
12.如权利要求9所定义的化合物用于合成选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂的用途。
13.如权利要求10所定义的化合物用于合成瑞舒伐他汀的的用途。
14.如权利要求11所定义的化合物用于合成匹伐他汀的的用途。
15.瑞舒伐他汀或其可药用盐的制备方法，包括步骤: a)进行如权利要求1所述的式(Ia)化合物的制备方法， 或者进行如权利要求1或2所述式(IIa)化合物的制备方法， [其中HET分别是结构(a)的取代的嘧啶]， 或者进行如权利要求3所述的式(IIIa)的杂环的烷基衍生物的制备方法， 以及 b)将式(Ia)化合物或式(IIa)化合物或式(IIIa)的杂环的烷基衍生物分别进行进一步的合成步骤，以获得瑞舒伐他汀或其可药用盐。
16.包含瑞舒伐他汀作为活性成分的药物组合物的制备方法，包括步骤: a)按照如权利要求15所述方法制备瑞舒伐他汀或其可药用盐，并 b)将由此制备的瑞舒伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
17.匹伐他汀或其可药用盐的制备方法，包括步骤: a)进行如权利要求1所述的式(Ib)化合物的制备方法，或者进行如权利要求1或2所述式(IIb)化合物的制备方法， [其中HET分别是结构(b)的取代的喹啉]， 或者进行如权利要求4所述的式(IIIb)的杂环的烷基衍生物的制备方法， 以及 b)将式(Ib)化合物或式(IIb)化合物或式(IIIa)的杂环的烷基衍生物分别进行进一步的合成步骤，以获得匹伐他汀或其可药用盐。
18.包含匹伐他汀作为活性成分的药物组合物的制备方法，包括步骤: a)按照如权利要求17所述方法制备匹伐他汀或其可药用盐，并 b)将由此制备的匹伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
全文摘要
本发明涉及合成用于制备他汀类，特别是瑞舒伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐的关键中间体的商业可行的方法。提供了新的简单且简短的用于关键中间体的合成路径，其从使用廉价且容易获得的起始原料而获益，由此可以避免使用通常情况下最频繁使用的作为还原试剂的DIBAL-H。
文档编号C07D215/14GK103119022SQ201180046135
公开日2013年5月22日 申请日期2011年7月25日 优先权日2010年7月26日
发明者Z·查萨尔, D·施特克, M·朱基克 申请人:力奇制药公司