专利名称：大环类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，具体涉及通式为(I)的大环类化合物和药学上可接受的等价物或盐，及其制备方法和作为Janus激酶抑制剂的用途。
背景技术：
诸如癌症等增生性疾病的特征是身体内细胞不受控制的生长，这对于患者而言是致命的，因为在一部分细胞中的连续几轮突变，通常会导致患者体内的癌细胞占据优势。随后，癌细胞转移至其来源部分外的其他身体部位，导致继发性疼痛，最终导致器官衰竭甚至患者死亡。研究发现，癌症的发生和生长与细胞的信号传导、细胞周期的调节、细胞凋亡的诱导和肿瘤血管的生长等密切相关。而蛋白激酶主要负责细胞内信号转导过程的控制。很多疾病都与蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有夫。Janus激酶(JAK)，包括JAKl，JAK2，JAK3和TYK2属于细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体作用，调节细胞因子信号转导。JAK家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT)。JAK/STAT信号转导涉及很多异常免疫反应，如变态反应，哮喘，自身免疫病如移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病,淋巴瘤。从可能受益于涉及调节JAK途径的治疗的各种症状看，针对调节JAK激酶的化合物以及使用这些化合物大方法似乎可以为各种患者提供实质性的治疗效果。因此，迫切需要开发出可用于蛋白激酶抑制剂的化合物，确切的说，需要开发可用于JAK家族激酶抑制剂的化合物。本发明的新化合物可以抑制ー种或多种JAK激酶，因此预期可用于治疗与之相关的疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的大环类化合物。本发明的目的可以通过以下措施达到ー类大环类化合物，如结构通式(I)化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.结构如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z选自O、S、R2选自氢、CV6烷基；R2 , Q选自C3_6的环烷基、C6_12的芳基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述5-6元杂环基、5_6元杂芳基包含1-3个独立地选自N、0和S中的杂原子，所述C3_6的环烷基、C6_12的芳基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基独立可选地被ー个或多个卤素、硝基、氨基、羟基、C^6烷氧基、C^6烷基、齒代Ci_6烧基、1 代Ci_6烧氧基、C3_6环烧基、1 代C3_6环烧基取代；R1选自氢、CV6烷基、C3_6环烷基或-(CH2) mR3 ； X1和X2各自独立地为在正链中含有至少ー个氧原子的亚烷基； Ra和Rb独立的选自氢、C1^6烷基； m 选自 1、2、3、4 或 5 ； R3选自羟基、卤素、CV3烷氧基、5-6元的杂环基、5-6元杂芳基，所述5-6元的杂环基、5-6元杂芳基包含1-3个独立地选自N、O和S中的杂原子。
3.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z为R2为
4.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Q选自苯基、6元杂环基；所述6元杂环基包含1-2个选自N或0的杂原子，所述苯基、6元杂环基独立可选地被ー个或多个C^6烷氧基、卤代C^6烷氧基取代； X1和X2各自独立地选自 (a)-OCH2CH2-, (b)-OCH2CH2CH2-, (c)_CH20_， (d)-CH2OCH2-； R1选自甲基或-(CH2)mR3 ； R3选自羟基、吗啉基或吡咯烷基； m为2。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Q选自以下基团(
6.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
7.—种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的权利要求1-6所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗JAK介导的病症药物方面的应用。
9.根据权利要求8中所述应用，其特征在于所述病症选自真性红细胞增多、自发性血小板增多、慢性特发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髄性组织转化、慢性特骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、变态反应、哮喘、自身免疫疾病如抑制移植排斥、类风湿性关节炎、肌肉缩性侧索硬化、多发性硬化或实体或血液恶性肿瘤。
全文摘要
本发明涉及生物医药领域，具体涉及大环类化合物，即通式(I)化合物和药学上可接受的等价物或盐本发明还涉及具有通式(I)的制备方法。本发明还提供了这种新的嘧啶类化合物的用途，具体地说是作为Janus激酶抑制剂的用途，其中包括但不局限于，真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤等。
文档编号C07D498/22GK102617599SQ20121010415
公开日2012年8月1日 申请日期2012年4月10日 优先权日2012年4月10日
发明者丛欣, 刘飞, 唐锋, 朱新荣, 桂力, 王亚洲, 王佳, 赵鑫鑫, 陈盼 申请人:江苏先声药物研究有限公司