专利名称：一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，属于药物化学领域。
背景技术：
盐酸伊立替康是一种治疗结 直肠癌的首选药物，具有较喜树碱更强的抗肿瘤活性和较小的神经毒性，且对氟尿嘧啶耐药的患者仍然有效。盐酸伊立替康最初是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司以喜树碱为原料研制开发的,其于1994年在日本首次上市，之后在全球100多个国家上市。临床上使用的是盐酸伊立替康的三水合物，其分子式为C33H38N4O6 HCl 3 (H2O)，其CAS登录号136572-09-3，为淡黄色或黄色结晶粉末，其结构式如下
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Zr O现有技术中伊立替康的主要合成路线是4_哌啶基哌啶与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐，再与7-こ基-10-羟基喜树碱在吡啶作用下缩合得到伊立替康，最后成盐得到目标产物。然后现有技术具有吡啶有恶臭、易氧化变色、高温减压蒸馏易使伊立替康变质等技术缺陷。而现有技术中报道的盐酸伊立替康粗品纯化方法主要为柱层析，但是由于盐酸伊立替康的吸附性强，柱层析洗脱困难，需要大量的溶剂和较长的洗脱时间，导致生产周期长，工作量大，不利于规模化生产。而现有技术中报道的盐酸伊立替康结晶纯化方法有一次结晶法，即从伊立替康游离碱基成盐后得到的粗品经过一次重结晶，其纯度、产品溶液的澄清度、透光率等技术指标难以达到要求。而现有技术中较常用的盐酸伊立替康三水合物结晶方法，即先将盐酸伊立替康混悬于ー种或两种以上混合溶剤，析出的固体干燥后，再通过从空气中吸附水分得到盐酸伊立替康三水合物，这种方式并不能完全保证吸附的水分完全转化为真正的结晶水，盐酸伊立替康三水合物产品中仍有吸附水存在，因此产品性质不稳定，易于发生化学变化从而缩短保质期。
发明内容
本发明的技术目的在于提供一种制备高纯度盐酸伊立替康三水合物的方法，以成功地解决上述现有技术所述的技术缺陷，即缩合反应中避免使用吡啶，在伊立替康精制过程中无需柱层析，缩短生产周期，简化操作，降低成本，成盐后最終得到单杂小于0. 1%，纯度大于99. 9%的盐酸伊立替康三水合物。为了实现上述技术目的，本发明提供了一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，包括以下步骤1)4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备
将0. 33 0. 8当量的三光气(CASRN :32315-10-9)按照每克三光气加入5 20mL的量加入有机介质溶剂中得到三光气的有机介质溶液；将I. 0当量的4-哌啶基哌啶(CASRN 4897-50-1)作为溶质，按照每克4-哌啶基哌啶加入3 15mL的量加入有机介质溶剂配制成4-哌啶基哌啶的有机介质溶液，并在0 30°C下滴加入三光气的有机介质溶液中，10 40°C下搅拌20 35h ;将反应液减压浓缩至固状，按照每I mmol 4-哌啶基哌啶加入0. 3 I. 2mL的量加入有机介质溶剤，以及2. 0 4. 0当量的碱，20 50°C下搅拌0. 5 I. 5 h，抽滤，滤液减压浓缩至固状，即得到游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯(CASRN :103816-19-9)。其化学反应式如下
权利要求
1.一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，包括以下步骤 1)4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备 将0. 33 0. 8当量的三光气按照每克三光气加入5 20mL的量加入有机介质溶剂得到三光气的有机介质溶液；将I. 0当量的4-哌啶基哌啶作为溶质，按照每克4-哌啶基哌啶加入3 15mL的量加入有机介质溶剂配制成4-哌啶基哌啶的有机介质溶液，并在0 30°C下滴加入三光气的有机介质溶液中，10 40°C下搅拌20 35h ;将反应液减压浓缩至固状，按照每I mmol 4-哌啶基哌啶加入0. 3 I. 2mL的量加入有机介质溶剤，以及2. 0 4.0当量的碱，20 50°C下搅拌0. 5 I. 5 h，抽滤，滤液减压浓缩至固状，即得到游离的4-哌唳基哌唳甲酰氯； 2)伊立替康的制备 于反应瓶中加入I. 0当量7-こ基-10-羟基喜树碱、0. 7 I. 5当量酰胺、0. I 0. 6当量的催化剂、I. 0 4. 0当量的有机碱催化剂，并按照每I mmol 7-こ基-10-羟基喜树碱添加2 8 mL的量加入有机介质溶剂，在5 35°C下滴加浓度是0. 3 I. 5 mmol/mL的4-哌啶基哌啶甲酰氯的有机介质溶液，使得4-哌啶基哌啶甲酰氯的加入量为I. 0 2. 0当量；加毕，在10 40°C下搅拌5 10 h，将反应液减压浓缩至干，加入用于产物重结晶的烷/芳烃，15 35°C搅拌3 5 h，抽滤即得伊立替康； 3)盐酸伊立替康三水合物的制备 于反应瓶中加入伊立替康，10 30°C下以每克伊カ替康加入15 30 mL的配比加入水,和以每克伊カ替康加入0. 2 0. 4 mL的配比加入浓盐酸，搅拌至溶解，按照每克伊カ替康加入0. I 0. 3 g的量加入活性炭，搅拌I 2h，抽滤；滤液在65 85°C下，以每克伊力替康加入0. I 0. 3mL的量滴加浓盐酸，搅拌10 20min后，0 10°C放置15 25h，抽滤，干燥，即得产物。
2.根据权利要求I所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤I)和2)中的有机介质溶剂是卤代烃、烷/芳烃、醚或其混合物。
3.根据权利要求2所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的卤代烃是ニ氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-ニ氯こ烷或其混合物。
4.根据权利要求2所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的烷/芳烃是苯、甲苯、正己烷、环己烷或其混合物。
5.根据权利要求2所述的备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的醚是石油醚、こ醚、1，4-ニ氧六环、四氢呋喃、异丙醚或其混合物。
6.根据权利要求I所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤I)中的碱是无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化I丐。
7.根据权利要求I所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤I)中的碱是有机碱甲醇钠、甲醇钾、こ醇钠、こ醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、ニ异丙基胺基锂。
8.根据权利要求I所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤2)中的用于产物重结晶的烷/芳烃是苯、甲苯、正己烷、环己烷或其混合物。
9.根据权利要求I所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤2)中的酰胺是こ酰胺、N，N- ニ甲基甲酰胺、N，N- ニ甲基こ酰胺、1，3- ニ甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮。
10.根据权利要求I所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤2)中的催化剂是4-ニ甲氨基吡啶、2，6-ニ甲基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-苯基吡啶、2，6- ニ叔丁基吡啶。
11.根据权利要求I所述的制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，其特征在于所述的步骤2)中的有机碱催化剂是三こ胺、N，N- ニ异丙基こ胺、1，8- ニ氮杂双环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯、三正丁胺、三正丙胺、咪唑、三こ烯ニ胺、1，5-ニ氮杂双环[4. 3. 0]壬-5-烯、N-甲基吗啡啉、1，2，2，6，6 -五甲基哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶。
全文摘要
本发明涉及一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法，属于药物化学领域。该方法先制备游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与7-乙基-10-羟基喜树碱在酰胺和4-二甲氨基吡啶或其盐、或其类似物的存在下发生缩合反应，最后成盐得到终产物。本发明方法避免了使用恶臭、易变色的吡啶参与缩合反应，减少了副反应，避免了因柱层析纯化产品致使周期增加、溶剂量大等缺点，提高了产品的纯度与收率，同时改善了产品的色泽，易于实现规模化生产。
文档编号C07D491/22GK102643283SQ20121013919
公开日2012年8月22日 申请日期2012年5月8日 优先权日2012年5月8日
发明者周理洁, 喻琼林, 王琼, 龚喜 申请人:江苏红豆杉生物科技有限公司