专利名称：1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物的制备方法及其在氧头孢制备中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可用来作为抗微生物的I-氧杂头孢菌素合成用中间体I-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物的合成方法技术领域。
背景技术：
I-氧杂头孢菌素如拉氧头孢(Latamoxef )或氟氧头孢(Flomoxef )是一类新型的广谱抗生素，其对多种革兰氏阴性菌有良好的抗菌活性，效果比一般头孢菌素强Γ16倍。由于该类氧头孢的合成难度相当大，虽然研究者众多，但是实际能实现生产的工厂寥寥无几。目前制备I-氧杂头孢菌素的方法基本都是以I-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物为中间体进行的，如下式所示
权利要求
1.I-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物(式I)的制备方法，其步骤包括在催化剂的作用下，I-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物(式II)与过氧化氢(H2O2)发生环氧化反应，生成I-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物(式I)
2.根据权利要求I所述的I-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物(式I)在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于如下所示反应式
3.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于=R1为苯基、4-甲基苯基、苄基。
4.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于=R3为二苯甲基、对硝基苄基(PNB )、苄基或对甲氧基苄基。
5.根据权利要求4所述式I化合物的制备方法，其特征在于=R3为二苯甲基。
6.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于催化剂杂多钨酸季铵盐中杂多钨酸部分为[P04(W03)4];季铵盐阳离子为十六烷基吡啶基铵、四丙基铵或十八烷基二甲基苄基铵。
7.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于TS-1催化剂的用量为I-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物重量的O. lwt% 2. Owt%,优选为O. 4wt% 0. 8wt%。
8.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于杂多钨酸季铵盐催化剂的用量为I-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔量的O. 005、. I倍，优选为O. 01、. 05倍。
9.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于过氧化氢的用量为I-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔量的I. (Γ3. O倍，优选为I. 2 1. 8倍；过氧化氢的浓度为5% 90%，优选为25% 30%。
10.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于催化环氧化的温度为(TC 50°C，优选为20°C 40°C，更优选为25°C 35°C。
11.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于巯基四氮唑碱金属盐的碱金属为M = Na。
12.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于巯基四氮唑碱金属盐的用量为式I化合物摩尔量的O. 9^1. 5倍，优选为I. Γ1. 2倍。
13.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于反应所用的溶剂可为DMSO或Cl C4的醇；C1 C5的醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、THF等；C3 C4的酰胺，如DMF等；CfC4的氯代烷烃如二氯甲烷等，优选为甲醇。
14.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于反应所用的酸性条件所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸或甲磺酸、对甲苯磺酸，优选为磷酸和多聚磷酸。
15.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于反应温度为-2(T80°C，环氧开环加成阶段优选的温度为-ΚΓ Ο ;酸性条件脱水的温度优选为30 50°C。
全文摘要
本发明涉及可用来作为抗微生物的1-氧杂头孢菌素合成用中间体1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物(式I)的合成方法技术领域。本发明的方法是在催化剂的作用下，过氧化氢高效选择性地环氧化1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物(式II)，得1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物。该环氧化物和巯基四氮唑碱金属盐(式III)衍生物反应，然后酸性条件下脱水即可制得相应的1-氧杂头孢菌素中间体(式IV)。本发明的方法避免了卤素加成反应，所需催化剂便宜易得，所用氧源清洁环保，反应过程不需要低温，避免了工业生产中由于通卤素而引起的设备腐蚀，减少了昂贵专用设备的投资，也大大降低了危险发生的几率，并且使1-氧杂头孢菌素的制备简单易行，因此在工业生产中具有较大的竞争力。
文档编号C07D505/06GK102942578SQ20121032108
公开日2013年2月27日 申请日期2012年9月3日 优先权日2012年9月3日
发明者王海平, 池骋, 夏俊, 池正明 申请人:上海右手医药科技开发有限公司, 浙江东邦药业有限公司