专利名称：一种crth2 拮抗剂的胺盐的制作方法
技术领域：
本发明提供了 {4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸的胺盐、制备方法、及其药物组合物。还提供了所述化合物用于治疗、预防、或改善CRTH2介导的病症或疾病的一种或多种症状的方法。
背景技术：
CRTH2是一种在Th2细胞、嗜酸性粒细胞、和嗜碱性粒细胞中表达的G蛋白偶联的趋化因子受体(Nagata et al. , J. Immunol. 1999, 162, 1278-1286 ；Hirai et al. , J.Exp. Med. ,2001, 193, 255-261 )0肥大细胞产生的主要炎症介质前列腺素D2 (PO)2)是CRTH2的天然配体。近来，已显示通过POT2激活CRTH2可诱导Th2细胞和嗜酸性粒细胞的迁移和活化，提示CRTH2可能在过敏性疾病中起到促炎症作用(Hirai et al. , J. Exp.Med. 2001, 193, 255-261 ；Gervais et al. , J. Allergy Clin.Immunol. 2001，108，982-988)。还已经显示，在特应性皮炎患者中，表达CRTH2的循环T细胞有所增加，这种增加与所述疾病的严重性相关(Cosmi et al. , Eur. J. Immunol. , 2000, 30, 2972-2979 ；Iwazaki etal. , J. Investigative Dermatology, 2002, 119, 609-616)。已经进一步在小鼠哮喘模型中显示PGD2在引发和保持过敏性炎症中的作用，所述模型显示通过PGD2合成酶在体内产生过量 PGD2 可加重气管炎症(Fujitani et al.，J. Immunol. 2002，168，443-449)。因此，CRTH2拮抗剂可以用于治疗CRTH2介导的病症或疾病，例如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、支气管狭窄、特应性皮炎、或全身炎症病症。
发明内容
本发明提供了 {4，6_双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐，所述酸具有结构式I :
权利要求
1.式I的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的结晶哌嗪盐
2.一种药物组合物，其包含如权利要求I所述的盐和药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为口服、鼻内、支气管、或表面施用。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为单一剂型。
5.权利要求I所述的盐在制备用于治疗、预防、或改善CRTH2介导的疾病的一种或多种症状的药物中的应用。
6.权利要求I所述的盐在制备用于治疗、预防、或改善嗜酸性粒细胞相关的疾病的一种或多种症状的药物中的应用。
7.权利要求I所述的盐在制备用于治疗、预防、或改善嗜碱性粒细胞相关的疾病的一种或多种症状的药物中的应用。
8.权利要求I所述的盐在制备用于治疗、预防、或改善炎性疾病的一种或多种症状的药物中的应用。
9.如权利要求5所述的应用，其中所述疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、嗜酸性粒细胞支气管炎、食物过敏、嗜酸性粒细胞胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合征、系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化、同种移植排斥、再灌注损伤、变应性肉芽肿性脉管炎、鼻窦炎、嗜碱性粒细胞白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、湿疹、慢性阻塞性肺疾病以及关节炎。
10.如权利要求5所述的应用，其中所述疾病为哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、或过敏性结膜炎。
11.如权利要求5所述的应用，其中所述疾病为变应肉芽肿性脉管炎或鼻窦炎。
12.如权利要求5所述的应用，其中该疾病为过敏性哮喘或运动诱发的哮喘。
13.如权利要求5所述的应用，其中该疾病为常年性过敏性鼻炎或季节性过敏性鼻炎。
14.如权利要求5所述的应用，其中该疾病为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎。
15.一种制备如权利要求I所述的盐的方法，所述方法包括下列步骤 (a){4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5_基}乙酸与所述胺在溶剂中在第一预定温度下反应生成所述胺盐；和 (b)在第二预定温度下沉淀所述胺盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述第一温度为-10到150°C。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述第一温度为20到100°C。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述第二温度为-50到50°C。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述第二温度为-23到35°C。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、四氢呋喃、水、或者上述各溶剂的混合物。
21.如权利要求15所述的方法，其中在所述沉淀步骤加入抗溶剂以实现沉淀。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述抗溶剂选自水、烷烃、醚、芳香烃、或者上述各溶剂的混合物。
全文摘要
本发明提供了{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺盐、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗、预防、或改善CRTH2介导的病症或疾病的一种或多种症状中的用途。
文档编号C07D239/48GK102898380SQ20121032096
公开日2013年1月30日 申请日期2008年6月18日 优先权日2007年6月21日
发明者泰·纬·利 申请人:艾克提麦斯医药品有限公司