专利名称：N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物的制作方法
N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物相关申请的交叉引用本申请要求2005年11月15提交的美国临时专利申请60/736，289和2006年6月28日提交的美国临时专利申请60/817，019的优先权，其每个都被全文并入本文作为参考。发明背景发明领域本发明涉及I型受体酪氨酸激酶和相关激酶的新颖的抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物和制备这些抑制剂的方法。所述抑制剂可用于治疗哺乳动物并且特别是人类的增殖性疾病，例如癌症和炎症。
背景技术：
I型受体酪氨酸激酶家族包括四种紧密相关的受体EGFR(ErbBl或 HER1)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER)、和 ErbB4 (HER4)(在 Riese 和 Stern 的Bioessays(1998) 20:1-48 ;01ayioye 等人的 EMBO Journal(2000) 19:3159-3167 ;和Schlessinger的Cell，(2002) 110:669-672中综述)。这些是包含细胞外配体结合区和细胞内信号结构域的单次跨膜糖蛋白受体。另外，除了 ErbB3(其激酶结构域没有表现出酶活性)之外，所有的受体包含细胞内活性酪氨酸激酶结构域。在活化时，这些受体传递胞外信号通过细胞溶质到细胞核。活化过程由配体通过多种不同激素中的一种结合于受体的细胞外结构域引发。在配体结合时，诱导产生同型或异型的二聚化，其引起酪氨酸激酶结构域的活化和细胞内信号结构域上的酪氨酸的磷酸化。因为还没有描述过已知的ErbB2配体并且ErbB3缺乏活性激酶结构域，这些受体必须进行异型二聚化以引发应答。然后磷酸酪氨酸募集必要的辅因子以引发几种不同的信号级联放大，包括ras/raf/MEK/MAPK和PI3K/AKT通道。引发的精确信号取决于存在什么配体，因为对于不同通道的活化，细胞内信号结构域不同。这些信号通道通过抑制细胞程序死亡引起细胞增殖和细胞存活。一些研究者已经证明EGFR和ErbB2在癌症进展中的作用(在Salomon等人的 Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232 ;Klapper 等人的 Adv. Cancer Res.(2000) 77，25-79 ；和 Hynes 和 Stern 的 Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184 中综述)。头、颈和肺的鳞癌表达高水平的EGFR。此外，已经在神经胶质瘤、乳癌和肺癌中发现了结构活性的(constitutively active)EGFR0在全部乳癌的约30%中发生ErbB2过量表达。其还与其它人类癌症如结肠、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宫和前列腺的癌症有关。ErbB2过量表达还与人类癌症中的较差预后有关，包括转移、和早期复发。I型酪氨酸激酶受体家族已经成为抗癌研究的活跃领域(在Mendelsohn和Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565 ;和 Normanno 等人，Endocrine-Related Cancer,(2003) 10:1-21中综述)。例如，美国专利6，828，320公开了某些取代的喹啉类和喹唑啉类化合物作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
EGFR和ErbB2信号通道的几种抑制剂已经在癌症治疗中表现出临床有效性。赫赛汀 (HEHCEPTIN )，抗ErbB2单克隆抗体的人源化形式，在1998年在美国被批准用于乳癌。艾瑞莎 (IRESSA )和它赛瓦 (TARCEVA )为可在市场上买到的小分子EGFR抑制剂。另外，靶向中断I型酪氨酸激酶受体信号通道的几种其它的抗体和小分子处于临床和临床前开发中。例如，可得到针对EGFR的人-鼠科嵌合单克隆抗体爱必妥 (ERBITUX )，用于治疗伊立替康难治疗的结直癌。
发明内容
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本发明提供抑制I型受体酪氨酸激酶的化合物。这种化合物可用作治疗剂，用于可通过抑制I型受体酪氨酸激酶治疗的疾病。它们还可以作为丝氨酸、苏氨酸的抑制剂，和双重特异性激酶抑制剂。通常，本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求I的化合物，其中 每个R3独立地为Q、Z、齒素、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、杂烧基、杂稀基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16,NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15、SOR15, SO2R15, C(=0)R15、C(=0)0R15、OC (=0) R15、C (=0) NR15R16' NR15C (=0) NR16R17' NR15C (=NCN) NR16R17'或 NR15C (=NCN) R16、其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代卤素、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16' NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16,SO2NR15R16, SR15、SOR15, SO2R15^C (=0) R15、C (=0) OR15、OC (=0) R15、C (=0) NR15R16, NR15C (=0) NR16R1'NR15C (=NCN) NR16R17JP NR15C (=NCN) R16 ； Z选自
3.权利要求I或2的化合物，其中G为N并且A为O或S。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，由下式表示
5.权利要求1-3中任一项的化合物，由下式表示
6.权利要求1-3中任 一项的化合物，由下式表示
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中E选自
8.权利要求7的化合物，其中E选自以下结构
9.权利要求8的化合物，其中E选自以下结构
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中E选自
11.权利要求10的化合物，其中E选自以下结构
12.权利要求11的化合物，其中E选自
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中m为I并且R3为Z。
14.权利要求13的化合物，其中Z选自
15.权利要求14的化合物，其中Z选自以下结构
16.权利要求15的化合物，其中m为I和R3选自以下结构
17.权利要求1-12中任一项的化合物，其中m为I并且R3为OR15。
18.权利要求17的化合物，其中R15为 ⑴H; (ii)C3-C6环烷基，其任选地被取代ORa ； (iii)环烧基烧基； (Iv)C1-C6烷基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代-0Ra、-OC(O)Ra、-CO2Ra' -SO2Ra' -SRa、-C (O) NRaRb、_NRaRb、-NRaC (O) Rb、-OC (O) NRaRbJP NRaC (O) NRbRc ； (V) 5-6元杂环，其具有选自N和O的杂环原子并且任选地被-C (O) RaX1-C6烷基、-C (O)NRaRb、-SO2Ra、或 C (O) CH2ORa 取代； (vi)杂环基烷基，其中所述杂环部分为5-6元环，该5-6元环具有I或2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被C1-C6烷基、卤素、ORa或氧代取代； (vii)5-6元杂芳基环，其具有I到3个环氮原子并且任选地被C1-C6烷基或卤素取代；或 (viii)杂芳基烷基，其中所述杂芳基部分为5-6元环，该5-6元环具有1-2个环氮原子并且任选地被C1-C6烷基取代。
19.权利要求19的化合物，其中R3为 ⑴0H; ( )环戊烷氧基、2-羟基环戊氧基、或环甲烷氧基； (iii)I-环丙基甲氧基；(Iv)CH3O-, CH3CH2O-' CH3O(CH2)2O-' CH3CH2O(CH2)2O-' HO(CH2)2O-' HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH) CH2O-, HOC(CH3)2CH2O' (PhCH2O) CH2CH2O-, (PhCH2) OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O) CH3> -O-(CH2)CO2CH3' -O(CH2)3SO2CH3' -O(CH2)3SCH3' -OCH2C(O)N (CH3) 2、-OCH2C (O) NH (CH3)、-OCH2C (O) NH2、
20.权利要求19的化合物，其中m为I并且R3为 (i)5元杂环，其具有环氮原子并且任选地具有选自N和O的第二杂原子，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代=C1-C6烷基、氧代和(CH2) "NRaRb ；( )5-6元杂芳基环，其具有1-3氮原子，其中所述杂芳基通过环氮原子与B环连接； (iii)-NR15C(O)R16,其中R15为H或甲基和R16选自 (a)C2-C6烯基，其任选地被NRaRb取代； (b)5-6元杂环，其任选地被C1-C6烷基取代；和 (c)C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代=C1-C6烷基或ORa ； (iv)-C(=0) NR15R16,其中R15和R16独立地为H或C1-C6烷基，或R15和R16与它们连接的原子一起形成任选地具有选自N和O的第二杂原子并且任选地被C1-C6烷基取代的6元杂环； (V) SO2R15,其中R15为C1-C6烷基或苯基，其任选地被C1-C6烷基取代；(vi)S0R15，其中 R15SC1-C6 烷基；(vii)SR15，其中 R15SC1-C6 烷基； (viii)卤素； (ix)R3为-CO2R15,其中R15为具有一个或两个环氮原子并且任选地被C1-C6烷基取代的6元杂环； (X) C1-C6烷基，其任选地被OR15取代，其中R15为H或C1-C6烷基； (xi)C3-C6炔基，其任选地被0R15、NR15C (O) CH2ORa或具有独立地选自N、O、和SO2的一个或两个环杂原子的6元杂环取代，其中R15和R16独立地为H或C1-C6烷基，和Ra为C1-C6烷基; (xii)-NR15C(O) NR16R17,其中R15、R16和R17独立地为H或C1-C6烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成任选地具有选自N和O的第二杂原子并且任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂环；或 (xiii)杂环基烷基，其中所述杂环基部分为具有环氮原子并且任选地具有选自N和SO2的第二杂原子的6元环；
21.权利要求的化合物20，其中R3为
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中 E选自
23.组合物，其包括权利要求1-22中任一项的化合物和可药用的载体。
24.如权利要求I所述的并且在实施例1-281中任一实施例中提及的式I的化合物或其可药用的盐。
25.组合物，其包括权利要求1-22中任一项的化合物和可药用的稀释剂或载体。
26.治疗哺乳动物的增殖性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物。
27.权利要求1-22中任一项的式I的化合物在生产用于治疗哺乳动物的增殖性疾病的药物中的用途。
28.权利要求1-22中任一项的式I的化合物，其用于治疗用途。
29.制备权利要求I的式I的化合物的方法，包括 (a)使式(Fl)的化合物
全文摘要
本发明提供式I的化合物其中B、G、A、E、R1、R2、R3、m和n如本发明中定义的，其可用作I型受体酪氨酸激酶抑制剂，并且提供了其在治疗哺乳动物的过度增殖性疾病中的使用方法。
文档编号C07D417/12GK102887891SQ20121032042
公开日2013年1月23日 申请日期2006年11月15日 优先权日2005年11月15日
发明者约瑟夫·P·雷西卡托斯, 弗雷德里克·P·玛尔穆萨特尔, 赵千, 朱莉·玛丽·格雷斯楚克 申请人:阿雷生物药品公司