专利名称：一种合成取代苯并[α]吩嗪类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成取代苯并[a ]吩嗪类化合物的新方法。
背景技术：
苯并[a ]吩嗪类化合物是一类具有生物学活性的重要的有机化合物。近几年来，由于其在抗疟疾、抗肝炎以及抗肿瘤等方面表现出的优秀的生物活性而受到广泛关注[1]。目前，合成取代苯并[a ]吩嗪类化合物的传统工艺主要有以下几种a):以萘酚为原料，经过氧化化合等步骤得到取代苯并[α]吩嗪类化合物，其优点在于步骤短，但缺点也非常明显，如底物的拓展性较差，收率不高，不是一条简单通用的合成路线[2] ;b)以萘胺为原料经过与2-卤代-3-硝基芳香族化合物的偶合反应，再经还原环合等步骤得到产物，同样存
在着底物不易得到、普适性低、收率不高等问题[3]。因此，一条由简单易得原料出发合成相应的取代苯并[α]吩嗪类化合物的通用方法急待开发以解决上述的问题。
发明内容
近年来，金属有机以其高效的催化作用及新颖的催化反应越来越多的应用在一些复杂芳环的构建之中。本发明就是在这个背景下，以自主开发的金属催化的偶联碳-碳偶联合成乙烯基化合物为关键步骤，再将前人的工作加以改动和应用开发了一条直接以含各种取代基的2-卤代芳基乙基酮为原料，经α -溴化后与取代邻苯二胺环合生成2- (2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉，在铁催化剂和氧化剂存下夺取N-甲基酰胺中的“N-甲基”实现甲基的乙烯基化反应，生成2- (2-卤代芳基)-3-乙烯基喹喔啉，最后通过Heck关环反应生成取代苯并[α]吩嗪。具体的，本发明采用的技术方案是一种合成如式III所示的取代苯并[α ]吩嗪类化合物的方法，、所述方法为以式IV所示的2-卤代芳基乙基酮为原料，经α-溴化后与式V所示的取代邻苯二胺进行环合反应，合成式I所示的2-(2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉，式I所示的2-(2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉在铁催化剂和氧化剂存在下与式VI所示的N-甲基酰胺反应，生成式II所示的2- (2-卤代芳基)-3-乙烯基喹喔啉，式II所示的2- (2-卤代芳基)-3-乙烯基喹喔啉在钯催化剂作用下进行Heck关环反应，生成式III所示的取代苯并[α ]吩嗪类化合物；
权利要求
1.一种合成如式III所示的取代苯并[α ]吩嗪类化合物的方法，其特征在于所述方法为以式IV所示的2-卤代芳基乙基酮为原料，经α-溴化后与式V所示的取代邻苯二胺进行环合反应，合成式I所示的2- (2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉，式I所示的2- (2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉在铁催化剂和氧化剂存在下与式VI所示的N-甲基酰胺反应，生成式II所不的2- (2-齒代芳基)-3_乙烯基喹喔啉,式II所不的2- (2-齒代芳基)-3_乙烯基喹喔啉在钯催化剂作用下进行Heck关环反应，生成式III所示的取代苯并[α ]吩嗪类化合物；
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤 (1)将式IV所示的2-卤代芳基乙基酮用乙醚或二氯甲烷溶解后于室温下滴入溴单质，滴加完毕于室温下搅拌反应15飞O分钟，然后向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠溶液洗涤至无色，分液取有机相干燥，减压脱除溶剂，所得粗产物为α -溴代的2-卤代芳基乙基酮，将粗产物用乙腈溶解，加入HClO4 · SiO2催化剂和式V所示的取代邻苯二胺，在室温到回流温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应结束，所得反应液a后处理得到式I所示的2- (2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉；所述式IV所示的2-卤代芳基乙基酮与溴单质的物质的量之比为I :1. O I. 5;所述α-溴代的2-卤代芳基乙基酮与式V所示的取代邻苯二胺的物质的量之比为I :1飞；所述α -溴代的2-卤代芳基乙基酮的物质的量以式IV所示的2-卤代芳基乙基酮的物质的量来计； (2)式I所示的2-(2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉在铁催化剂和氧化剂存在下，与式VI所示的N-甲基酰胺反应，反应温度2(T160°C，TLC跟踪检测至反应结束，反应液后处理得到式II所示的2- (2-卤代芳基)-3-乙烯基喹喔啉；所述铁催化剂为铁盐或亚铁盐，所述氧化剂为过硫酸盐，，所述式I所示的2- (2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉、铁催化剂、氧化剂的物质的量之比为I : O. 00Γ0. 3 Γ5 ;所述式I所示的2- (2-卤代芳基)_3_甲基喹喔啉在式VI所示的N-甲基酰胺中的浓度为O. 0r2mol/L; (3)式II所示的2- (2-卤代芳基)-3-乙烯基喹喔啉与钯催化剂、无机银盐添加剂在惰性气体环境中，加入叔胺类化合物和极性非质子有机溶剂，在5(T160°C的反应温度下进行Heck关环反应，TLC跟踪检测至反应结束，反应液分离处理得到式III所示的取代苯并[α ]吩嗪类化合物；所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，所述式II所示的2- (2-卤代芳基)-3-乙烯基喹喔啉、钯催化剂、无机银盐添加剂、叔胺类化合物的物质的量之比为1:0. 001 O. 15: Γ4: TlO0
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述铁催化剂为三氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、乙酰丙酮铁、硫酸亚铁、氯化亚铁、六水合三氯化铁、四水合氯化亚铁、九水合硝酸铁或七水合硫酸亚铁。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠或过一硫酸氢钾复合盐。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应液后处理方法为反应结束后，反应液过滤，滤液加入乙醚稀释，用饱和食盐水洗涤后，取有机相干燥后蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚或环己烷与乙酸乙酯按体积比2 30:1混合的溶剂为洗脱齐U，收集洗脱液蒸除溶剂得到式II所示的2- (2-卤代芳基)-3-乙烯基喹喔啉。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述叔胺类化合物为三乙胺、三正丙胺或N，N- 二异丙基乙胺。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述无机银盐添加剂为硫酸银或硝酸银。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述极性非质子有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述反应液分离处理方法为反应结束后，反应液过滤，滤液加入乙醚稀释，用饱和食盐水洗漆后，取有机相干燥后蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯按体积比2 30:1混合的溶剂为洗脱齐U，收集洗脱液蒸除溶剂得到式III所示的取代苯并[α ]吩嗪类化合物。
10.如权利要求如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述惰性气体为氩气或氮气。
全文摘要
本发明提供了一种合成取代苯并[α]吩嗪类化合物的方法。以2-卤代芳基乙基酮和取代邻苯二胺为原料，合成2-(2-卤代芳基)-3-甲基喹喔啉 (I)，在铁催化剂存在下与N-甲基酰胺反应生成2-(2-卤代芳基)-3-乙烯基喹喔啉 (II)，最后通过Heck关环反应得到取代苯并[α]吩嗪化合物 (III)。
文档编号C07D241/38GK102898388SQ20121036357
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者许丹倩, 娄绍杰, 王益锋, 徐振元 申请人:浙江工业大学