一种4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法

专利名称：一种4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成方法，特别是用于医药中间体的化合物的合成方法。
背景技术：
4-氯-2-三氟甲基苯腈具有广泛的用途，主要用作有机试剂，医药中间体，目前的合成方法国内外未见文献报道。本发明设计了具有工业化前景的合成方法，首先是采用先硝化，再经过还原，然后经过重氮化，溴化的方法，得到重要中间体4-氯-2-三氟甲基溴苯，最后该中间体用氰化亚铜在相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵的作用下合成了目标化合物4-氯-2-三氟甲基苯腈。本发明技术路线的选择合理、简便，容易操作，成本低。该方·法反应定位准确，反应收率高，产品容易提纯。

发明内容
本发明的目的是开发出一种可用于工业放大的4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法，要求工艺简单，反应条件温和易操作，制得产品收率高，纯度高，成本低。本发明为实现上述目的所采用的技术方案是一种4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法包括下列步骤(I)将间氯三氟甲苯降温后，滴加硝酸与浓硫酸的混合物，过程温度不超过25°C，结束后，室温反应2. 5h。分出有机层，冷冻，粗品用石油醚或正己烷低温重结晶，得第一中间体5-氯-2-硝基三氟甲苯；(2)将第一中间体5-氯-2-硝基三氟甲苯、兰尼镍、乙醇加入高压釜中，保持温度30-35°C，连续充氢气保持IMPa，直至不再吸氢为止。过滤，回收催化剂，减压脱溶后，得到含量为98. 0%的油状物第二中间体4-氯-2-三氟甲基苯胺，直接用于下一步反应；(3)将第二中间体4-氯-2-三氟甲基苯胺用氢溴酸、溴化亚铜与亚硝酸钠进行重氮化、溴化反应，分出有机层第三中间体4-氯-2-三氟甲基溴苯，经减压蒸馏得到纯品4-氯-2- 二氟甲基溴苯；(4)最后将第三中间体4-氯-2-三氟甲基溴苯与DMF、相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵及氰化亚铜混合，升温到154°C 160°C，反应2 4小时；减压脱溶后，向釜残加入水与二氯甲烷，分出有机层，有机层经脱溶剂后得到粗品，粗品经减压精馏得纯品4-氯-2- 二氟甲基苯腈，含量99%。上述技术方案采用间氯三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氯-2-硝基三氟甲苯，该中间体在兰尼镍的催化加氢的体系中，还原得到4-氯-2-三氟甲基苯胺，然后经过溴化亚铜，氢溴酸，亚硝酸钠的重氮化，溴化的方法，高收率，高纯度的合成了4-氯-2-三氟甲基溴苯，最后用氰化亚铜在相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵的作用下合成了目标化合物4-氯-2-三氟甲基苯腈。所述粗品还可以通过减压蒸馏得到产品。加氢步骤所述溶剂为无水乙醇或甲醇，异丙醇等醇类溶剂；也可为乙酸乙酯等酯类溶剂；或四氢呋喃，乙醚等醚类溶剂；还可为二氯甲烷等卤代烃类溶剂。
本发明四步即可得到产物，采用雷尼镍(Raney — Ni )催化加氢，原料易得，催化剂可循环使用，反应条件温和易控制。氰化步骤采用了相转移催化法高收率的得到目标产物。本发明的有益效果是这种合成方法采用间氯三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氯-2-硝基三氟甲苯，该中间体在兰尼镍的催化加氢的体系中，还原得到4-氯-2-三氟甲基苯胺，然后经过溴化亚铜，氢溴酸，亚硝酸钠的重氮化，溴化的方法，高收率，高纯度的合成了 4-氯-2-三氟甲基溴苯，最后用氰化亚铜在相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵的作用下合成了目标化合物4-氯-2-三氟甲基苯腈。该合成方法的技术路线选择合理、简便，容易操作，成本低。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不局限于具体实施例。·
本发明4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法，按下述反应式
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j ^NaNO2 H J DMF,ref Il j CICl-" ^c/ VCl-5-氯-2-硝基三氟甲苯的合成实施例I向IOOOml四口反应釜中加入间氯三氟甲苯180g (Imol )，用低温浴降温到I (TC以下。向200ml恒压滴液漏斗中加入硝酸79g (I. 15mol),浓硫酸396g,在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中，滴加过程使温度不超过25°C，滴加结束后，室温温反应2. 5h。冷却，分出酸层。酸层用二氯甲烷萃取，有机物层用水洗后蒸干，残留物用石油醚重结晶，冷冻(温度< 10°C)后过滤，干燥得产品151g，纯度96. 7%，重结晶母液浓缩后得粗品48g，纯度76. 3%,总收率81%。硝化反应温度尽量控制不超过25°C，浴温5-10°C为宜。用完的废酸可以用于下次反应，可以降低成本，减少很大一部分废液排放。若母液循环套用硝化反应的收率还可以提高。重结晶的溶剂也可以选用正己烷，收率与石油醚的收率相当。4-氯-2-三氟甲基苯胺的合成实施例2向500ml高压釜中加入5氯_2_硝基三氟甲苯5. 3g (O. 383mol)，Raney_Nilg(湿重)，乙醇40ml，保持温度50°C，用氮气置换3次，氢气置换3次，连续充氢气保持IMPa，直至不再吸氢为止(气相检测原料全部转化)。反应时间约4h左右。过滤，回收Raney-Ni,减压蒸馏回收乙醇，得到油状物，粗品中产品含量为98. 0%，直接用于下一步反应。催化加氢步骤，尝试过采用5%Pd/C催化剂，经实验验证没有得到目标产物，主要是得到脱氯的副产物2-三氟甲基苯胺。4-氯-2-三氟甲基溴苯的合成实施例3向IOOml四口反应釜中加入4_氯_2_三氟甲基苯胺54g (O. 3mol)，氢溴酸(40%)303. 6g (I. 5mol)，用低温浴降温到5°C，加入溴化亚铜9g (O. 06mol)。将亚硝酸钠22. 8g(O. 33moI)溶于90g水中，在剧烈搅拌的条件下，滴加到反应釜中，滴加过程，控制反应出现的气泡量。滴加完后低温反应30min，然后室温反应I 2h，反应无气泡时停止反应。倒入分液漏斗中，分层，水层用二氯甲烷萃取。产品层减压蒸馏得到纯品，纯度大于98%，收率为84. 3%ο4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成实施例4向250ml四口反应釜中加入4_氯_2_三氟甲基溴苯27. 6g(0. Imol )，N，N-二甲基 甲酰胺(DMF) 100g，相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵Ig及氰化亚铜9. 9g (O. llmol)。反应液在剧烈搅拌下加热至回流，釜内温度为154°C 160°C下，反应4小时。取样分析至反应结束，冷却反应液，过滤，滤饼用少量DMF洗，减压旋蒸出大部分DMF，釜残加入水与二氯甲烷80g，分出二氯甲烷层，再用水洗一遍，然后二氯甲烷层经旋蒸得到粗品，含量95%， 粗品经减压精馏得纯品4-氯-2-三氟甲基苯腈13. 55g，含量99%，收率62%。实施例5向IOOOml四口反应釜中加入4_氯_2_三氟甲基溴苯82. 8g (O. 3mol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)300g，相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵3g及氰化亚铜30g (O. 33mol)。反应液在剧烈搅拌下加热至回流，釜内温度为154°C 160°C下，反应2 4小时。取样分析至反应结束，冷却反应液，过滤，滤饼用IOOgDMF洗，减压旋蒸出滤液中的大部分DMF，釜残加入水与二氯甲烷260g，分出二氯甲烷层，再用水洗一遍，然后二氯甲烷层经旋蒸得到粗品，含量93. 6%，粗品经减压精馏得纯品4-氯-2-三氟甲基苯腈51. 2g，含量98%，收率78%。
权利要求
1.一种4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法，其特征在于所述合成方法包括下列步骤(1)将间氯三氟甲苯降温后，滴加硝酸与浓硫酸的混合物，过程温度不超过25V，结束后，室温反应2. 5h，分出有机层，冷冻，粗品用石油醚或正己烷低温重结晶，得第一中间体5-氯-2-硝基二氟甲苯； (2)将第一中间体5-氯-2-硝基三氟甲苯、兰尼镍、乙醇加入高压釜中，保持温度30-35 V，连续充氢气保持IMPa，直至不再吸氢为止，过滤，回收催化剂，减压脱溶后，得到含量为98. 0%的油状物第二中间体4-氯-2-三氟甲基苯胺，直接用于下一步反应； (3)将第二中间体4-氯-2-三氟甲基苯胺用氢溴酸、溴化亚铜与亚硝酸钠进行重氮化、溴化反应，分出有机层第三中间体4-氯-2-三氟甲基溴苯，经减压蒸馏得到纯品4-氯-2- 二氟甲基溴苯； (4)最后将第三中间体4-氯-2-三氟甲基溴苯与DMF、相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵及氰化亚铜混合，升温到154°C 160°C，反应2 4小时；减压脱溶后，向釜残加入水与二氯甲烷，分出有机层，有机层经脱溶剂后得到粗品，粗品经减压精馏得纯品4-氯-2-三氟甲基苯腈。
全文摘要
一种4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法，属于有机合成领域。该合成方法是采用间氯三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氯-2-硝基三氟甲苯，该中间体在兰尼镍的催化加氢的体系中，还原得到4-氯-2-三氟甲基苯胺，然后经过溴化亚铜，氢溴酸，亚硝酸钠的重氮化，溴化的方法，高收率，高纯度的合成了4-氯-2-三氟甲基溴苯，最后用氰化亚铜在相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵的作用下合成了目标化合物4-氯-2-三氟甲基苯腈。该合成方法的技术路线选择合理、简便，容易操作，成本低。
文档编号C07C253/14GK102952039SQ20121045825
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月15日 优先权日2012年11月15日
发明者宫本海, 姜瑞达 申请人:大连九信生物化工科技有限公司