组织蛋白酶c 抑制剂取代的n-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的N-1-氰基-2-(苯基)乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺及其用作组织蛋白酶C抑制剂的用途，涉及包含其的药物组合物，以及将其用作治疗和/或预防呼吸系统疾病的药物的方法。
【专利说明】组织蛋白酶C抑制剂取代的N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]_2-氮杂双环[2.2.1]庚院-3-甲酰胺
发明领域
[0001]本发明涉及N-1-氰基-2-(苯基)乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷_3_甲酰胺及其用作组织蛋白酶C抑制剂的用途，涉及包含其的药物组合物，以及将其用作治疗和/或预防与二肽基肽酶I活性相关的疾病(例如呼吸系统疾病)的药物的方法。
[0002]背景信息
[0003]-W02004110988公开了将肽基腈抑制剂用作二肽基肽酶I (DPPI)抑制剂以治疗一系列疾病。
[0004].W02009074829和W02010142985也公开了将肽基腈抑制剂用作二肽基肽酶I (DPPI)抑制剂以治疗哮喘、COPD或过敏性鼻炎。
[0005]发明简述
[0006]二肽基-氨基肽酶I (DPPI或组织蛋白酶C ；EC3.4.141)是一种能够从蛋白底物的氨基末端除去二肽的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。DPPI首先由Gutman和Fruton于1948年发现(J.Biol.Cheml74:851-858，1948)。人类酶的 cDNA 已于 1995 年被描述(Paris等人；FEBS Lett369:326-330，1995)。将DPPI蛋白加工成为成熟的具有蛋白水解活性的酶，该酶由重链、轻链和与活性酶保持连接的前肽所组成(Wolters等人；J.Biol.Chem.273:15514-15520，1998)。尽管其他半胱氨酸组织蛋白酶(例如B、H、K、L和S)是单体，但DPPI是一种200-kD的四聚体，其具有4个相同的亚单位，各由3个不同的多肽链组成。DPPI在构成上高水平地表达于肺、肾、肝和脾的诸多组织中(Kominami等人；Biol.Chem.Hoppe Seyler373:367-373，1992)。与其在造血干细胞对丝氨酸蛋白酶的活化作用相一致地，DPPI也相对较高地表达于中性粒细胞、细胞毒性淋巴细胞、自然杀灭细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞中。来自DPPI缺乏`小鼠的最近数据的表明，除了作为溶酶体蛋白降解中的重要酶之外，DPPI还在以下细胞的颗粒丝氨酸蛋白酶活化中起到关键酶的作用:细胞毒性T淋巴细胞和自然杀灭细胞(粒酶A和B ;Pham等人；Proc.Nat.Acad.Sci96:8627-8632，1999)、肥大细胞(糜蛋白酶和纤溶酶；Wolter等人J Biol.Chem.276:18551-18556,2001)，以及中性粒细胞(组织蛋白酶G，弹性蛋白酶和蛋白酶水解酶3 ;Adkison等人JClin.1nvest.109:363.371,2002) 0 一旦被活化，这些蛋白酶能够降解多种细胞外基质成分，进而导致组织损伤以及慢性炎症。
[0007]因此，组织蛋白酶C抑制剂可潜在地用于治疗以下疾病的疗法中:中性粒细胞支配的炎性疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、哮喘、多发性硬化和囊性纤维化(Guay 等人；Curr.Topics Med.Chem.10:708-716, 2010 ；Laine 和 Busch-Petersen ；ExpertOpin.Ther.Patents20:497-506，2010)。类风湿性关节炎是另一种慢性炎性疾病，其中DPPI似乎起到一定作用。中性粒细胞集中于关节炎症位点并释放组织蛋白酶G、弹性蛋白酶和蛋白酶3，据信其为引起与类风湿性关节炎相关的软骨损坏的蛋白酶。事实上，DPPI缺乏小鼠受到保护以免遭由单克隆抗体针对II型胶原产生被动迁移所引起的急性关节炎(Adkison等人 J Clin.1nvest.109:363.371,2002)。[0008]鉴于DPPI在活化一些促炎性丝氨酸蛋白酶中的作用，似乎需要制备抑制其活性并因此抑制下游丝氨酸蛋白酶活性的化合物。令人惊奇地发现，本发明的双环化合物具有强的组织蛋白酶C活性，相对于其他组织蛋白酶(例如组织蛋白酶K)具有高度选择性，并且一般具有所需要的药动学性质。
[0009]发明详述
[0010]式I化合物
【权利要求】
1.式I化合物
2.权利要求1的式I化合物，其中 η 为 0、1、2、3 或 4 ;
R1 为 Me-、F-、HO-、MeO-、H2N ; R2选自卤素、C^6-烷基-、C2_6-烯基-、C3_6-环烷基-、C3_6-环烯基-或选自以下的环系统:?单环c5_7-杂环基_，其中一个或两个碳原子被选自以下的杂原子替代:-0-或-N-，且该环完全饱和或部分饱和，其任选彼此独立地被一个、两个、三个或四个R21取代； ?双环C8_1(l-杂环基-，其中一个、两个、三个或四个碳原子被选自以下的杂原子替代:-S-、-0-或-N-，且该环完全饱和或部分饱和，其任选彼此独立地被一个、两个、三个或四个R21取代； ?C5_10-杂芳基_，其中一个、两个或三个碳原子被选自以下的杂原子替代:-0-或-N-，且该环为芳香环，其任选彼此独立地被一个、两个、三个或四个R21取代； ?芳基_，其任选彼此独立地被一个、两个、三个或四个R21取代； ?芳基-(O)C-HN-，其任选彼此独立地被一个、两个、三个或四个R21取代； R2'1 为卤素、Ch-烷基-、C3_6_ 环烷基-、0=、(^_4-烷基-(0) C-Xh-烷基-(0) 23-、(^_4-烧基-(0) 2S0_、(CV4-烷基)2N (0) C_、C^4-烷基-HN (0) C_、C3_6-环烷基 _ (0) C_、苯基烧基-、ΜθΟ-Ch-烷基-、NC_、(Ch-烷基)2N (0) 2S_、。卜4_ 烷基-HN (0) 2S_、(CV4_ 烷基)2 (HO)C-或任选被(V4-烷基-0-取代的苯基_ ; 或其盐。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中 η 为 0、1、2 或 3 ；
R1 为 F-、H0-; R2选自卤素、C^g-烷基-、C2_6-烯基-、C3_6-环烷基-、C3_6-环烯基-或选自以下的环系统: ?单环c5_7-杂环基_，其中一个或两个碳原子被选自以下的杂原子替代:-0-或-N-，且该环完全饱和或部分饱和，其任选彼此独立地被一个或两个R21取代； ?双环C8_1(l-杂环基-，其中一个、两个、三个或四个碳原子被选自以下的杂原子替代:-S-、-0-或-N-，且该环完全饱和或部分饱和，其任选彼此独立地被一个或两个R21取代； ?芳基_，其任选彼此独立地被一个或两个R2.1取代； ?c5_10-杂芳基_，其中一个、两个或三个碳原子被选自以下的杂原子替代:-0-或-N-，且该环为芳香环，其任选彼此独立地被一个或两个R21取代；
R2.1 为 Me-、F2HC_H2C-、0=、Me (0) C_、Et (0) C_、iPr (0) C_、nPr (0) C_、Me (0) 2S_、Et (0) 2S_、iPr (0) 2S-、Me (0) 2S0_、Me2N (0) C_、EtHN (0) C_、iPrHN (0) C_、环丙基-(0) C_、苯基 _H2C_、MeO (CH2) 3-、NC-、F-、Me2N (0) 2S_、MeHN (0) 2S-、MeOH2C_、Me2 (HO) C_、环丙基-或任选被 MeO-取代的苯基或其盐。
4.权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中 η 为 0、1、2 或 3 ；
R1 为 F-、H0-; R2选自卤素、C^4-烷基-、C2_4-烯基-、C3_6-环烷基-、C3_6-环烯基-或?单环c5_7-杂环基_，其中一个或两个碳原子被选自以下的杂原子替代:-0-或-N-，且该环完全饱和或部分饱和，其任选被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代:Me-、F2H-CH2C-、0=、Me (0) C_、Et (0) C_、iPr (0) C_、nPr (0) C_、Me (0) 2S_、Et (0) 2S_、iPr (0) 2S_、Me2N (0) C-、EtHN (0) C_、iPrHN (0) C_、环丙基-(0) C_、苯基-H2C-； ?双环C8_1(l-杂环基-，其中一个、两个、三个或四个碳原子被选自以下的杂原子替代:-S-、-ο-或-N-,且该环完全饱和或部分饱和,其任选被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代:Me_、0=、MeO (CH2) 3_ ； ?苯基-，其任选被一个或两个彼此独立地选自以下残基的基团取代:NC-、F-、Me (0) 2S-、Et (0) 2S-、Me (0) 2S0_、Me2N (0) 2S_、MeHN (0) 2S-； ?吡啶基，曝唑基或1，2，3-三唑-，其各自任选被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代:NC-、MeOH2C-、Me2 (HO) C_、环丙基-或任选被MeO-取代的苯基-; 或其盐。
5.权利要求1-4中任一项的式I化合物，其中 η 为 0、1、2 或 3 ；
R1 为 F-、H0-; R2选自
6.式I’化合物
7.权利要求1-5中任一项的式I化合物，其用作药物。
8.权利要求1-5中任一项的式I化合物，其用作治疗以下疾病的药物:哮喘和过敏性疾病、胃肠道炎症、嗜酸性粒细胞疾病、慢性阻塞性肺疾病、致病微生物引起的感染、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
9.药物组合物，其特征在于其含有一种或多种权利要求1-5中任一项的式I化合物或其药学活性盐。
10.治疗或预防疾病的方法，在所述疾病中DPPI活性抑制剂具有治疗益处，该方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1-7中任一项的式I化合物。
11.药物组合物，其除了权利要求1-6中任一项的式I化合物，还包含选自以下的药学活性化合物:β模拟剂、抗胆碱能药物、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、CRTH2抑制剂、5-L0-抑制剂、组胺受体拮抗剂、CCR9拮抗剂和SYK-抑制剂、NE-抑制剂、MMP9抑制剂、MMP12抑制剂，以及两种或三种物质的组合。
【文档编号】C07D471/08GK103814028SQ201280045607
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年9月18日 优先权日:2011年9月19日
【发明者】M.格伦德尔, T.奥斯特, A.鲍奇, S.彼得斯, D.里瑟, W.维南 申请人:勃林格殷格翰国际有限公司