3-[2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷化合物的结晶形式的制作方法
【专利摘要】本发明提供(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐。本发明还提供包含所述结晶盐的医药组合物、用于制备所述结晶盐的方法和中间体以及使用所述结晶盐治疗疾病的方法。
【专利说明】3-[2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷化合物的结晶形式
【技术领域】
[0001]本发明涉及3-(磺酰基-1-苯氧基乙基)吡咯烷化合物的新颖结晶形式，所述化合物具有作为血清素(5-HT)再吸收抑制剂的活性，且在一个实施例中具有选择性地限制中枢神经系统的特性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物、用于制备所述化合物的方法和中间体和使用所述化合物治疗肺动脉高血压和其它病痛的方法。
【背景技术】
[0002]颁予斯唐厄兰(Stangeland)等人的美国专利申请公开案第2012/0088799号揭示具有作为血清素(5-HT)再吸收抑制剂的活性的新颖化合物，其揭示内容以引用的方式并入本文中。具体来说，本申请案中特定揭示化合物(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基-苯氧基)乙基]吡咯烷。
[0003](S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基-苯氧基)乙基]吡咯烷的化学结构由式I代表:
[0004]
【权利要求】
1.一种(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐；其中所述结晶盐酸盐是选自:(a)无水形式I，其特征在于粉末X射线衍射图案包含在以下 2 Θ 值处的衍射峰:5.37±0.20、9.89±0.20、10.28±0.20、16.06±0.20、16.66±0.20,19.90±0.20,21.46±0.20,23.18±0.20,26.88±0.20 和 27.28±0.20 ； (b)无水形式II，其特征在于粉末X射线衍射图案包含在以下2 Θ值处的衍射峰:7.14±0.20、9.86 + 0.20、11.38 ± 0.20、14.20 + 0.20、15.64 + 0.20、18.00 ± 0.20、21.38 ± 0.20、22.24±0.20,30.20±0.20和36.36±0.20:和(c)单水合物，其特征在于粉末x射线衍射图案包含在以下2Θ值处的衍射峰:11.54±0.20、14.38±0.20、14.96±0.20、16.44 + 0.20,18.30±0.20,19.62 + 0.20,21.56±0.20,24.56±0.20,25.06 + 0.20、25.96±0.20 和 26.92±0.20。
2.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述无水形式I的特征进一步在于具有在选自以下的2 Θ值处的一个或一个以上其它衍射峰:13.14±0.20,13.53±0.20、18.10±0.20,18.36±0.20,19.56±0.20,21.88±0.20,22.22±0.20,24.12±0.20、24.86±0.20,25.36±0.20,25.64±0.20,26.58±0.20 和 27.91±0.20。
3.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述无水形式I的特征在于粉末X射线衍射图案中的峰位置实质上与图1中所示图案的峰位置一致。
4.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述无水形式I的特征在于差示扫描量热法温度自动记录曲线 具有在约169°C到172°C范围内的熔点。
5.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述无水形式II的特征进一步在于具有在选自以下的2 Θ值处的一个或一个以上其它衍射峰:19.70±0.20,20.40±0.20、25.20±0.20,26.18±0.20 和 38.26±0.20。
6.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述无水形式II的特征在于粉末X射线衍射图案中的峰位置实质上与图6中所示图案的峰位置一致。
7.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述无水形式II的特征在于差示扫描量热法温度自动记录曲线具有约168°C的熔点。
8.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述单水合物的特征进一步在于具有在选自以下的2 Θ值处的一个或一个以上其它衍射峰:19.08±0.20,19.36±0.20、20.88±0.20,21.23±0.20,21.92±0.20,26.36±0.20,26.66±0.20,28.06±0.20、28.67±0.20,30.44±0.20,31.62±0.20,32.02±0.20,32.60±0.20,33.25±0.20 和36.02±0.20。
9.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述单水合物的特征在于粉末X射线衍射图案中的峰位置实质上与图12中所示图案的峰位置一致。
10.根据权利要求1所述的结晶盐酸盐，其中所述单水合物的特征在于差示扫描量热法温度自动记录曲线具有在约71.2°C到74.2°C范围内的脱水吸热峰和在约168.7°C到171.7°C范围内的熔点。
11.一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和根据权利要求1到10中任一权利要求所述的结晶盐酸盐。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其进一步包含选自以下的治疗剂:钙通道阻断剂、内皮素受体拮抗剂、PDE-5抑制剂、前列环素类似物、类前列腺素和其组合。
13.一种制备根据权利要求1所述的结晶盐酸盐无水形式I的方法，其包含以下步骤: (a)利用环戊基甲基醚处理(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的盐酸盐或利用存于环戊基甲基醚中的盐酸使(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱去保护基；和 (b)分离所得固体以获得所述结晶盐酸盐无水形式I。
14.根据权利要求13所述的方法，其中脱去保护基是利用3MHCl进行。
15.一种制备根据权利要求1所述的结晶盐酸盐无水形式II的方法，其包含以下步骤: (a)利用环戊基甲基醚和水处理(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的盐酸盐；和 (b)分离所得固体以获得所述结晶盐酸盐无水形式II。
16.一种制备根据权利要求1所述的结晶盐酸盐单水合物的方法，其包含以下步骤: (a)使(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐无水形式I暴露于水分；和 (b)分离所得固体以获得所述结晶盐酸盐单水合物。
17.—种纯化(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的方法，其包含形成根据权利要求1到10中任一权利要求所述的结晶盐酸盐。
18.—种药剂，其含有根据权利要求1到10中任一权利要求所述的结晶盐酸盐。
19.一种根据权利要求1到10中任一权利要求所述的结晶盐酸盐的用途，其用于制造药剂。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述药剂是用于治疗选自以下的疾病:肺动脉高血压、胃肠病症、癌症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症和糖尿病。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述药剂是用于抗血小板疗法。
【文档编号】C07D207/08GK103814010SQ201280046041
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年9月30日
【发明者】皮埃尔-让·科尔松, 蒂莫西·法斯, 文卡特·R·萨兰迪 申请人:施万制药