具有抗病毒活性的新桦木酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有独特抗病毒活性的式I化合物作为HIV成熟抑制剂。这些化合物可用于治疗HIV和AIDS。。
【专利说明】具有抗病毒活性的新桦木酸衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张2011年9月21日提出申请的美国临时申请61/537，099的优先权权.、
Mo
【技术领域】
[0003]本发明涉及可用于抗HIV的新化合物，且更具体而言，涉及可用作HIV成熟抑制剂的，衍生自桦木酸的化合物和其它结构相关的化合物，且涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。
【背景技术】
[0004]HIV-1 (人类免疫缺陷病毒-1)感染仍是主要医学问题，且在2010年底全世界估计会有4500万至5000万人感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数已迅速上升。2005年，报导了约500万例新感染且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的当前可用药物包含核苷逆转录酶(RT)抑制剂或经核准的单一药丸组合:齐多夫
定(zidovudine)(或 AZT 或立妥威(Retrovir)? )、去轻肌苷(didanosine)(或惠妥
滋(Videx)—S〔)、司他夫定(stavudine)(或赛瑞特(Zerif':)、拉米夫定(Iamivudine)
(或3TC或益平维Epivir)?:、扎昔他宾(zalcitabine)(或DDC或赫韦德(
)、琥拍酸阿巴卡韦(abacavir` succinate)(或赛进(Ziageil) 1、替诺福韦酯富
马酸盐(Tenofovirdisoproxil fumaratesalt)(或惠立妥(Viread)* )、恩曲他滨
(emtricitabine)(或 FTC-恩曲他滨(Emtriva)* )、可比韦(Combivir)*+ (含有-3TC 加
AZT)、三协唯(Trizivirf (含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、恩普替康(Epzicomf
(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、特鲁瓦达(Travadaf (含有惠立妥?和恩曲他滨》
);非核苷逆转录酶抑制剂:利匹韦林(rilpivirine)(或艾杜兰特(Eduranty**:)、奈
韦拉平(nevirapine)(或维乐命(Viramune)R )、地拉韦唆(delavirdine)(或瑞斯
瑞普特(Rescriptor)Λ )和依法韦仑(efavirenz)(或萨斯迪瓦(Sustiva)")、阿托普
拉(Atriplaf (特鲁瓦达?+萨斯迪瓦?)、康普拉(Compleraf (特鲁瓦达? +艾
杜兰特?:)和依曲韦林(etravirine);和拟肽蛋白酶抑制剂或经核准制剂:沙奎那韦(saquinavir)、節地男|3韦(indinavir)、禾 Ij托男|3韦(ritonavir)、奈韦(nelf inavir)、氨普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(1pinavir)、克力芝(Kalettaf (洛匹那韦和利托那韦)、达芦那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)(瑞塔滋(Reyataz) )和替拉那韦(tipranavir)(捷伏滋(AptivUS)?)和诸如雷特格韦(raltegravir)(宜升瑞(Ise_*eSS).)等整合酶抑制剂和诸如恩夫韦地(enfuvirtide) (T-20)(福艾(Fuzeon)")和马拉维若(maraviroc)(塞恩瑞(Selzentryf)等进入抑制剂。
[0005]这些药物中的每一个若单独使用仅可短暂性地阻止病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症和疾病进展则具有显著的影响。事实上，最近已有文件证明AIDS患者中死亡率的显著降低是组合疗法广泛应用的结果。然而，尽管有这些印象深刻的结果，但对于30至50%的患者而言，组合药物疗法最终仍可能失败。药物效能不足、不顺从性、受限的组织穿透和某些细胞类型中的药物特异性限制(例如，在静止细胞中大部分核苷类似物不能磷酸化)可解释敏感病毒未能完全抑制的原因。此外，HIV-1高复制速率和快速转换与突变作用频繁结合的组合导致当存在次佳药物浓度时会出现耐药性变体和治疗失败。因此，需要展现独特抵抗模式和有利药代动力学以及安全性特征的新抗HIV剂以提供更多治疗选择。经改良的HIV融合抑制剂和HIV进入共受体拮抗剂是许多研究者正进一步研究的新型抗HIV剂的两个实例。
[0006]HIV附着抑制剂是抗病毒化合物的其它子类，这些化合物会结合至HIV表面糖蛋白gpl20，且干扰表面蛋白gpl20与宿主细胞受体⑶4之间的相互作用。因此，其防止HIV附着至人类⑶4T细胞，且阻断HIV生命周期的第一阶段中的HIV复制。已努力改良HIV附着抑制剂的特性以获得具有最大化效用和功效的化合物作为抗病毒剂。具体而言，US7，354，924和US2005/0209246说明了 HIV附着抑制剂。
[0007]用于治疗HIV的另一类新兴化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是在HIV复制或HIV生命周期中的多达10个或更多个步骤中的最后一个，在成熟步骤中由于gag蛋白中的若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而使HIV具有传染性，这最终导致衣壳(CA)蛋白的释放。成熟抑制剂会阻碍HIV衣壳正 确组装和成熟，阻碍形成保护性外层或阻碍从人类细胞释放出来。取而代之的是产生不具感染性的病毒，从而防止了 HIV感染的后续循环。
[0008]现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。例如，US7, 365，221披露单酰化桦木脑和二氢桦木脑衍生物和其作为抗HIV剂的用途。如于’ 221参考文献中所论述，具有某些经取代酰基(例如3’，3’ -二甲基戊二酰基和3’，3’ - 二甲基琥珀酰基)的桦木酸(I)的酯化产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada，Y.等人，J.Med.Chem.39:1016-1017(1996))。为强效抗HIV剂的经酰化的桦木酸和二氢桦木酸衍生物也阐述于美国专利5，679，828中。桦木脑的3碳中的羟基与琥珀酸的酯化也产生能够抑制HIV-1活性的化合物。
[0009]用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它参考文献包含US2005/0239748 和 US2008/0207573，以及 W02006/053255、W02009/100532 和W02011/007230 ο
[0010]研发中的一种HIV成熟化合物经鉴定为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457，其具有C36H56O6的化学式和3 β -(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇S.-20 (29)-烯-28-酸(3 β -(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy) lup-20 (29) -en-28-oic acid)的 IUPAC 名称。[0011]本文也参考以下申请:由Bristol-MyersSquibb于2011年6月2日提出的发明名称为“MODIFIED C-3BETULINIC ACID DERIVATIVES ASHIV MATURATION INHIBITORS，，的申i# USSN13/151, 706 (US20120142707A1)和 2011 年 6 月 2 日提出的发明名称为“C-28AMIDESOF MODIFIED C-3BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS” 的申请USSN13/151, 722 (US20120142653A1)。也参考以下申请:于2012年I月27日提出的发明名称为“C-28AMINES 0FC-3M0DIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIVMATURATIONINHIBITORS”的申请USSN13/359，680和2012年I月27日提出的发明名称为“C-17ANDC-3M0DIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY”的申请 USSN13/359, 727。
[0012]现在本领域需要的是可用作HIV成熟抑制剂的新化合物以及含有这些化合物的新药物组合物。
【发明内容】
[0013]本发明提供以下式I化合物，包含其药学上可接受的盐、其药物制剂和其在遭受病毒(例如HIV)或对病毒敏感的患者中的用途。式I化合物是有效的抗病毒剂，尤其作为HIV的抑制剂。它们可用于治疗HIV和AIDS。
[0014]本发明的一个实施方案涉及式I化合物，包含其药学上可接受的盐，所述式I化合
物为:
[0015]
【权利要求】
1.一种式I化合物，其包含其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1的化合物，其中a是I。
3.如权利要求1的化合物，其中R1是-C(0)CH2C(CH3)2C00H。
4.如权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)CH2C(CH3)2C00H。
5.一种化合物，其包含其药学上可接受的盐，所述化合物是:
6.—种化合物，其选自:
7.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求1的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求5的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求6的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.如权利要求1的药物组合物，其用于治疗HIV感染，其额外包含抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗剂:(a) AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)另一 HIV进入抑制剂。
11.用于治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给予抗病毒有效量的如权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
12.用于治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给予抗病毒有效量的如权利要求5的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.用于治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给予抗病毒有效量的如权利要求6的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
【文档编号】C07J63/00GK103814042SQ201280046037
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年9月20日 优先权日:2011年9月21日
【发明者】Z.刘, N.A.米恩韦尔, A.雷古伊罗-伦 申请人:百时美施贵宝公司