新型槐定碱类衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及新型槐定碱类衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其制备方法和用途。本发明涉及式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自丁酸、丁酸甲酯或乙酯、丁醇、丁基甲醚或乙醚；以及R2选自氢、苯甲基、苯乙基、4-吡啶甲基、2-呋喃甲基、C1-5直链或支链的烷基、萘甲基、或蒽基甲基，所述苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-2烷氧基、卤素。本发明还涉及式I化合物的制备方法，包含它们的药物组合物，以及它们在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的应用。
【专利说明】新型槐定碱类衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其 制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的用于肿瘤或癌症治疗的化合物，特 别涉及一类具有抗肿瘤活性的槐定碱衍生物及其制备方法，以及此类化合物在作为药物特 别是用于肿瘤或癌症治疗的药物的应用。
【背景技术】
[0002] 槐定碱可以从豆科植物苦豆草提取所得。其具有如下结构式：
[0003]
【权利要求】
1. 式I的化合物：
或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中 R1选自丁酸、丁酸甲酯或乙酯、丁醇、丁基甲醚或乙醚；以及 R2选自氢、苯甲基、苯乙基、4-吡啶基甲基、2-呋喃甲基、Ch直链或支链的烷基、萘甲 基、或蒽基甲基，所述苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代烷氧基、卤素。
2. 根据权利要求1的化合物，其中所述式I的化合物选自：
(1-4) .
3. 根据权利要求1的化合物，其为选自下列的化合物： 12_N_ (2_甲氧基节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4_甲氧基节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4_甲基节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_氣节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (3_氣节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4_氣节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4_氣节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_氣节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_节基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (3_甲氧基_4_乙氧基节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_氣_3_甲氧基节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_氣_3,4_二甲氧基节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_苯乙基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4-批陡甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_咲喃甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_丙基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_正丁基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12-N-新戊基槐定丁醇-1，12-二鐵氯化物； 12_N_异丁基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (3,4, 5_二甲氧基节基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (9_葱甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (1_蔡甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_蔡甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 槐定丁酸乙酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (2-甲氧基苄基）槐定丁酸甲酯； 12-N- (4-甲氧基苄基）槐定丁酸甲酯； 12-N- (2-氟苄基）槐定丁酸甲酯； 12-N- (3-氟苄基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (4-氟苄基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (3-甲氧基苄基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (4-氯苄基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (3-氯苄基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (4-溴苄基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (3,4_二甲氧基苄基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (2-氯-3,4-二甲氧基苄基）槐定丁酸甲酯； 12-N- (4-批陡甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鐵氯化物； 12-N- (2-呋喃甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鐵氯化物； 12-N-丙基槐定丁酸甲酯-1，12-二鐵氯化物； 12-N-异丁基槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (3,4, 5-二甲氧基节基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鐵氯化物； 12-N- (9-蒽甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (1-萘甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (2-萘甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (2-甲氧基苄基）槐定丁酸； 12-N- (2-氟苄基）槐定丁酸； 12-N- (3-氟苄基）槐定丁酸； 12-N- (4-氟苄基）槐定丁酸； 12-N- (4-氯苄基）槐定丁酸； 12-N- (3-氯苄基）槐定丁酸； 12-N-苄基槐定丁酸； 12-N- (4-溴苄基）槐定丁酸； 12-N- (2, 3-二甲氧基苄基）槐定丁酸； 12-N- (4-吡啶甲基）槐定丁酸； 12-N-丙基槐定丁酸； 12-N-异丁基槐定丁酸； 12-N- (3, 4, 5-三甲氧基苄基）槐定丁酸； 12-N- (1-萘基）槐定丁酸； 12-N- (2-萘基）槐定丁酸； 12-N- (4-氟苄基）槐定丁基甲醚； 12-N- (4-氟苄基）槐定丁基乙醚； 12-N- (4-氯苄基）槐定丁基甲醚； 12-N- (4-氯苄基）槐定丁基乙醚； 12-N-苄基槐定丁基甲醚； 12-N-苄基槐定丁基乙醚。
4. 制备权利要求2或3所述化合物的方法，其包括以下步骤： 将槐定碱与酸反应后，加入甲醇进行反应，得到槐定甲酯； 在槐定甲酯中依次加入无水1，2-二氯乙烷、无水三乙胺、硫酸钠回流，加入醛回流，力口 入三乙酰基硼氢化钠反应，抽滤蒸干后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，将乙酸乙 酯层蒸干后用减压硅胶柱分离纯化，可选地加入盐酸乙醚，得到式1-1的化合物或其盐； 将式1-1的化合物溶解在无水四氢呋喃中，在氮气保护下，于0° C加入到含四氢铝锂 的无水四氢呋喃溶液中，之后升室温反应，依次加入水，10_20%Na0H溶液，水，搅拌，蒸干，用 减压硅胶柱分离纯化，可选地加入盐酸乙醚，得到式1-2的化合物或其盐； 将式1-1的化合物于10_20%Na0H溶液中回流，0°C调PH至6-7,蒸干，用减压硅胶柱分 离纯化得到式1-3化合物； 将式1-2化合物于绝对无水四氢呋喃中溶解，加入苯磺酸甲酯或者苯磺酸乙酯后常温 反应，蒸干溶剂后用减压硅胶柱分离纯化，加入盐酸乙醚，得到式1-4的化合物或其盐。
5. -种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述化合物，以及任选的一种或多 种药学可接受的载体或赋形剂。
6. 权利要求1至3中任一项所述化合物在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的应用。
7. 根据权利要求6所述的应用，所述癌症为肝癌及对本类化合物敏感的癌症。
【文档编号】C07D455/00GK104250247SQ201310268482
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月28日 优先权日:2013年6月28日
【发明者】宋丹青, 邵荣光, 毕重文, 蒋建东, 张彩霞, 唐胜, 李迎红 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所