一种拉莫三嗪的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种拉莫三嗪的制备方法，该方法包括化学合成和精制两步，将氨基胍碳酸氢盐与2,3-二氯苯甲酰氰于酸性条件下生成2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，产物经碱中和后，于有机溶剂中经加热环化得3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；将该粗品进行活性炭脱色、重结晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品。本发明方法反应条件温和，粗制/精制纯度高，产品收率高，成本低，环境友好，适合工业化大规模生产。
【专利说明】一种拉莫三嗪的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于西药合成【技术领域】，具体涉及拉莫三嗪的粗制和精制方法。
【背景技术】
[0002]拉莫三嗪(Iamotrigine)，化学名为3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4_三嗪(3，5-Diamino_6-(2, 3-dichlorophenyl) -1, 2, 4-triazine),分子量:256.09,分子式:C9H7Cl2N5，结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种拉莫三嗪的制备方法，其特征在于包括化学合成和精制两步:将氨基胍碳酸氢盐与2，3- 二氯苯甲酰氰于酸性条件下生成2- (2，3- 二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈的盐，产物经碱中和后，于有机溶剂中经加热环化得3，5- 二氨基-6-(2，3- 二氯苯基)-1，2，4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；将该粗品进行活性炭脱色、重结晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品O
2.根据权利要求1所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于具体制备工艺如下: (1)缩合反应:将氨基胍碳酸氢盐缓缓加入酸性溶液中搅拌至完全溶解，再缓慢加入2，3- 二氯苯甲酰氰继续搅拌反应6~8h，反应温度50~80°C，反应完毕，离心除去溶剂并用纯化水漂洗，离心得2- (2，3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈的盐，所述氨基胍碳酸氢盐和2，3-二氯苯甲酰氰的摩尔比为1.2~2.0:1; (2)喊中和:取步骤(1)所制2_(2，3_ 二氣苯基)_2_ (狐亚氛基)乙臆的盐溶于水，加入碱液至溶液pH > 10，加热至60~64°C反应1.0~1.5h，离心除去溶剂并用温水漂洗至滤液pH6~8,尚心得2- (2, 3- 二氯苯基)-2-(狐亚氨基)乙臆； (3)液相环合反应:取步骤(2)所制2-(2，3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈溶于有机溶剂，加热至70~90°C回流反应5~7h至逐渐产生白色沉淀，反应完毕，缓慢降温至O~10°C，离心除去溶剂，即得拉莫三嗪粗品，所述2- (2，3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈与有机溶剂的质量比为1:4~10 ; (4)活性炭脱色:取步骤(3)所制拉莫三嗪粗品加入脱色溶剂中，并加入所述粗品质量I~2%的活性炭，加热至完全溶解，所述脱色溶剂为乙醇或异丙醇与纯化水的混合液； (5)重结晶:趁热过滤除去活性炭，于O~10°C重结晶30~40min，离心得结晶物； (6)清洗和真空干燥:取步骤( 5)所得结晶物用体积比为2:1的异丙醇和纯化水的混合液漂洗，离心，真空干燥，即得拉莫三嗪精品。
3.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于:步骤(1)所述酸性溶液选自盐酸或硫酸水溶液，浓度为5~lOmol/L。
4.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氨水溶液。
5.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于:步骤(3)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于:步骤(3)所述回流反应温度为 80 ~85°C。
7.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于:步骤(4)所述脱色溶剂选自体积比为5:2的乙醇和纯化水的混合液，或者体积比为2~3:1的异丙醇和纯化水的混合液。
【文档编号】C07D253/075GK103570637SQ201310419816
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年9月13日 优先权日:2013年9月13日
【发明者】杨毅跃, 姚程成, 宗小平, 孙俪琴 申请人:盐城凯利药业有限公司