Vibsane型二萜衍生物及其药物组合物和应用的制作方法
【专利摘要】式（I）所示的vibsane型二萜衍生物及其药用盐，其制备方法，以其为有效成分的药物组合物，它们在制备治疗或预防阿兹海默症及其它神经退行性疾病药物中的应用。
【专利说明】Vibsane型二萜衍生物及其药物组合物和应用
【技术领域】:
[0001]本发明属于药物【技术领域】，具体地，涉及vibsane型二萜衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及它们在制备治疗或预防阿兹海默症及其它神经退行性疾病药物中的应用。
【背景技术】:
[0002]阿兹海默症(Alzheimer’ s disease, AD)是继心脑血管疾病及恶性肿瘤后严重威胁人类健康的神经退行性疾病。据统计，2006年，全球AD患者有2千6百万，预计到2050年，将会有近I亿的AD患者,到那时,每85个人中就一名AD患者(Brookmeyer, R., Johnson,E., Ziegler-Graham, K., Arrighi, Μ., Alzheimer’ s&Dementia, 2007, 3, 186)。而目前市售防治AD的药物中，没有一种可以治愈AD，根据个体差异，部分药物可以达到缓解AD症状与延缓AD恶化的作用，但是这远不能降低AD患者的增长趋势。因此寻找有效的AD药物是一项历史重任。
[0003]AD 一个重要的病理学特征是大脑中的神经细胞缺失，目前认为较好的治疗思路是防止神经细胞死亡与在退行区域促进生成新的神经细胞。神经增长因子(nerve growthfactor, NGF)是一类存在于神经系统中的神经营养因子，它对神经增长起到重要的调节作用，因此类NGF活性或可以促进NGF发挥其作用的小分子可以作为治疗AD的有效药物(Cowan, ff, M., Annu.Rev.Neurosc1.2001, 24, 551) (Tang, ff, X., Kubο, M., Harada, K., Hioki,
H., Fukuyama, Y., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009，19，882)。
[0004]天然产物具有结构复杂性和多`样性，是大自然经过几千年甚至上万年漫长的进化选择出来的，因此天然产物来源的具有NGF促进活性的化学小分子可能表现出更为出色的药理活性。
[0005]基于此，本发明设计以骨架独特而自然界中含量较大的vibsanin B 二萜为模板，通过简单的重排反应(Fukuyama, Y.;Minami, H.; Takaoka, S.; Kodama, Μ.; Kawazu, K.; Nemotο, H.，Tetrahedron Letters, 1997，38，1435)合成具有新颖骨架类型的二職化合物，以发现具有NGF促进活性的化合物，并充分利用植物资源。
【发明内容】
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[0006]本发明的目的在于:提供一类新的vibsane型二萜衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及vibsane型二萜衍生物及其药物组合物在制备预防或治疗阿兹海默症及其它神经退行性疾病的药物中的应用。
[0007]本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的:
[0008]式(I)所示的vibsane型二萜衍生物或其药用盐，
[0009]
【权利要求】
1.式(I)所示的vibsane型二職衍生物或其药用盐，
2.如权利要求1式(I)所示的vibsane型二萜衍生物，为如下式(II)和式(III)所示的vibsane型二職衍生物，
3.如权利要求1或2所示的vibsane型二萜衍生物，为如下化合物:
4.权利要求1或2或3所示的vibsane型二萜衍生物的制备方法，包括下述步骤: 将天然产物vibsanin B在甲苯中加热回流,得化合物I,然后将化合物I用碱处理转化为化合物2，其通过还原、TES保护得到化合物5，化合物5经酯化及去保护化得到化合物6 ;化合物2经氧化得到化合物4，
5.用于治疗或预防阿兹海默症及其它神经退行性疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2或3所示的vibsane型二萜衍生物或其药用盐和药学上可接受的载体。
6.药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1或2或3所示的vibsane型二職衍生物或其药用盐和药学上可接受的载体。
7.如权利要求1所述的所示的vibsane型二職衍生物或其药用盐,其特征在于所述的药用盐是指药学上可接受的盐，是与有机酸形成的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和i 烧酸盐。
8.权利要求1或2或3所示的vibsane型二萜衍生物或其药用盐在制备治疗或预防阿兹海默症的药物中的应用。
9.权利要求1或2或3所示的vibsane型二萜衍生物或其药用盐在制备治疗或预防其它神经退行性疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述的其它神经退行性疾病为帕金森综合症、2型糖尿病、血脂代谢障碍、高血压及心血管并发症、精神性疾病、认知障碍、神经退行性病变、神经内分泌失调。
【文档编号】C07D311/02GK103772176SQ201410065477
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年2月26日 优先权日:2014年2月26日
【发明者】赵勤实, 夏成峰, 何隽, 邵立东 申请人:中国科学院昆明植物研究所