贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法
【专利摘要】本申请提供了一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法，包括以下步骤：将2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶或者其消旋体溶于有机溶剂中；加入碱性缚酸剂、4-溴丁酸乙酯，搅拌升温至回流进行缩合反应；结束后冷却、过滤，有机层减压浓缩得到油状物；油状物中加入纯化水搅拌、乙酸乙酯萃取、分液，得到的有机层用碱液洗涤、干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏得到中间体；在中间体中加入碱液水解，完成后调节至酸性，搅拌、过滤、浓缩，加入二氯甲烷搅拌、干燥，再次过滤、减压浓缩得到贝他斯汀或者其消旋化合物。使用本申请提供的方法，操作流程简化，缩短反应时间，不会发生消旋现象，具有产量高，操作简单等优点。
【专利说明】贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学领域，具体而言，涉及一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制
备方法。
【背景技术】
[0002]贝他斯汀，又名倍(泊)他斯汀或者贝托司汀，其化学名称为:4-[4_[⑶-(4-氯苯基)-2-吡唳基甲氧基]哌唳-1-基]丁酸，英文名称4-[(S)-(4-chlorophenyl)-2-pyridinylmethoxy]-1-piperidinebutanoic acid。分子式:C21H25ClN2O3,分子量:388.89。CAS: 125602-71-3。结构式为如式I所示。
[0003]贝他斯汀是临床药物苯磺酸贝他斯汀的活性成分，是日本Tanabe Seiyaku公司和日本Ube Indust ries公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹。于2009年9月获美国FDA批准上市，本品是一口服强效和长效的组胺H1受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻炎和风疹。
[0004]原研厂家日本Tanabe Seiyaku公司和日本Ube Industries公司最早公布了他们的专利合成路线，JP1998237070、JP2000198784和W09829409公开了 3步合成反应制备得到贝托斯汀，即先拆分消旋体化合物得到2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，然后再与溴丁酸乙酯进行缩合反应得到贝他斯汀乙酯，再水解后得到贝他斯汀化合物，经与苯磺酸成盐即得苯磺酸贝他斯汀。
[0005]贝他斯汀的工艺合成关键在于形成手性的二芳基甲醇，目前文献报道的合成方法主要有不对称还原羰基法和拆分剂拆分法。其中拆分剂拆分方法是目前不对称合成所采用的常规方法，具有可靠的实际可行性。并且反应条件比较温和，原材料易得，成本低，易操作等优点。其反应路线为:
[0006]
【权利要求】
1.一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法，所述方法包括以下步骤: a.缩合反应:将2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(式(II))或者其消旋体溶于有机溶剂中；再加入碱性缚酸剂、4-溴丁酸乙酯(式(III))进行缩合反应； b.后处理:反应结束用乙酸乙酯萃取、碱液洗涤，处理得到中间体(4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯或其消旋体4-[4-[(4_氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯)； c.酯水解:在所述中间体中加入碱液水解，调节溶液至酸性，然后加入二氯甲烷，处理得到贝他斯汀(式(I ))或者其消旋化合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤b具体为:反应结束后冷却、过滤去除不溶物，有机层减压浓缩处理得到油状物；所述油状物中加入纯化水搅拌，然后用乙酸乙酯萃取、分液，分液得到的有机层用碱液进行洗涤，加入干燥剂干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏得到中间体(4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯或其消旋体4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤c具体为:在所述中间体中加入碱液水解，完成后调节溶液至酸性，搅拌、过滤、浓缩，然后加入二氯甲烷搅拌、干燥剂干燥，再次过滤、减压浓缩得到贝他斯汀(式(I ))或者其消旋化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂选自包括四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯的常用有机溶剂；所述碱性缚酸剂选自包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨水、二乙胺、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺的常用无机碱或有机碱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述有机溶剂为丙酮；所述碱性缚酸剂为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶、所述4-溴丁酸乙酯、所述碱性缚酸剂的摩尔比为1.0: 1.0~1.5:1.0~3.0。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述摩尔比为1.0: 1.3:3.0。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述缩合反应的反应温度为0°C~80°C。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述缩合反应的反应温度为50°C~65°C。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱液为氢氧化钠溶液。
【文档编号】C07D401/12GK104003978SQ201410274556
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月18日 优先权日:2014年6月18日
【发明者】扈田进, 何秋, 田宗勇, 俞波, 华庆松, 张德伟 申请人:江苏联环药业股份有限公司