γ-烃氧酰基甲基-γ-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊内酯的合成方法
【专利摘要】本发明属于化工【技术领域】，具体涉及一种γ-烃氧酰基甲基-γ-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊内酯的合成方法。以CuH化合物为还原剂、与酮酸酯、α,β-不饱和羧酸酯反应；以CuH化合物为催化剂，酮酸酯、α,β-不饱和羧酸酯、硅氢化合物或硼氢化合物间反应；由其它铜化合物、膦配体、硅氢化合物或硼氢化合物反应生成催化剂，直接催化硅氢化合物或硼氢化合物与酮酸酯、α,β-不饱和羧酸酯的反应这三种方法进行合成反应。本发明方法通过串联反应合成，在同一反应容器中连续进行三步反应，不需要分离中间产物、避免了中间分离过程和由此造成的损失，操作简便，提高反应效率，具有良好的应用价值。
【专利说明】Y-烃氧酰基甲基-Y-丁内酯、烃氧酰基甲基戊 内酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工【技术领域】，具体涉及一种烃氧酰基甲基-Y-丁内酯、烃 氧酰基甲基-S -戊内酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] Y - 丁内酯和δ -戊内酯化合物是重要的有机合成中间体和生物活性物质。从植 物内生菌中分离得到γ- 丁内酯物质1和2,对乳腺癌细胞株 MDA-MB-231 株具有抑制作用（Ding, G. ; Zheng, Ζ· Η. ; Liu, S. C. ; Zhang, Η. ; Guo, L. D. ; Che, Y. S. J Tfei. /￥〇〇!，2009，942)。从地衣/toe?icriosiicia ?中分离的Paraconic acid 3及其衍生物4具有抗炎、抗肿瘤活 性（Maier，M. S. ; Marimon，D. I. G. · ; Stortz，C. A. ; Adler, Μ· T. J yfei· Prod. 1999, 62, 1565; Park, B. K. ; Nakagawa, M. ; Hirota, A. ; Nakayama, M. J. 1988，W，751.)。酯类化合物5能够抑制真菌细胞中线粒体呼吸链电子转移， 干扰线粒体的有氧呼吸（van Tamelen, Ε· E. ; Dickie, J. P. ; Loomans, Μ· E. ; Dewey, R. S. ; Strong, F. M. J . Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1639)。竣基与内醋通过饱和碳原 子相连的化合物同样具有生物活性。从蘑燕4^〇/^?/，￡/〇/7 中分离的内酯化合物 Lycoperdic acid 6是一种潜在的非NMDA型谷氨酸受体激动剂（Kaname, M. ; Yoshifuji, Tetrahedron Lett. YWl, 33，^ASyS)。
【权利要求】
1. 烃氧酰基甲基-Y-丁内酯、s-烃氧酰基甲基-δ-戊内酯的合成方法，其特征 在于，结构为：
2. 根据权利要求1所述的烃氧酰基甲基-Υ-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊 内酯的合成方法，其特征在于，合成方法为： 方法1 :以CuH化合物为还原剂、与酮酸酯、α，β -不饱和羧酸酯反应合成Υ -烃氧酰 基甲基-Υ-丁内酉旨、δ-经氧酰基甲基-δ-戊内酉旨； 方法2 :以CuH化合物为催化剂，酮酸酯、α，β -不饱和羧酸酯、硅氢化合物或硼氢化合 物间反应合成烃氧酰基甲基-Υ-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊内酯； 方法3 :在反应过程中由其它铜化合物、膦配体、硅氢化合物或硼氢化合物反应生成 催化剂，直接催化硅氢化合物或硼氢化合物与酮酸酯、α，β-不饱和羧酸酯的反应、合 成烃氧酰基甲基-Υ-丁内酯、烃氧酰基甲基-δ-戊内酯；合成 Υ-烃氧酰基甲 基-Υ-丁内酯、烃氧酰基甲基-δ-戊内酯反应式分别如式（1)、⑵所示：
其中，R1为芳基或取代芳基或不与羰基共轭的脂肪族烃基，芳基包括苯基、萘基、蒽基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基；取代芳基是指芳基中一个至所有Η原子被其它取代基取 代的芳基，其它取代基为(^ - C8的烃基、C3 - (：8的环烷基、卤素 、Ci - C8的烷氧基、-OPh、取 代基为Q -(；的-0-取代苯基、Q - (：8的-0〇)-烃基、含1 - 8个碳原子的酰基、-Ν02、-ΝΗ2、 含1 - 8个碳原子的单烃基氨基或二烃基氨基、含1 - 8个碳原子的酯基、-COM^Q - C8 的-C0NH-烃基或Q - (：8的-CON-二烃基；脂肪族烃基指含1 - 18个碳原子的直链或支链 的饱和或不饱和烃基； R2、R3、R5、R6、R7为- C1(l的烃基、苯基、卤代烃基或1 - 4个碳原子的 烃氧基；R4、R8为Q - C1(l的烃基或取代烃基。
3. 根据权利要求2所述的γ-烃氧酰基甲基-Y-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊 内酯的合成方法，其特征在于，所述的CuH化合物指含Cu-H键的化合物，含有配位的膦配 体，具有[CuHPL] a的组成a=l，2，3，…，10,其中的L为膦配体L1-L12:
L中的R9、R1(l、Rn为Q - C1(l的烃基、苯基或卤代烃基；R9、R1(I具有（CH2)。结构，c = 1， 2，3，…，10 ; 所述的其它铜化合物指不含有Cu-H键的铜化合物，包括CuF (PPh3) 3_ 2MeOH、CuLdX、 CuLdX2，d=0，1，2，3;父=?、（：1、81'、1、含1-18个碳原子的烃氧基、含0-3个结晶水的 C2_C18羧酸或卤代羧酸的铜（II)盐或⑴盐、Ci-Q醇或取代(^-(：18醇的Cu⑴化合物，其 中的卤素为F、Cl、Br、I,取代基为卤素或烧氧基； 所述的硅氢化合物为分子中至少含有一个Si-H键的化合物，结构单一硅氢化合物或 硅氢化合物的混合物，相应硅氢化合物具有如下通式：R12dHeSiX4_ d_e，X代表卤素 、e = 1，2， 3任意整数，并且d与 e之和兰 4;或 R12R13R14Si(OSiHR15) fOSiR12R13R14 或 R12(OSiHR13)fOR12， f = 1，2，3，…，1000 的整数，或 HgR123_gSiOSi R123_gHg，g = 1，2,3; 所述的硼氢化合物含有至少一个B-H键、具有BH2R12或BHR12R 13的结构组成或它们的混 合物；R12、R13、R14、R15为芳基或取代芳基或脂肪族烃基，其中芳基包括苯基、萘基、蒽基、呋 喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基；上述取代芳基是指芳基中一个到所有Η原子被取代基取代 的芳基，取代基为Q - C8的烃基、Q - C8的环烷基、卤素 、Q - C8的烷氧基、-OPh、Q - C4 取代的苯氧基、Q - C8的-0C0烃基、含1 - 8个碳原子的酰基、-N02、-NH2、含1 - 8个碳 原子的一烃基氨基或二烃基氨基、含1 - 8个碳原子的酯基、-C0NH2、Q - C8的-C0NH-烃 基或Q - (：8的-CON-二烃基；脂肪族烃基指1 - 8个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和 烃基。
4.根据权利要求2所述的γ-烃氧酰基甲基-Y-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊 内酯的合成方法，其特征在于，合成方法的步骤为： 方法1 :采用CuH化合物为还原剂 (la) .在惰性气体气氛下，在-78°C_ 70°C温度区间，加入CuH化合物和反应溶剂，搅 拌1 - 60 min，以摩尔量计，CuH的用量为α，β -不饱和羧酸酯的1-5倍， (lb) .将酮酸酯与α，β-不饱和羧酸酯与（la)的溶液混合并搅拌，在-78°C- 70°C 温度区间反应，以摩尔量计，α，β -不饱和羧酸酯的用量为酮酸酯的1-50倍， (lc) .通过TLC或GC或HPLC监测反应进程，当酮酸酯或不饱和羧酸酯的相对量不再 明显降低时，给反应体系中加入氟化铵溶液，或稀盐酸终止反应，搅拌反应液1 - 60 min 后，经常规后处理、采用柱层析或减压蒸馏或重结晶方法分离和提纯得到目标产物Y -烃 氧酰基甲基-Y-丁内酯、烃氧酰基甲基-δ-戊内酯， 氟化铵溶液的摩尔浓度为0.001 mol/L -饱和溶液，溶剂为甲醇或乙醇或甲醇-水 或乙醇-水，醇与水的体积比为0:100至100:0,以摩尔量计，氟化铵的用量为CuH的1- 20 倍，稀盐酸的浓度为0.01 mol/L - 6 mol/L,以摩尔量计，盐酸的用量是（la)中CuH的 0· 01-50 倍； 方法2 :采用CuH化合物为催化剂、硅氢化合物或硼氢化合物为还原剂 (2a).在惰性气体气氛下，加入CuH和反应溶剂，搅拌1 - 60 min，以摩尔量计，CuH的 用量为α，β-不饱和羧酸酯的0.0001 -1倍， (2b).在-78°C- 70°C温度区间，将酮酸酯、α，β-不饱和羧酸酯、硅氢化合物或硼氢 化合物按任意顺序加入（2a)的溶液中并搅拌，或按其它顺序将酮酸酯、α，β-不饱和羧酸 酯、硅氢化合物或硼氢化合物、（2a)的溶液混合，搅拌反应，通过TLC或GC或HPLC监测反 应进程，以摩尔量计，α，β -不饱和羧酸酯的用量为酮酸酯的1-50倍；硅氢化合物或硼氢 化合物为α，β -不饱和羧酸酯的1 - 5倍， (2c).当酮酸酯或不饱和羧酸酯的的相对量不再明显降低时，将氟化铵溶液或稀盐 酸加入步骤（2b)的反应混合物中，搅拌1 - 60 min后，经常规后处理、柱层析或减压蒸馏 或重结晶方法分离和提纯得到目标产物烃氧酰基甲基-Y-丁内酯、烃氧酰基甲 基 -δ -戊内酯， 氟化铵溶液的摩尔浓度为0.001 mol/L -饱和溶液，溶剂为甲醇或乙醇或甲醇-水或 乙醇-水，醇与水的体积比为0:100至100:0,以摩尔量计，氟化铵的用量为硅氢或硼氢化合 物的的1- 20倍，稀盐酸的浓度为0.01 mol/L - 6 mol/L，以摩尔量计，稀盐酸的用量为 硅氢化合物或硼氢化合物的〇. 01-50倍； 方法3 :采用在反应体系中生成的CuH为催化剂、硅氢化合物或硼氢化合物为还原剂 (3a).在惰性气体气氛下，在-78°C- 70°C温度区间，加入其它铜化合物、膦配体、反 应溶剂，搅拌1 - 60 min;再加入娃氢化合物或硼氢化合物，搅拌1 - 60 min,制备CuH催 化剂，或通过其它任何加料顺序将上述几种物质混合形成CuH催化剂，以摩尔量计，其它铜 化合物的用量为α，β-不饱和羧酸酯的0.0001- 1倍，膦配体的用量为α，β-不饱和羧 酸酯的0.0001 - 1倍，硅氢化合物或硼氢化合物的用量为α，β_不饱和羧酸酯的1-5倍， (3b).在-78°C- 70°C温度区间，将酮酸酯、α，β-不饱和羧酸酯与步骤（3a)的 溶液混合，搅拌反应至酮酸酯或α，β-不饱和羧酸酯的相对量不再降低，以摩尔量计， α，β -不饱和羧酸酯的用量为酮酸酯的1至50倍，硅氢化合物或硼氢化合物的用量为 α，β-不饱和羧酸酯1-5倍， (3c).将氟化铵溶液或稀盐酸与步骤（3b)的反应混合物混合，搅拌1 - 60 min后， 经常规后处理、柱层析或减压蒸馏或重结晶方法分离和提纯得到目标产物Y -烃氧酰基甲 基-Y-丁内酉旨、经氧酰基甲基-δ-戊内酉旨， 氟化铵溶液的摩尔浓度为0.001 mol/L -饱和溶液，溶剂为甲醇或乙醇或甲醇-水或 乙醇-水，醇与水的体积比为0:100至100:0,以摩尔量计，氟化铵的用量为硅氢化合物或硼 氢化合物的1- 20倍，稀盐酸的浓度为0.01 mol/L - 6 mol/L,以摩尔量计，盐酸的用量 是硅氢化合物或硼氢化合物的0. 01-50倍。
5.根据权利要求4所述的γ-烃氧酰基甲基-Y-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊 内酯的合成方法，其特征在于，所述的反应溶剂为醚类或芳烃类，包括甲醚、乙醚、丁醚、四 氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、 苯、甲苯、二甲苯等，水或醇类、腈类或卤代烷溶剂中的一种或几种的混合物，溶剂的体积用 量为底物酮酸酯的重量的1-1000倍。
【文档编号】C07D307/33GK104250236SQ201410332641
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2014年7月14日 优先权日:2014年7月14日
【发明者】李争宁, 王崇年, 姜岚 申请人:大连大学