专利名称：具有抗病毒活性的乌嘌呤衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一类具有抗病毒活性的化合物，它们的制备方法和它们作为医药的用途。
EP-A-242482(Beecham Group，P.l.C.)描述了一组含有9-羟基烷氧基取代基并具有抗病毒活性的鸟嘌呤衍生物。
现在公开一类新的，结构独特的化合物，这些化合物也具有抗病毒活性。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐
其中R1是羟基或氨基;
R2是氢或氨基;
R3是氢、羟甲基或酰氧基甲基;
R4是下式的基团
其中R5和R6分别选自氢、C1-6烷基和任意取代的苯基;或R3和R4合起来是
其中R6定义如上。
当R1是羟基且R2是氨基时，式(Ⅰ)化合物是一个鸟嘌呤衍生物;
当R1是氨基且R2是氢时，式(Ⅰ)化合物是一个腺嘌呤衍生物;
当R1是羟基且R2是氢时，式(Ⅰ)化合物是一个次黄嘌呤衍生物;以及当R1和R2都是氨基时，式(Ⅰ)化合物是一个2，6-二氨基嘌呤衍生物。
通常，式(Ⅰ)化合物是一个鸟嘌呤或腺嘌呤的衍生物。
当R3是酰氧基甲基时，其中的酰基的适当例子包括羧酰基，如C1～7烷酰基和苯甲酰基，在其苯环上可被任意取代，如下文中对R5/R6的定义。优选的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
R5和R6的适当例子包括氢、甲基、乙基、正一和异-丙基、正-，仲-，异-和叔-丁基、和任意被一个、二个或三个选自下列基团或原子取代的苯基，这些取代基团包括卤素，如氟、氯、溴和C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中的烷基部分是选自上述为R5/R6所列出的那些基团。
式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐的例子是与药学上可接受的酸，如盐酸、正磷酸和硫酸形成的酸加成盐，药学上可接受的盐还包括那些与有机碱，最好是与胺，如乙醇胺或二胺，和碱金属，如钠和钾所形成的盐。
由于式(Ⅰ)化合物含有一个膦酸根，合适的盐包括金属盐，如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐和铵盐或取代的铵盐，例如那些与低级烷基胺如三乙基胺，羟基-低级烷基胺如2-羟乙基胺，双-(2-羟乙基)-胺或三-(2-羟乙基)-胺形成的盐。
人们将会意识到式(Ⅰ)的一些化合物，特别是那些其中R3不是氢的化合物，具有一个不对称的中心，因此可以以多于一种的立体异构体形式存在。本发明分别提供了这些单个的立体异构体和它们的混合物，包括外消旋体。这些异构体可以通过常规的色谱方法或使用拆解试剂进行分离，或者应用手性中间体，通过不对称合成制备单独的异构体。
式(Ⅰ)化合物，包括它们的碱金属盐可以形成溶剂化物，如水合物，并且无论在哪里本文中涉及一个式(Ⅰ)化合物或其一种盐时都包括这些溶剂化物。
人们将会意识到当式(Ⅰ)中的R1是羟基时，化合物以主要的(ⅠA)结构的互变异构体形式存在
本发明还提供了制备式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐的方法，这些方法包括ⅰ)式(Ⅱ)化合物咪唑环的闭合
其中X是一个可环化形成咪唑环的基团，如氨基或氨基衍生物，例如甲酰基氨基;或ⅱ)式(Ⅲ)化合物嘧啶环的闭合
其中Y是一个氨基或C1-6烷氧基，用一个能够环化形成含有2-R2′取代基的嘧啶环的缩合剂，得到其中R1是羟基且R2是氨基的式(Ⅰ)化合物;或ⅲ)式(Ⅳ)化合物
与式(Ⅴ)的侧链中间体进行缩合其中的Q是离去基团;
并且，在式(Ⅱ)到式(Ⅴ)中，其中的R1′，R2′，R3′和R4′分别是R1，R2，R3和R4，或可以转化成它们的基团或原子;其后，当需要或必要时，将不是R1，R2，R3和/或R4的R1′，R2′，R3′和/或R4′分别转化成R1，R2，R3和/或R4;和/或将是R1，R2，R3和/或R4的R1′，R2′，R3′和/或R4′转化成其它的R1，R2，R3和/或R4。
方法ⅰ)可以使用一个环化缩合剂如乙酸二乙氧基甲基酯或原甲酸三乙基酯，或通过熔化的方法来进行，最好是当X是甲酰基胺基时。
方法ⅱ)最好根据EP-A-242482中描述的方法进行，其中的主题化合物在此收编作为参考物。
方法ⅲ)可用适当的Q基进行，Q基团包括卤素如氯、溴和碘，较优选的是碘;或其它的易于被亲核基团，如甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基置换的基团。反应最好在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在有碱如碳酸钾的存在下，在0～50℃下，最好是室温下进行。另外，Q可以是OH，在这种情况下，反应在有脱水催化剂如偶氮二羧酸二乙酯的存在下，在有三苯基膦的存在下进行。
可变基团的转化的例子如下R1′-R1(a)一个R1羟基可转化成是氯的R1′，通过用一试剂如磷酰氯进行氯化反应，最好是在有氯化四乙基铵和二甲基苯胺(作为酸接受体)的存在下，在CH3CN中，在回流温度下，根据M.J.Robins和B.Ozanski Can.J.Chem.，59，2601(1981)描述的方法进行反应。
(b)一个R1′氯基团可转化成是羟基的R1，通过水解反应，用无机酸如盐酸的水溶液，或最好用有机酸如甲酸，在高温下，适合的温度是70～150℃，最好是在约100℃下进行反应。
(c)一个R1′氯基团可转化成是氨基的R1，通过用氨处理，在低级烷醇如乙醇或甲醇中，在一个压热器中，在100℃下，反应大约7小时，或者，在二甲基甲酰胺中用叠氮化钠处理(生成R1为N3的中间体)，接着在甲醇中，用甲酸铵/活性碳钯催化剂还原。
(d)一个R1′烷氧基如甲氧基可以转化为是羟基的R1，通过D.R.Haines，J.Med.Chem.，1987，30，943和K.K.Ogilvie和H.R.Hanna，Can.J.Chem.，1984，62，2702的方法。
(e)一个R1′被保护的氨基如三苯甲基氨基可转化成氨基，通过用乙酸水溶液处理，最好是用80%的乙酸，在高温下，80℃左右下进行。R1′也可以是苯二甲酰亚氨基，它可以被转化成氨基，用甲基肼或肼处理，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在室温下进行。
R2′-R2(a)R2′可以是被保护的氨基，如甲酰基氨基，通过水解反应它可转化成是氨基的R2;或者R2′可以是二-叔丁氧基羰基氨基。
R3′-R3(a)羟基或羟甲基可分别通过常规的酰化反应转化成酰氧基或酰氧甲基。
(b)被保护的羟基或羟甲基可通过常规的脱保护反应转化成羟基或羟甲基。
保护基团和它们的去除的合适例子如EP-A-242482中所述。一个特别合适的保护基团是通过水解可以去除的乙酰基。
R4′-R4当R4中的R5和R6不是氢时，它们可以被转化成是氢的R5和R6，使用一个脱酯化试剂如溴化三甲基硅，在一非质子传递溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在室温下，按照C.E.Mckenna等J.C.S.Chem.Comm.，1979，739中所述的方法进行反应。
R5和R6中的一个选择性地转化成氢的反应可以通过用氢氧根离子处理，按照Rabinowitz JACS1960，82，4564中所述的方法完成。
其中的R3和R4是如定义的连接在一起的环状膦酸酯可以从相应的其中的R5或R6是氢且R3是羟基的式(Ⅰ)化合物，通过与N，N-二环己基-4-吗啉代甲脒和脱水剂如二环己基碳化二亚胺反应来制备。
应该意识到上述的转化反应可以以任意需要或必要的顺序进行，要考虑到最后需要的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅱ)的中间体可从相应的式(Ⅵ)化合物
和经由上文定义的其中Q是OH的式(Ⅴ)中间体制备。根据EP-A-242482中所述的方法，即将其中的Q是OH的式(Ⅴ)化合物转化成苯二酰亚氨基氧基的衍生物，然后与甲基肼反应。
其中的R1′是氯和R2′是氨基的式(Ⅵ)化合物是一个已知化合物，如Temple等，J.Org.Chem.，40(21)，3141，1975所述。
其中的R1′是氯和R2′是氢的式(Ⅵ)化合物是一个市售化合物。
式(Ⅲ)的中间体可根据EP-A-242482中所描述的通用方法制备。
式(Ⅳ)化合物可根据EP-A-313289和EP-A-319228所述的方法制备，从其中的5-氨基被甲酰化的式(Ⅵ)化合物，通过与其中的R7是一保护基团的R7ONH2进行反应，得到式(Ⅶ)化合物
它可与乙酸二乙氧甲基酯进行环化反应，生成其中的OH被保护的式(Ⅳ)化合物。合适的R7包括可通过氢化作用除去的苯甲基，和可通过在室温下用80%乙酸处理除去的四氢吡喃-2-基。
其中的Q是羟基的式(Ⅴ)中间体是已知的化合物，或者可以通过那些用于制备结构相似的已知化合物的相似方法来制备。
当R3是氢时，它们可以通过适当的R4′Cl与硫乙醇在有碱如氢化钠/碘化钾的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中进行反应制备，正如在下文说明例1中所述。
然后，其中的R3′是羟甲基的式(Ⅴ)化合物，可如下制备
当R3是羟甲基时，需要将式(Ⅴ)中间体的侧链上的羟基之一进行选择性的保护。这个反应可通过在有一酸催化剂如对-甲苯磺酸的存在下，与原甲酸三甲基酯反应来完成。
药学上可接受的盐可通过常规方法制备，例如，在酸加成盐的情况下，可与适当的有机酸或无机酸反应制得。
人们将会意识到，本发明提供了一种制备其中的R3是羟甲基的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括使其中的R3是被保护的羟甲基的式(Ⅰ)化合物脱去保护基。
去除保护基较优选的方法如上文所述，包括乙酰基的除去。
本发明还提供了一种制备其中的R5和R6都是氢的式(Ⅰ)化合物的方法。该方法包括使相应的其中的R5和R6是相同的烷基或任意取代的苯基的式(Ⅰ)化合物进行去酯化反应。
本发明的化合物在治疗由于病毒，特别是DNA病毒和逆转录病毒引起的感染上具有潜在的作用。DNA病毒的例子包括疱疹病毒，如1型和2型单纯疱疹，水痘一带状疱疹病毒，EB病毒和细胞巨化病毒。逆转录病毒的例子包括豆状病毒(lentiviruses)，如绵羊髓鞘脱落病毒和人体免疫缺损病毒(菌株1和2)。
本化合物也可以是tumorogenic病毒的抑制剂，和/或在瘤疾病如癌症的治疗中具有潜在的作用。
本发明化合物可以配制用作药用组合物。因此，本发明的另一个方面提供了由一个通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂组成的药物组合物。
可以通过口服途径给人体用药的组合物可制成糖浆、片剂或胶囊形式。当组合物是片剂形式时，可以使用任何适于配制这种固体组合物的药物载体，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、稻米、面粉和白垩。该组合物也可是含有化合物的可摄取的胶囊形式，例如明胶胶囊，或者可以是糖浆形式，一种溶液或悬浮液。合适的液体药物载体包括乙醇、甘油、盐溶液和水，可向其中加入调味香料或着色试剂制成糖浆。本化合物也可与无菌的液体载体一起用于注射。
本组合物也可被配制，局部用于皮肤或眼睛。
对于皮肤的局部使用，组合物可是乳剂，洗剂或软膏形式。这些剂型可以是本领域中熟知的常规剂型，例如，正如在制药学和化妆品学的标准书籍如由Leonard Hill Books和the British Pharmacopaeia出版的Harry′s Cosmeticology中所描述的。
用于眼睛的组合物可以是本领域中熟知的常规滴眼组合物或软膏组合物。
更可取的是，本发明组合物是单位剂量形式，或者是可以以单一剂量用药的其它剂量形式。一个合适的剂量单位可以含有50mg到1g的活性成分，例如100到500mg。
上述剂量每天可服用1到4次，或者更通常的是每天2或3次。化合物的有效剂量一般将在每天1.0～20mg/Kg体重的范围内，最通常的是每天2.0～10mg/Kg。
在上述剂量水平下，未出现不可接受的毒理学作用。
本发明还提供了一种治疗人体或非人动物体病毒感染的方法，其包括给动物施用有效的、无毒剂量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐用作活性治疗物质，特别是用于治疗病毒感染。
我们相信本发明化合物与干扰素结合还存在着协同的抗病毒作用，因此含有这两种成分，通过相同或不同的用药途径，用于连续或相伴用药的联合产物都在本发明的范围之内。
下列实施例说明了本发明;下列说明例说明了中间体的制备。
说明例1 (实施例1～4的中间体(Ⅴ))2-羟乙基硫代甲基膦酸二乙酯室温下，将氢化钠(1.5g，80%，50mmol)分批加入到搅拌着的硫代乙醇(3.9g，50mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中，将混合物搅拌0.5小时，然后加入新研磨的干燥的碘化钾(0.5g，3.0mmol)。接着在5分钟内加入二乙基氯代甲基膦酸酯(9.3g，50mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液(放热反应，温度升到50℃)。然后搅拌反应混合物，并在80℃加热18小时。冷却后的反应物在真空下蒸发至干，剩余物用硅胶柱色谱提纯，氯仿为洗脱液，得标题化合物，是一油状物(8.0g，79%);νmax(膜)3380，2980，2900，2860，1475和1440cm-1;δH(CDCl3)1.35(6H，t，J＝7Hz，2XCH3)，2.80(2H，d，J＝13Hz，PCH2S)，2.87(2H，t，J＝5Hz，SCH2CH2)，3.8(2H，br S，CH2OH)，3.92(1H，br S，D2O可交换的，OH)，4.2(4H，m，2X CH2OP)，元素分析C7H17O4PS0.5H2O
实验值C，35.43;H，7.64% MH+NH3Cl229理论值C，35.46;H，7.64% M+228。
说明例2 (实施例1和2的中间体(Ⅱ))(a)N-(2-二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基苯邻二甲酰亚胺在0-5℃下，将偶氮二羧酸二乙酯(3.8g，22mmol)加入到搅拌着的2-羟乙基硫代甲基膦酸二乙酯(4.5g，20mmol)，N-羟基苯邻二甲酰亚胺(3.26g，20mmol)和三苯基膦(5.78g，22mmol)的无水二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中，然后在室温下将混合物搅拌18小时。真空除去溶剂，剩余物溶于二乙醚(75ml)中，并冷却到0-5℃达5小时。滤去固体，滤液在真空下蒸发至干，剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为二乙醚，得到标题化合物(5.3g，71%)，是一灰白色油状物;νmax(膜)2970，2920，2900，1730，1460和1435cm-1;δH(CDCl3)1.35(6H，t，J＝7Hz，2x CH3)，2.85(2H，d，J＝13Hz，PCH2S)，3.13(2H，t，J＝6.5Hz，CH2s)，4.20(4H，m，2x CH2OP)，4.42(2H，t，J＝6.5Hz，CH2ON)，7.80(4H，m，Ar)。
C15H20NO6SP实验值M+373.0751理论值M+373.0749(b)2-氨基氧基乙基硫代甲基膦酸二乙酯在0～5℃下，将甲基肼(0.56g，12mmol)加入到N-(2-二乙基氧基磷酰甲基硫代)乙氧基苯邻二甲酰亚胺(3.0g，8mmol)的无水二氯甲烷溶液中。将混合物搅拌2小时，然后过滤，并真空蒸去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯甲醇(97∶3)，得到标题化合物，是一油状物(1.6g，84%);νmax(膜)3460，3300，2980，2890，1590，1470，1440，1385和1365cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.24(6H，t，J＝6.5Hz，2x CH3)，2.83(2H，t，J＝6.5Hz，CH2S)，2.90(2H，d，J＝13Hz，PCH2S)，3.68(2H，t，J＝6.5Hz，CH2ONH2)，4.03(4H，m 2x CH2OP)，6.0(2H，br S，D2O可交换的，NH2)。
C7H18NO4PS实验值C，34.95;H，7.40;N，5.63%理论值C，34.56;H，7.45;N，5.76%。
(c)4-氯-6-〔(2-二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕氨基-2，5-二甲酰胺基嘧啶将2-氨基氧基乙基硫代甲基膦酸二乙酯(1.6g，6.6mmol)，4，6-二氯-2，5-二甲酰胺基嘧啶(1.54g，6.5mmol)和二异丙基乙胺(1.7g，13mmol)的无水二甘醇二甲醚(10ml)的溶液加热至100℃达2.5小时。然后过滤冷却的反应产物，真空蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为二氯甲烷∶甲醇(97∶3)，得到标题化合物，是一黄色油状物(6.9g，30%);λmax(MeOH)226和287nm(ε9750和12656);νmax(膜)3200，2970，2920，1700，1690，1585，1475和1415cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.23(6H，t，J＝6.5Hz，2x CH3)，2.9(4H，m，PCH2S和CH2S)，4.0(6H，m，2x CH2OP和CH2ON)，8.14(1H，S，ONH)，9.26(1H，br.S，CHO)，9.4(1H，br.S，D2O可交换的，NH)，10.8(2H，m，D2O可交换的NH+CHO)。
C13H21N5O4SPCl实验值M+441.0633理论值M+441.0639。
说明例3 (实施例5～9的中间体(Ⅴ))(a)1，3-二苯甲氧基丙烷-2-氧-三氟甲烷磺酸酯在0～5℃下，用三氟甲烷磺酸酐(6.7g，24mmol)处理1，3-二苯甲氧基丙醇(5.4g，20mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.0g，20mmol)的无水二氯甲烷(75ml)溶液，将混合物搅拌1小时，然后用冷水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下蒸去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯∶己烷(50∶50)，得到标题化合物，是一灰白色油状物(6.6g，82.5%);νmax(膜)3090，3060，3020，2870，1610，1590，1500，1455，1410cm-1;δH(CDCl3)3.65(4H，d，J＝7Hz，2xOCH2)，4.5(4H，S，PhCH2)，5.1(1H，五重峰，J＝7Hz，CH);7.3(10H，m，ArH)。
(b)1，3-二苯甲氧基丙烷-2-硫代甲基膦酸二乙酯在0～5℃下，用氢化钠(0.15g，6.25mmol)处理二乙基甲基膦酸酯(1.1g，6mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，并在室温下搅拌1小时。然后将溶液冷却到0～5℃，并用1，3-二苯甲氧基丙烷-2-氧-三氟甲烷磺酸酯(2.65g，6.5mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液处理。然后在室温下将反应混合物搅拌3小时，真空下除去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯∶己烷(60∶40)为洗脱液，得到标题化合物，是一无色油状物(1.9g，74%);νmax(膜)3060，3015，2980，2905，2860，1960，1875，1810，1605，1590，1495，1475，1450，1390和1365cm-1;δH(CDCl3)1.3(6H，t，J＝7Hz，2x CH3)，2.85(2H，d，J＝13Hz，pCH2S)，3.4(1H，m，CH)，3.7(4H，d，J＝7Hz，2x CH2O)，4.15(4H，m，2x CH2)，4.5(4H，S，CH2Ph)和7.3(10H，m，ArH)。
C22H31O5PS实验值C，60.41，H，7.33%理论值C，60.25;H，7.12%。
(c)1，3-二羟基丙烷-2-硫代甲基膦酸二乙酯将1，3-二苯甲氧基丙烷-2-硫代甲基膦酸二乙酯(1.5g，3.4mmol)的甲醇(20ml)溶液用甲醇化的氯化氢(0.5ml)处理，并在标准温度压力(S.T.P.)下，用10%的活性碳钯(1.7g)催化加氢，直到氢的吸收停止(122ml H2+36ml催化剂吸收)。过滤反应混合物，并真空下蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到标题化合物，是一无色油状物(0.7g，80%);νmax(膜)3400，2990，2940，2920，2880，1650，1472，1445，1320和1390cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.24(6H，t，J＝7Hz，2x CH3)，2.9(2H，d，J＝13Hz，pCH2S)，2.91(1H，m，CH)，3.6(4H，m，2x CH2OH)，4.0(4H，m，2xCH2)，4.7(2H，t，J＝5.5Hz D2O可交换的，2x OH)C8H9O5PS实验值C，36.39;H，7.65%;
MH+，259.0766理论值C，37.20;H，7.41%;MH+，259.0769。
(d)1-乙酰氧基-3-羟基丙烷-2-硫代甲基膦酸二乙酯将1，3-二羟基丙烷-2-硫代甲基膦酰二乙酯(2.1g，8.1mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液用三甲基原甲酸酯(3.7g，30mmol)和对-甲苯磺酸(0.2g，1mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。然后加入5M的盐酸(5滴)，继继搅拌20分钟。真空下蒸掉溶剂。剩余物用硅胶柱色谱提纯，用氯仿作洗脱液，得到标题化合物，是一无色油状物(1.8g，75%);νmax(膜)3400，2980，2930，1740，1440，1380和1240cm-1;δH〔(CD3)2SO〕
1.24(6H，t，J＝7Hz，2xCH3)，2.0(3H，S，CH3)，2.95(2H，d，J＝13Hz，PCH2S)，3.2(1H，m，CH)，3.6(2H，m，CH2OH)，4.1(4H，m，2xCH2)，4.2(2H，m，CH2OAc)，4.9(1H，t，J＝5.5Hz，可用D2O交换的，OH)。
C10H21O6PS实验值C，39.39;H，7.23%理论值C，40.00;H，7.05%。
说明例4 (实施例12和13的中间体(Ⅴ))(a)(R)-1-苯甲氧基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基丙-2-醇将(S)-1-苯甲氧基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基丙-2-醇(5g，11.9mmol)，三苯基膦(3.93g，15mmol)和甲酸(0.7g，0.57ml，15.2mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液冷却到0-5℃，并用偶氮二羧酸二乙酯(2.61g，2.35ml，15mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液处理。室温下，将溶液搅拌过夜，然后用35%的氨水(5ml)处理，使PH值达到11。将溶液搅拌过夜，真空下蒸除溶剂，并用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为5%的丙酮己烷溶液(产率4.7g)。用1HNMR检定出了少量(5%)的重排物(甲硅烷基迁移到第二个羟基的产物)。将混合物溶于无水四氢呋喃(3ml)中，并加入咪唑(0.076g，1.1mmol)，然后用叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(0.3g，1.1mmol)处理混合物，并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为己烷/乙酸乙酯(90∶10)，得到标题化合物，是一无色油状物(4.2g，84%)。νmax(膜)3450，3060，2920，2860，1470，1450，1430，1390，1360和1110cm-1;1H NMRδH〔(CD3)2SO〕0.97(9H，S，CH3×3)，3.45(1H，m，CH2的CH)，3.58(1H，m，CH2的CH)，3.60(2H，m，CH2)，3.77(1H，m，CH)，4.5(1H，S，CH2)，4.85(1H，d，J＝5Hz，D2O可交换的，OH)，7.25-7.5(11H，m，ArH)，7.70(4H，m，ArH);MS.(70eV)m/z421(MH+);〔α〕25D＝+1.9°(CHCl3)。
C26H32O3Si实验值C，74.16;H，7.57%理论值C，74.24;H，7.67%。
(b)(R)或(S)-1-苯甲氧基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基丙烷-2-三氟甲烷磺酸酯在0～5℃下，用三氟甲烷磺酸酐(3.1g，11mmol)处理(R)或(S)-1-苯甲氧基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基丙-2-醇(4.2g，10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.35g，11mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液。将混合物搅拌1小时，然后用冷水(2×50ml)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤后真空蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(5∶95)，得到标题化合物，是一无色油状物(4.4g，80%)。νmax(膜)2956，2935，2860，1253，1181和1079cm-1;1H NMR δH(CDCl3)1.04(9H，S，CH3X3)，3.74(2H，d，J＝5Hz，CH2O)，3.87(2H，dd，J＝5和2Hz，CH2O)，4.53(2H，S PhCH2O)，5.04(1H，m，CH)，7.25-7.8(15H，m，ArH);〔α〕25D(CHCl3)(S)-对映体＝-4.8°，(R)-对映体＝+5.4°。
(c).(R)或(S)-1-苯甲氧基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基丙烷-2-硫代甲基膦酸二乙酯在0-5℃下，用氢化钠(0.175g，7.2mmol)处理二乙基硫代甲基膦酸酯(1.33g，7.2mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液，并在室温下搅拌1小时。然后将溶液冷却到0-5℃。在10分钟内，滴加(R)或(S)-1-苯甲氧基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基丙烷-2-三氟甲烷磺酸酯(4.0g，7.2mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。然后在室温下将反应混合物搅拌18小时。真空下除去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(20∶80)，得到标题化合物，是一无色油状物(2.8g，66%);νmax(膜)3067，2977，2929，2856，1471，1453，1427，1389，1361，1253和1112cm-1;δH(CDCl3)1.01(9H，S，CH3X3)，1.29(6H，t，J＝7Hz，2XCH3CH2)，2.75(2H，dd，J＝13.5和2Hz，pCH2S)，3.24(1H，m，CH)，3.78(2H，m，CH2)，3.9(2H，m，CH2)，4.11(4H，m，2xCH2CH3)，4.53(2H，S，PhCH2)，7.25-7.5(11H，m，ArH)，7.68(4H，m，ArH)。MS.(70eV)m/z＝587(MH+);〔α〕25D(CHCl3)(R)-对映体＝+1.03°;(S)-对映体＝0°。
C31H43O5PSSi实验值C，63.45;H，7.44%理论值C，63.45;H，7.38%。
(d)(R)或(S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-3-羟丙烷-2-硫代甲基膦酸二乙酯在氮气氛下，向(R)或(S)-苯甲氧基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-2-硫代甲基膦酸二乙酯(1.1g，1.8mmol)的95%甲醇/水(30ml)溶液中加入10%的钯碳(3g)催化剂。然后在标准温度和压力下将混合物氢化，直到氢的吸收停止。将溶液过滤，真空下除去溶剂。然后，剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为己烷/乙酸乙酯(90∶10)，得到标题化合物，是一无色油状物(0.56g，60%);νmax(膜)3400，2930，2850，1470，1425，1390，1240和1110cm-1;δH(CDCl3)1.05(9H，S，CH3X3)，1.32(6H，t，J＝7Hz，CH3CH2X2)，2.75(2H，m，PCH2S)，3.1(1H，m，CH)，3.75-4.0(4H，m，CH2X2)，4.1(4H，CH3CH2X2)，7.3-7.5(6H，m，ArH)，7.65(4H，m，ArH);MS(70eV)m/z＝497(MH+);〔α〕25D(CHCl3)(R)-对映体＝+8.5°;(S)-对映体＝-6.9°。
C24H37O5PSSi实验值C，57.98;H，6.97%
理论值C，58.03;H，7.51%。
实施例制备的式(Ⅰ)化合物如下
G＝鸟嘌呤 A＝腺嘌呤化合物/ B Rb R3R6实施例号1 G EtO H Et2 G HO H H3 A EtO H Et4 A HO H H5 G EtO CH2OH Et6 G HO CH2OH H7 A EtO CH2OAc Et8 A EtO CH2OH Et9 A HO CH2OH H10 A -OCH2- Na+11 G -OCH2- Na+12 G HO CH2OH H (R)-异构体13 G HO CH2OH H (S)-异构体实施例19-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕鸟嘌呤(a)将4-氯-6-〔(2-二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕氨基-2，5-二甲酰胺基嘧啶(0.9g，2.0mmol)的二乙氧基甲基乙酸酯(2ml)溶液加热至120℃达2.5小时。使冷却的反应物真空蒸馏。剩余物溶解于甲醇(5ml)中，用氨溶液(0.880，1ml)处理，并于室温下放置15分钟。真空下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(98∶2)，然后用乙醚/丙酮结晶，得到6-氯-9-〔(2-二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕-2-甲酰胺基嘌呤(0.8g，93%)，是无色晶体。m.p.74-5℃;λmax(MeOH)232，255和292nm(ε10，454，3556和4103)，νmax(KBr)3200，3100，2960，2900，1685，1600，1570，1500，1475和1430cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.23(6H，t，J＝6.5Hz，2xCH3)，3.0(2H，d，J＝13Hz，PCH2S)，3.1(2H，t，J＝6.5Hz，CH2S)，4.0(4H，m，2xCH2OP)，4.6(2H，t，J＝6.5Hz，CH2ON)，8.7(1H，S，8-H)，9.4(1H，br.S，CHO)，11.3(1H，br.S，D2O可交换的，NH);
C13H19N5O5PSCl实验值C，36.58;H，4.51;N，16.17%;M+423.0527
理论值C，36.84;H，4.52;N，16.52%;M+423.0533。
(b)将6-氯-9-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕-2-甲酰胺基嘌呤(0.7g，1.65mmol)的80%的甲酸(10ml)溶液加热至80℃，加热1.5小时。使冷却的溶液真空蒸馏，将剩余物溶于甲醇中，用0.880氨(1ml)处理，然后在室温下放置15分钟。真空下蒸除溶剂并将剩余物用硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，然后用甲醇/水结晶，得到标题化合物，是无色晶体(0.4g，64%);m.p.190-91℃;λmax(EtOH)255nm(ε14，391);νmax(KBr)3320，3150，2970，2870，2840，2730，1690，1640，1600，1570，1530和1470cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.23(6H，t，J＝7Hz，2xCH3)，3.01(2H，t，J＝6.5Hz，SCH2)，3.03(2H，d，J＝13Hz，pCH2S)，4.03(4H，m，2xCH2OP)，4.5(2H，t，J＝6.5Hz，CH2ON)，6.6(2H，br.S，D2O可交换的，NH2)，7.9(1H，S，8-H)，10.6(1H，br.S，D2O可交换的，NH);m/z(硫甘油)378(MH+100%);
C12H20N5SP 0.5H2O.实验值C，37.41;H，5.22;N，18.29%
理论值C，37.30;H，5.40;N，18.12%。
实施例29-〔2-(膦酰基甲基硫代)乙氧基〕鸟嘌呤方法1在室温下，将三甲基硅烷溴化物(1.62g，10.6mmol)加到9-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕鸟嘌呤(0.4g，1.06mmol)的溶液中，并使反应混合物放置3小时。真空下蒸除溶剂，将剩余物溶于甲醇，放置5分钟。真空下蒸除甲醇，剩余物固化并用水结晶，得到标题化合物，是无色晶体(0.08g，23%);m.p.253-3℃;λmax(EtOH)255nm(ε11，857);νmax(KBr)3310，3120，2900，2740，1745，1705，1660，1630，1550，1470和1410cm-1;δH〔(CD3)2SO〕2.7(2H，d，J＝13Hz，PCH2S)，3.0(2H，t，J＝6.5Hz，CH2S)，4.4(2H，t，J＝6.5Hz，CH2ON)，6.6(2H，br.S，D2O可交换的NH);
C8H12N5O5SP实验值C，30.23;H，3.96;N，21.63%理论值C，29.90;H，3.76;N，21.80%。
方法2(a)将2-二-叔丁氧基羰基氨基-9-羟基-6-甲氧基嘌呤(0.5g，1.3mmol)，二乙基-2-羟乙基硫代甲基膦酸酯(0.3g，1.3mmol)和三苯基膦(0.37g，1.4mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液冷却至0-5℃，并用偶氮二羧酸二乙酯(0.25g，1.4mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。真空下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到9-〔(2-二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕-2-二-叔丁氧基羰基-6-甲氧基嘌呤，是一胶状物(0.51g，65%);νmax(膜)2960，2890，2850，1790，1760，1690，1470，1390和1365cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.22(6H，t，J＝7Hz，2xCH3)，1.4(18H，S，6xCH3)，3.0(2H，d，J＝13Hz，pCH2S)，3.06(2H，t，J＝7Hz，CH2CH2S)，4.05(4H，m，CH2OP)，4.07(3H，S，OCH3)，4.6(2H，t，J＝7Hz，OCH2CH2)，8.7(1H，S，8-H);
C23H38N5O9SP实验值C，46.20;H，6.56;N，11.34%理论值C，46.69;H，6.47;N，11.84%。
(b)在室温下，将9-〔2-(二乙氧基磷酰基甲基硫代)乙氧基〕-2-二-叔丁氧基羰基氨基-6-甲氧基嘌呤(0.51g，0.84mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液用三甲基硅烷溴化物(2.57g，16.8mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空下除去溶剂，将剩余物溶于甲醇，蒸发至干，剩余物用水结晶，得到标题化合物(0.2g，77%);m.p.253～55℃。
实施例39-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕腺嘌呤(a)将9-羟基-6-苯二甲酰亚氨基嘌呤(0.5g，2.2mmol)，二乙基-2-羟乙基硫代甲基膦酸酯(0.45g，2mmol)和三苯基膦(0.52g，2mmol)的混合物溶于无水四氢呋喃(20ml)中，并冷却至0-5℃。搅拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.348g，2.0mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，加完后，将反应物在室温下搅拌18小时，然后真空下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，乙酸乙酯∶甲醇(98∶2)为洗脱剂，用丙酮/乙醚结晶后，得到9-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕-6-苯二甲酰亚氨基嘌呤(0.45g，56%)，是一白色固体，m.p.115～116℃;λmax(EtOH)271nm(ε14020);νmax(KBr)3100，3060，2960，2900，1780，1725，1650，1600，1580，1453，1400，1380，1360，1320，1280，1240和1200cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.25(6H，t，J＝7Hz，2xCH3)，3.0(2H，d，J＝13Hz，pCH2S)，3.1(2H，t，J＝7Hz，CH2O)，4.0(4H，m，2xCH2)，4.7(2H，t，J＝7Hz，CH2S)，8.1(4H，m，ArH)，9.0(1H，S，2H)，9.1(1H，S，8-H)。
C20H22N5O6PS实验值C，48.65;H，4.55;N，14.23%理论值C，48.87;H，4.51;N，14.25%。
(b)将9-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕-6-苯二甲酰亚氨基嘌呤(0.56g，1.1mmol)的溶液冷却到0-5℃，并用N-甲基肼(0.86g，1.8mmol)处理。将混合物搅拌1小时，然后过滤，真空下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，二氯甲烷∶甲醇(97∶3)为洗脱剂，用丙酮结晶后得到标题化合物，是无色晶体(0.3g，75%)，m.p.93-95℃;λmax(MeOH)260nm(ε12670);νmax(KBr)3360，3280，3140，2995，1685，1610，1570，1480，1410，1370，1330，1300和1260cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.25(6H，t，J＝8Hz，2xCH3)，3.0(2H，d，J＝13Hz，pCH2S)，3.1(2H，t，J＝7Hz，CH2O)，4.1(4H，m，2xCH2)，4.6(2H，t，J＝7Hz，CH2S)，7.4(2H，br.S，可用D2O交换的，NH2)，8.15(1H，S，2-H)，8.4(1H，S，8-H);
C12H20N5O4PS实验值C，39.84;H，5.51;N，19.26%;M+361.0981理论值C，39.88;H，5.58;
N，19.38%;M+361.0974。
实施例49-〔2-(膦酰甲基硫代)乙氧基〕腺嘌呤室温下，将9-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)乙氧基〕腺嘌呤(0.1g，0.27mmol)的无水二氯甲烷溶液用溴化三甲基硅烷(0.46g，30mmol)处理，并放置3小时。减压下蒸除溶剂，剩余物溶于甲醇中并放置5分钟。真空下蒸除溶剂，剩余物用水结晶，得到标题化合物(0.06g，71%)，是无色晶体;m.p.211-13℃;νmax(KBr)3060，2960，1695，1600，1555，1470，1450，1400，1350和1300cm-1;δH〔(CD3)2SO〕2.7(2H，d，J＝13Hz，pCH2S)，3.1(2H，t，J＝6.5Hz，CH2O)，4.6(2H，t，J＝6.5Hz，CH2S)，7.4(2H，br.S，可用D2O交换的，NH2)，8.15(1H，S，2-H)，8.4(1H，S，8-H)。
C8H12N5O4PS.实验值C，31.58;H，3.92;N，23.26%理论值C，31.47;H，3.96;N，22.95%。
实施例59-〔3-羟基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤
(a)将2-双-叔丁氧羰基氨基-9-羟基-6-甲氧基嘌呤(0.7g，1.8mmol)，二乙基-1-乙酰氧基-3-羟丙基-2-硫代甲基膦酸酯(0.55g，1.8mmol)和三苯基膦(0.75g，2.8mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液冷却至0-5℃，并用偶氮二羧酸二乙酯(0.48g，2.75mmol)处理。将溶液搅拌过夜，然后真空下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，乙酸乙酯为洗脱剂，得到9-〔3-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕-2-二-叔丁氧羰基氨基-6-甲氧基嘌呤，是一黄色油状物(1.0g，85%);λmax(EtOH)256nm(ε12410);νmax(膜)3110，2990，2940，1795，1750，1720，1600，1475，1460，1425，1395和1370cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.21(6H，t，J＝7Hz，2xCH3)，1.4(18H，S，6xCH3)，2.03(3H，S，COCH3)，3.1(2H，d，J＝13Hz，PCH2S)，3.6(1H，m，CH)，4.01(4H，m，2xCH2)，4.07(3H，S，OCH3)，4.4(2H，m，CH2OAc)，4.6(2H，m，CH2)。
C26H42N5O11PS.实验值C，47.25;H，6.37;N，10.40%理论值C，47.05;H，6.38;N，10.55%。
(b)将9-〔3-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕-2-二-叔丁氧羰基氨基-6-甲氧基嘌呤(0.6g，0.9mmol)的乙醇溶液用0.5ml5N的盐酸处理，然后加热回流5小时。使溶液冷却，用AMBERLITE IR 240H树脂处理至中性，过滤并真空蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，甲醇∶二氯甲烷(20∶80)为洗脱剂，然后用甲醇/丙酮结晶，得到标题化合物，是无色晶体(0.15g，41%);m.p.144-46℃;λmax(EtOH)254(ε19200)，265nm(ε16150);νmax(KBr)3320，3160，2980，2920，2360，2230，1690，1650，1600，1580，1535，1470，1380和1330cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.25(6H，t，J＝7.0Hz，2xCH3)，3.0(2H，d，J＝13.7Hz，PCH2S)，3.75(2H，m，CH2OH)，4.1(4H，m，2xCH2)，4.4(2H，m，OCH2)，5.0(1H，t，J＝5.5Hz，CH2CH)，6.6(2H，br.S，可用D2O交换的，NH2)，7.9(1H，S，8-H)，10.6(1H，br.S，可用D2O交换的，NH);m/z(f.a.b.+ion NOBA)408(MH+);
C13H22N5O6PS.实验值C，37.93;H，5.40;N，17.22%理论值C，38.24;H，5.44;N，17.19%。
实施例69-〔3-羟基-2-(膦酰甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤室温下，将9-〔3-羟基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤(0.15g，0.36mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液用溴化三甲基硅烷(1ml，7.5mmol)处理，并将反应物搅拌3小时。真空下蒸除溶剂，剩余物溶于甲醇(20ml)，真空蒸馏后留下一透明胶状物，该物用C18硅胶柱色谱提纯，水为洗脱剂。在真空下将有关的馏份浓缩，产物用水结晶，得到标题化合物(0.05g，41%)，m.p.201-203℃;λmax(H2O)253nm(ε13140);νmax(KBr)3300，3130，2900，2320，1710，1640，1590，1450和1370cm-1;δH〔(CD3)2SO〕2.75(2H，dd，J＝14和2Hz，PCH2S)，3.3(1H，m，CH)，3.7(2H，m，CH2O)，4.4(2H，m，CH2OH)，6.6(2H，br.S，可用D2O交换的，NH2)，7.9(1H，S，8-H)，10.7(1H，br.S，可用D2O交换的，NH)m/z(f.a.b.+V ion，;硫甘油)352(MH+);
C9H14N5O6PS0.5H2O.实验值C，30.00;H，4.19;N，19.49%理论值C，30.77;H，4.01;N，19.93%。
实施例79-〔3-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤
(a)将9-羟基-6-苯二甲酰亚氨基嘌呤(0.53g，1.8mmol)，二乙基-1-乙酰氧基-3-羟丙基-2-硫代甲基膦酸酯(0.56g，1.8mmol)和三苯基膦(0.56g，2.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物冷却至0-5℃，并用偶氮二羧酸二乙酯(0.37g，2.1mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时，然后真空下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，先用乙酸乙酯，然后用95∶5的乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到9-〔3-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕-6-苯二甲酰亚氨基嘌呤，是一黄色油状物(0.7g，70%)，λmax(EtOH)271nm(ε14815);νmax(膜)3580，3450，3100，3050，2970，2920，1790，1730，1595，1575，1450，1400和1300cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.22(6H，t，J＝7Hz，2xCH3)，2.1(3H，S，CH3CO)，3.2(2H，dd，J＝14和2Hz，pCH2S)，3.7(1H，m，CH)，4.1(4H，m，2xCH2)，4.5(2H，m，CH2O)，4.75(2H，m，CH2OAc)，8.1(4H，m，ArH)，9.0(1H，S，2-H)，9.1(1H，S，8-H);
C23H26N5O8PS.实验值C，49.21;H，4.93;N，12.24%;M+，563.1267;
理论值C，49.02;H，4.65;N，12.43%;
M+，563.1240。
(b)将9-〔3-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕-6-苯二甲酰亚氨基嘌呤(0.7g，1.24mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0-5℃，并用N-甲基肼(0.085g，1.84mmol)处理。将溶液搅拌2小时，过滤，真空下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，得到9-〔3-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕-6-苯二甲酰亚氨基嘌呤(0.4g，75%)，是一无色胶状物。λmax(EtOH)260nm(ε13820);νmax(膜)3330，3190，2990，2910，1745，1640，1600，1470，1450，1412，1390和1330cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.2(6H，t，J＝7Hz，2xCH3)，2.1(3H，S，CH3)，2.1(3H，S，CH3CO)，3.1(2H，d，J＝13.5Hz，pCH2S)，3.6(1H，m，CH)，4.0(4H，m，2xCH2)，4.4(2H，m，CH2O)，4.6(2H，m，CH2OAc)，7.4(2H，br.S，可用D2O交换的，NH2)，8.1(1H，S，2-H)，8.4(1H，S，8-H);
C15H24N5O6PS.实验值C，41.07;H，5.72;N，15.67%;M+，433.1196;
理论值C，41.56;H，5.58;N，16.16%;M+，433.1185。
实施例89-〔3-羟基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤将9-〔3-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤(0.4g，0.92mmol)的乙醇(10ml)溶液用5M盐酸溶液(0.4ml，2.0mmol)处理，并加热回流5小时。冷却的溶液用AMBERLITE IR 450H树脂处理至中性，将溶液过滤并真空蒸馏，剩余物用硅胶柱色谱提纯，氯仿∶甲醇(95∶5)为洗脱剂，得到标题化合物(0.3g，83%)，是一无色胶状物;λmax(EtOH)260nm(ε13700);νmax(膜)3320，3180，2970，2800，1640，1590，1460，1405，1380，1320和1290cm-1;δH〔(CD3)2SO〕1.2(6H，t，J＝7Hz，2xCH3);3.1(2H，d，J＝13.5Hz，pCH2S)，3.7(1H，m，CH2OH的CH)，3.9(1H，m，CH2OH的CH)，4.0(4H，m，2xCH2)，4.6(2H，m，CH2O)，5.2(1H，t，J＝5.5Hz，可用D2O交换的，OH)，7.4(2H，br.S，可用D2O交换的，NH2)，8.2(1H，S，2H)，8.4(1H，S，8-H);
C13H22N5O5PS.实验值C，38.70;H，5.75;N，18.00%;M+，391.1082理论值C，39.90;H，5.66N，17.90%;
M+，391.1079。
实施例99-〔3-羟基-2-(膦酰甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤室温下，将9-〔3-羟基-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤(0.265g，0.67mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液用溴化三甲基硅烷(1.53g，10mmol)处理，并放置6小时，减压下除去溶剂，剩余物溶于甲醇，放置5分钟。减压下将溶液蒸发至干，再溶于甲醇中，用AMBERLITE IR 450H树脂处理至中性。过滤，并真空蒸馏。剩余物用水结晶，得到标题化合物(180mg，80%)，是无色晶体;m.p.195-97℃。λmax(H2O)260nm(ε14000);νmax(KBr)3320，3110，2920，1720，1595，1550，1490，1460，1405，1340，和1300cm-1;δH〔(CD3)2SO〕2.70(2H，d，J＝13.5Hz，pCH2S)，3.3(1H，m，CH)，3.7(1H，m，CH2OH的CH)，3.8(1H，m，CH2OH的CH);4.6(2H，m，CH2O)，7.6(2H，br.S，可用D2O交换的，NH2)，8.2(1H，S，2-H)，8.46(1H，S，8-H)。
实施例109-〔(2-羟基-2-氧代-1，4，2-oxathiaphosphorinan-5-yl)甲氧基〕腺嘧啶，钠盐将9-〔3-羟基-2-(膦酰甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤(0.2g，0.59mmol)和N，N-二环己基-4-吗啉代甲脒(0.175g，0.59mmol)的50∶50叔丁醇∶水(30ml)溶液加热至轻度回流，然后在0.5小时内滴加N，N-二环己基碳化二酰亚胺(0.615g，2.98mmol)的叔丁醇(13ml)和二甲基甲酰胺(2ml)的溶液。将反应混合物进一步加热搅拌5.5小时，然后真空蒸馏冷却的反应混合物，将剩余物溶于水中并过滤。将滤液真空蒸馏，剩余物用交联葡聚糖(Sephadex DEAE，HCO-3型)柱色谱提纯，用线性梯度的碳酸三乙基铵缓冲液(0.001-0.2M)洗脱，收集15ml的馏分，馏分36-42是主体部分，将其真空蒸馏。剩余物与乙醇(20ml)共蒸馏，直至没有三乙基胺被检出(3X)。将剩余物溶于水并用Dowex 50XA树脂(Na+型)处理，得到钠盐。过滤后，将溶剂真空浓缩并冷冻干燥，得到标题化合物，是一无色粉末(0.140g，69%)，m.p.＞300℃;λmax(H2O)260.4nm(14350);νmax(KBr)3200，2950，2895，1700，1610，1470，1415，1340，1305和1190cm-1;δH〔(CD3)2SO〕2.60(1H，t，J＝15.4Hz，PCH2S的H)，3.02(1H，dd，J＝11.2和10.2Hz，pCH2S的H)，4.5-4.75(4H，m，OCH2和OCH2CH)，7.46(2H，S，D2O可交换的NH2)，8.16(1H，S，2-H)，8.44(1H，S，8-H)，m/z(FAB+Ve ion，硫甘油)340(MH+);
C9H11N5O4PSNa.实验值C，32.22;H，3.49;N，20.31%理论值C，31.86;H，3.26;N，20.64%。
实施例119-〔(2-羟基-2-氧代-1，4，2-oxathiaphosphorinan-5-yl)甲氧基〕鸟嘌呤钠盐将9-〔3-羟基-2-(膦酰甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤(0.2g，0.56mmol)和N，N-二环己基-4-吗啉代甲脒(0.165g，0.56mmol)的50∶50叔丁醇∶水的溶液加热至轻度回流。然后在0.5小时内滴加N，N-二环己基碳化二酰亚胺(0.58g，2.8mmol)的叔丁醇(13ml)和二甲基甲酰胺(2ml)的溶液，再将混合物搅拌，加热5.5小时，将冷却的反应物真空蒸馏，剩余物溶于水中并过滤，将滤液真空蒸馏。剩余物用DEAE交联葡聚糖(HCO-3)柱色谱提纯，用线性梯度的碳酸三乙基铵缓冲液(0.001-0.25M)洗脱，收集15ml的馏分，馏分35-48为主体部分，将其真空蒸馏至干，剩余物与乙醇(20ml)共蒸馏，直至无三乙基胺被检出(3X)，然后溶于水(25ml)，并用Dowex 50XA树脂(Na+型)处理，得到钠盐。过滤后，将溶剂真空浓缩，得到标题化合物，是无色晶体(0.150g，74%);m.p.＞300℃;λmax(H2O)253.5和266nm(9570和7610);νmax(KBr)3390，1700，1610，1460，1370，1210和1170cm-1;δH〔(CD3)2SO〕2.16(1H，t，J＝14Hz，PCH2S的H)，2.6(1H，dd，J＝14和14Hz，PCH2S的H)，2.85(1H，m，CHS)，4.35-4.7(4H，m，OCH2和OCH2CH)，7.95(1H，S，8-H);m/z(FAB+Ve离子，硫甘油)，356(MH+);
C9H11N5O5PSNa 1.5H2O实验值C，28.48;H，3.67;N，18.44%理论值C，28.27;H，3.66;N，18.32%。
实施例12和13(R)或(S)-9-〔3-羟基-2-(膦酰甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤(a)将2-叔丁氧羰基氨基-9-羟基-6-甲氧基嘌呤(0.39g，1.02mmol)，(R)或(S)-二乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧代-1-羟丙基-2-硫代甲基膦酸酯(0.5g，1.0mmol)和三苯基膦(0.32g，1.22mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液冷却至0-5℃，并加入偶氮二羧酸二乙酯(0.21g，1.2mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。室温下，将混合物搅拌18小时，然后真空下蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脱，得到(R)或(S)-9-〔3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧代-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕-二-叔丁氧基羰基氨基-6-甲氧基嘌呤，是一浅黄色油状物(0.5g，58%)，νmax(膜)3070，2980，2930，2860，1795，1760，1590，1470，1425，1390，1365和1250cm-1;1H NMR δH(CDCl3)1.06(9H，S，CH3X3)，1.3(6H，t，J＝7Hz，CH3CH2x2)，1.43(18H，S，CH3x6)，2.75(2H，m，PCH2S)，3.5(1H，m，CH)，3.9-4.2(9H，m，CH3CH2x2+OCH3+CH2)，4.7(2H，m，CH2)，7.3-7.5(6H，m，ArH)，7.6-7.7(4H，m，ArH)，8.0(1H，S，8-H);〔α〕25D(R)-对映体＝+1.8°;(S)-对映体＝-1.2°;MS(70eV)m/z＝860(MH+);
C40H58N5O10PSSi.实验值C，55.36;H，6.86;N，8.11%理论值C，55.86;H，6.79;N，8.14%。
(b)将(R)或(S)-9-〔3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧代-2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)丙氧基〕-二-叔丁氧基羰基氨基-6-甲氧基嘌呤(0.45g，0.52mmol)加到水(1.5ml)和三氟乙酸(4.5ml)的混合物中，室温下，将混合物搅拌3小时，然后该溶液用饱和的乙醇化氨溶液处理，使PH至11，再用氯仿(3×50ml)萃取该溶液，合并有机层并干燥(MgSO4)。过滤后，真空蒸馏，剩余物用硅胶柱色谱提纯，用氯仿∶甲醇(95∶5)洗脱，得到(R)或(S)-2-氨基-9-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)-3-羟基丙氧基〕-6-甲氧基嘌呤，是一无色胶状物(0.16g，72%);νmax(膜)3340，3220，3120，2980，1620，1585，1500，1480，1450，1390，1330和1260cm-1;1H NMR δH〔(CD3)2SO〕1.22(6H，t，J＝6Hz，CH3x2)，3.06(2H，d，J＝12.5Hz，pCH2S)，3.35(1H，m，CH2的CH)，3.66(1H，m，CH2的CH)，3.8(1H，m，CH)，3.96(3H，S，OCH3)，4.02(4H，m，CH2x2)，4.46(2H，m，CH2)，5.06(1H，t，J＝5.5Hz，D2O可交换的OH)，6.6(2H，br.S，D2O可交换的NH2)，8.1(1H，S，8-H);MS.(70eV)m/Z＝422(MH+);〔α〕25(CHCl3)(S)-对映体＝+1.8°;(R)-对映体＝-1.3°;
C14H24N5O6PS(0.5H2O).实验值C，39.03;H，5.70;N，15.89%理论值C，39.06;H，5.80;N，16.24%。
(c)将(R)或(S)-2-氨基-9-〔2-(二乙氧基磷酰甲基硫代)-3-羟基丙氧基〕-6-甲氧基嘌呤(0.14g，0.33mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液用溴化三甲基硅烷(0.86ml，1.0g，6.5mmol)处理，并将溶液在室温下放置4小时，真空下蒸除溶剂，剩余物用交联葡聚糖柱色谱提纯，用线性梯度的碳酸三乙基铵缓冲溶液(0.001-0.6M)洗脱，然后用甲醇∶水(95∶5)结晶，得到标题化合物，是无色晶体(0.105g，90%);m.p.＞300℃;λmax(H2O)254nm(12563);νmax(KBr)3320，3140，1720，1640，1600，1460，1390和1370cm-1;1H NMR δH〔(CD3)2SO〕2.75(2H，dd，J＝13.5和2Hz，PCH2S)，3.3(1H，m，CH)，3.6(1H，m，CH2的CH)，3.8(1H，m，CH2的CH)，4.4(2H，m，CH2O)，6.6(2H，br.S，D2O可交换的NH2)，7.9(1H，S，8-H)，10.6(1H，br.S，D2O可交换的NH);MS.(70eV)m/z＝352(MH+);〔α〕25D(H2O)(S)-对映体＝0°;(R)-对映体＝0°C9H14N5O6PS(0.5Et3N)，实验值C，35.82;H，5.55;N，19.57%理论值C，35.86;H，5.37;N，19.17%。
抗病毒活性1.单纯性疱疹病毒1的CPE抑制试验(复制细胞)MRC-5细胞(于含有5%的新生儿腓肠血清的Eagle′sMEM中)在含有单纯疱疹病毒1，SC16的悬浮液中被感染(大约每10个细胞一个感染微粒)。将100μl的感染细胞悬浮液(约含2×104个细胞)分配到一个96井格的微滴度培养皿(microtitre plate)的每一个井格中，井格中已含有等体积的通过三重稀释步骤制得的于培养基(含5%新生儿腓肠血清的Eagle′s MEM)中、浓度范围为200-0.06μg/ml的试验化合物，因此试验化合物的最终浓度范围为100-0.03μg/ml。然后在含有5%CO2的湿润气氛中，将这些培养皿于37℃恒温培养3天，此时在对照组井格中，病毒诱导的致细胞病变作用(CPE)达到100%。将培养皿固定在甲醛盐水溶液中并用石碳酸品红溶液染色。然后观察培养皿，找到使病毒诱导的CPE降低50%的试验化合物的浓度(IC50)。设计一个未感染细胞的培养皿的平行试验，以确定能引起细胞毒性的试验化合物的最小浓度。
2.单纯性疱疹病毒2斑点减少试验在24井格的多重培养皿(multi-dishes)(井格直径＝1.5cm)中，MRC-5生长成集合体，在100μl的磷酸盐-缓冲的生理盐水中，用大约50个单纯性疱疹病毒2(HSV-2;MS菌株)的感染微粒将每个引流的细胞单层感染，在室温下，病毒被吸附1小时，之后从每个井格中除去剩余的接种物，并再放入0.5ml的含有5%新生儿腓肠血清的Eagle′s MEM和0.9%的琼脂糖(A37)，一旦放好琼脂糖，即刻加入用Eagle′s MEM(含5%新生儿腓肠血清)制成的试验化合物的稀释液，每一井格得到0.5ml的液体表层。试验化合物被稀释成下列浓度序列200，60，20，6，……，0.06μg/ml;因此在检测范围内的最终浓度为100μg/ml-0.03μg/ml。被感染的培养物在含5%CO2的湿润气氛中，在37℃下进行恒温培养，直至斑点清晰可见为止(通常为一天)。
3.水痘带状疱疹病毒斑点减少试验在24井格的多重培养皿(井格直径＝1.5cm)中，MRC-5细胞生长成集合体，在100μl磷酸盐缓冲的生理盐水中，用大约50个水痘带状疱疹病毒(VzV;Ellen菌株)的感染微粒将每个引流的细胞单层感染，在室温下，病毒被吸附1小时，之后，从每个井格中除去剩余的接种物，并放入0.5ml含有5%热失活的胎儿腓肠血清的Eagle′s MEM和0.9%的琼脂糖(A37)，一旦放好琼脂糖，即刻加入已用Eagle′s MEM(含5%热失活胎儿腓肠血清)制得的试验化合物的稀释液，每一井格得到0.5ml的液体表层，试验化合物被稀释成下列浓度序列200，60，20，6，……，0.06μg/ml，因此在检测范围内的最终浓度为100μg/ml-0.03μg/ml。被感染的培养物在5%CO2的湿润气氛中，在37℃下进行恒温培养，直至斑点清晰可见为止(5或6天)。
将试验2和3的培养物固定在甲醛盐水溶液中，小心地洗去琼脂糖表层，然后用石碳酸品红溶液将细胞单层染色，用一立体显微镜计算斑点，计算出实验化合物的IC50(相对于在病毒对照组细胞单层上观察到的斑点数目，能抑制所形成的斑点数目达50%的药物浓度)。另外，观察细胞单层证明药物诱导的细胞毒性，记录产生细胞毒性的最小浓度。
4.细胞巨化病毒斑点减少试验在24井格的多重培养皿(井格直径＝1.5cm)中，MRC-5细胞生长成集合体，在100μl磷酸盐缓冲的生理盐水中，用大约50个细胞巨化病毒(CMV;AD-169菌株)的感染微粒将每个引流的细胞单层感染，在室温下，病毒被收附1小时，之后，从每个井格中除去剩余的接种物，再放入1ml含10%热失活的胎儿腓肠血清的Eagle′s MEM和0.9%的琼脂糖(A37)。一旦琼脂糖放好，加入已用Eagle′s MEM(含10%热失活的腓肠血清)配制的试验化合物稀释液，每一井格得到1ml液体表层。将试验化合物稀释成下列浓度序列200，60，20，6，……，0.06μg/ml，因此在检测范围内的最终浓度为100μl/ml-0.03μg/ml。被感染的培养物在含5%CO2的湿润气氛中，在37℃下进行恒温培养，直至斑点清晰可见为止(大约12天)。将培养物固定在甲醛盐水溶液中，小心地洗去琼脂糖表层，然后用石碳酸品红液将细胞单层染色，用一立体显微镜计数斑点，计算出试验化合物的IC50(相对于在病毒对照组细胞单层中观察到的斑点数目，能抑制所形成的斑点数目达50%的药物浓度)。另外，观察细胞单层证明药物诱导的细胞毒性，记录产生细胞毒性的最小浓度。
5.豆状病毒的CPE抑制试验(建立的细胞单层)将3×104个羊脉络丛(SCP)细胞加到一个96井格的微滴度培养皿的每一个井格中，其中有100μl含有10%热失活的胎儿腓肠血清(FCS)的Eagle′s MEM和Hanks′盐。当细胞单层形成以后(生长1或2天后)，用200μl的维持培养基(含0.5%FCS的Eagle′s MEM和Hanks′盐)洗涤，用100μl在维持培养基中的绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒(K184菌株)感染(30TCID50/ml)。在另一个96井格微滴度培养皿中，通过三重稀释步骤用维持培养基将试验样品稀释至200-0.06μg/ml的范围，然后将100μl的稀释样品直接转移到被病毒感染的细胞单层上，(因此最终浓度范围为100-0.03μg/ml)，并在含5%CO2的湿润气氛中，在37℃下进行恒温培养，直到在未经处理的病毒感染的对照组中病毒诱导的CPE为最大时为止(通常为12-14天)。将培养皿固定在甲醛盐水溶液中，并用结晶紫染色，然后用显微镜分析法评价病毒诱导的CPE，并测定给序细胞单层的完全保护的样品的最小浓度(MIC)。
6.人体免疫缺损病毒(HIV)试验a)细胞的细胞毒性试验用密度梯度离心的方法，从健康的义务献血者的血液中分离出人的外周淋巴细胞。这些捐赠的血沉棕黄层部分是由血液捐献中心提供的。
将血沉棕黄层用无菌磷酸盐缓冲的盐水(PBS，50mM磷酸钠，PH7.4，0.9%氯化钠)1∶1稀释，随后用Ficoll覆盖，然后离心(30分钟，400×g)，将上清液移弃，重新得到含有淋巴细胞的中间相(interphase)。用PBS将淋巴细胞洗涤两次，最后再悬浮于细胞培养基中。
用锥虫兰染色排斥的方法进行活体染色，计算出悬浮液中的细胞浓度和活细胞的百分数。随后，将细胞悬浮液调整到1×107细胞/ml的浓度。将这个细胞悬浮液转移到组织培养瓶中，加入植物血凝素，使三分之二的细胞悬浮液以多克隆的形式被活化(最终浓度为5μg/ml)，三分之一的细胞悬浮液保持未激活状态。
在一个具有湿润气氛和5%CO2的恒温培养箱中于37℃下将淋巴细胞培养48到64小时。之后，将离心获得的细胞重新悬浮于细胞培养基中并计数，将激活的和未激活的细胞以2∶1的比例结合，并用另外含有10单位/ml的人的重组体间接白细胞素-2-的细胞培养基调整到2×106细胞/ml的浓度。
仅采用那些其中多于70%的激活淋巴细胞表现为CD25抗原，多于45%的淋巴细胞表现为CD4抗原的淋巴细胞制剂进行筛选试验。
将100μg的这种淋巴细胞悬浮液加到含有连续稀释的范围在100μM-0.1μM的试验化合物的微滴度培养皿的每一井格中，随后在37℃下将微滴度培养皿培养4天。
通过定量比色计检测的方法，测定在有化合物存在下，生长的淋巴细胞的存活和增殖。利用它们的线粒体脱氢酶变成紫色甲
的活性、培养的活细胞在有染色剂MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3，5-二苯基四唑鎓)存在下可减少这个浅黄色底物，可通过光度计确定其生成量，它是细胞数和细胞代谢活性的函数。利用这种检测方法，可以精确地检测出化合物对于淋巴细胞的潜在的细胞毒性和抑制细胞生长的作用。
将微滴度培养皿以900×g离心5分钟，移弃上层清液并将每一井格中的细胞重新悬浮于50μl含有2mg/ml MTT的细胞培养基中，经过4小时37℃的恒温培养后，将100μl的溶剂(含0.04N HCl的异丙醇和10%(V/V)的聚乙二醇辛基苯基醚)加到每一井格中，振摇此微滴度培养皿使甲
溶解，随后，用ELISA光度计以双波长形式对该培养皿进行评价(实测波长550nm，参照波长690nm)。
计算每一个井格不同的吸收波长(吸收波长550nm-690nm)，这些数据为进一步评估细胞毒性试验提供了基础。计算每一种化合物的近似CD50(半数最大细胞毒性剂量)。
b)HIV抑制试验如上所述，制备、培养、获得人的外周淋巴细胞，然后确定淋巴细胞表面标记，以1∶2的比例将未激活的细胞和促细胞分裂剂激活的细胞结合。
在安全条件下，这些细胞用HIV的标准制剂感染，通过离心将细胞沉淀，移弃上清液并将细胞再次悬浮于HIV接种物中。
此接种物是一HIV-1菌株病毒的液体悬浮物，其已预先被测定并被调整到一个值(titre)，该值在第4天导致了＞100ng/ml的病毒核蛋白P24的合成，随后按照上述记述感染的淋巴细胞。
将3×108个淋巴细胞悬浮于1ml的HIV接种物中，并于37℃恒温培养60分钟，随后用50ml的培养基将细胞洗涤两次，并再悬浮于含有10单位/ml的人的重组体间接白细胞素-2的培养基中，形成2×106细胞/ml的细胞浓度。将100μl的此细胞悬浮液加到含有化合物稀释液的微滴度培养皿的每一个井格中，在一个具有湿润气氛和5%CO2条件的细菌培养器中，将此微滴度培养皿于37℃恒温培养。
另外，将一部分淋巴细胞用相同的病毒制剂进行模拟感染，在感染之前，先使病毒制剂热失活(30分钟，56℃下)。
在感染后的第2、3、4天的每一天中，对已建立的一式三份的微滴度培养皿中的一个作好测定病毒复制的准备，在细胞中测出了病毒RNA，而在淋巴细胞培养基的上清液中发现了病毒核蛋白P24。
另外，将150μl的上清液从每一个井格中取出，转移到含有50μl/井格SDS(十二烷基硫酸钠，0.08%)的微滴度培养皿的井格中，将这些培养皿冷冻放置，将50μl停止液(1%SDS，20mM乙酸钠，PH5.0和200μg/ml肝素)加到遗留在每一井格中的细胞中，将这些培养皿冷冻放置。
用夹层ELISA的方法测定被HIV感染的细胞合成的P24的浓度，同时对病毒基因组的gag/pol区域使用32P-标记的DNA探针，通过亲核酸杂化的方法测定病毒RNA的浓度值。将药物处理过的样品中的病毒抗原和RNA的绝对量与未处理过的、被病毒感染的对照组进行比较并计算出抑制作用的百分数。
试验1-5的结果如下对DNA病毒的抗病毒活性IC50(μg/ml)实施 单纯性疱疹病毒 水痘带状疱疹病毒 细胞巨化病毒例号 1型 2型MRC-5 MRC-5 MRC-5 MRC-5细胞中的 细胞中的 细胞中的 细胞中的SC16菌株 MS菌株 Ellen菌株 AD169菌株2 20 3.2 0.6 1.56 20 ＞100 3.8 3.511 ＞100 ＞100 40 5512 20 NT 4.1 4.3
在低于30μg/ml的浓度下，没有一个化合物对试验中使用的细胞单层具有细胞毒性。
对绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒的抗病毒活性实施例号 MIC(μg/ml)2 14 306 0.19 10010 10011 0.3对HIV的抗病毒活性感染后第3和第4天的抑制作用百分数(%)实施例号 浓度(μM) 病毒抗原 病毒RNA第3天 第4天 第3天 第4天2 10 0 77 0 696 10 86 48 85 61在试验浓度(10μM)下，上述两种化合物对未感染的人的外周淋巴细胞都没有细胞毒性。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中R1是羟基或氨基；R2是氢或氨基；R3是氢、羟甲基或酰氧基甲基；R4是下式的基团
其中R5和R6分别选自氢、C1～6烷基和任意取代的苯基；或R3和R4合起来是
其中R6定义如上该方法包括i)式(Ⅱ)化合物咪唑环的闭合
其中X是一个可环化形成咪唑环的基团，如氨基或氨基衍生物，例如，甲酰基氨基；或ii)式(Ⅲ)化合物嘧啶环的闭合
其中Y是氨基或C1～6烷氧基，用一个能够环化形成含有2-R2′取代基的嘧啶环的缩合剂，得到其中的R1是羟基，且R2是氨基的式(Ⅰ)化合物；或iii)式(Ⅳ)化合物
与式(Ⅴ)的侧链中间体进行缩合反应，其中Q是离去基团；在式(Ⅱ)到式(Ⅴ)中，其中的R1′，R2′，R3′，和R4′分别是R1，R2，R3和R4，或者可以转化成它们的基团或原子；其后，当需要或必要时，如果R1′，R2′，R3′和/或R4′不同于R1，R2，R3和/或R4，可将其分别转化成R1，R2，R3和/或R4，和/或当R1′，R2′，R3′和/或R4′是R1，R2，R3和/或R4时，将其转化成另外的R1，R2，R3和/或R4。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是羟基，且R2是氨基。
3.根据权利要求1的方法，其中R1是氨基且R2是氢。
4.根据权利要求1-3中的任一方法，其中R3是羟甲基。
5.根据权利要求1-4中的任一方法，其中R5和R6都是氢。
6.根据权利要求1的方法，制备选自下组包括的化合物9-〔2-(二乙氧基磷酰基甲基硫代)乙氧基〕鸟嘌呤，9-〔2-(膦酰基甲基硫代)乙氧基〕鸟嘌呤，9-〔2-(二乙氧基磷酰基甲基硫代)乙氧基〕腺嘌呤，9-〔2-(膦酰基甲基硫代)乙氧基〕腺嘌呤，9-〔3-羟基-2-(二乙氧磷酰基甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤，9-〔3-羟基-2-(膦酰基甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤，9-〔3-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤，9-〔3-羟基-2-(二乙氧基磷酰基甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤，9-〔3-羟基-2-(膦酰基甲基硫代)丙氧基〕腺嘌呤，9-〔(2-羟基-2-氧代-1，4，2-oxathiaphosphorinan-5-yl)甲氧基〕腺嘌呤，钠盐，9-〔(2-羟基-2-氧代-1，4，2-oxathiaphosphorinan-5-yl)甲氧基〕鸟嘌呤钠盐，(R)-9-〔3-羟基-2-(膦酰甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤，和(S)-9-〔3-羟基-2-(膦酰甲基硫代)丙氧基〕鸟嘌呤。
7.如权利要求1-6中的任何一个所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在配制用于治疗病毒感染或瘤的疾病的药剂中的用途。
全文摘要
具有抗病毒活性的式(I)化合物和其药学上可接受的盐
文档编号C07F9/6512GK1049847SQ9010323
公开日1991年3月13日 申请日期1990年5月25日 优先权日1989年5月25日
发明者迈克尔·雷蒙·哈登, 莱斯利·约翰·阿瑟·詹宁斯 申请人:比彻姆集团公司