专利名称：采用金属化合物合成β-内酰胺的改进方法
技术领域：
本发明涉及反式-β-内酰胺的合成方法、涉及新的手性反式-β-内酰胺以及这类手性化合物的对映选择性合成方法。
人们已经对开发作为有效抗菌素的β-内酰胺的新合成方法进行了大量的研究工作。
在EP-A-281177中，描述了一种1，3，4-三取代反式-2-氮杂环丁酮的合成路线，其中传统的原子编号如下所示
EP-A-281177介绍了一种由金属烯醇盐(Ⅱ′)、碱金属碱(P-碱)和金属化合物(Ⅷ′)作为起始物的方法和以R″′R″′N-甘氨酸酯(Ⅴ′)作为起始物的一步法，这两种方法均包括了与亚胺(Ⅳ′)所进行的反应(参见下列反应式Ⅰ)
反应式Ⅰ式中R″2和R″3各自分别为氢、烷基、芳基或芳烷基，可以视具体情况分别被烷基、芳基或芳烷基所取代，条件是它们不得同时为甲基或者同时为苄基;或者是
其中R′6、R′7、和R′8分别为烷基、芳基或芳烷基，可以视具体情况分别被取代，R′6、R′7和R′8可以相同或不同;
或者R″2和R″3与氮原子相连形成多达8个环原子的环，每一个环原子可视具体情况被烷基、芳基或芳烷基取代;
R″为氢、卤素或烷基、烯基、烷氧基、芳基或芳烷基，或者是
其中R′9、R′10和R′11各自分别为烷基、芳基或芳烷基，可以视具体情况分别被取代;
R″4为烷基、羟基、卤素、磺酰基、烷氧基、烯基、炔基或芳基，可以视具体情况分别被取代，或者为
，其中R′5为烷基;
R′12为烷基、芳基或芳烷基，可以视具体情况分别被烷基、芳基或芳烷基取代;
M′为锌、铝、锆、硼、锡或钛;
P′为碱金属;
W′、X′、Y′和Z′各自分别为烷基、芳基、卤根、醇根、硫醇根、triflate或其它被取代的磺酸根或其它阴离子基团;
a′、b′、c′和m′分别为0至1，a′、b′、c′为整数;R″′2和R″′3分别如上面R″2和R″3所限定，条件是当R″2和R″3为氢时，R′″2和R′″3与氮原子相连共同形成式Ⅲ′所示的环。
式中R′13、R′14、R′15、R′16、R′17、R′18、R′19和R′20各自分别为烷基、芳基或芳烷基，该基团在反应完成后须经过酸解或碱解;
R′″1如上面R″1所限定，条件是当R″1为氢时，R′″1为
其中R9、R10和R11如上所限定，该基团于反应后经过酸解或碱解。
EP-A-281177所述的方法分别以金属烯醇盐以及以R′2R′3N-甘氨酸酯和金属化合物为起始物合成具有1-H(-或可水解基团)和3NH2取代基的反式-β-内酰胺(反式氮杂环丁酮)。然而，所述合成方法无法产生与C-4碳原子相连的易转化基团。由于它可以产生用于合成抗菌素(carba)cephem或(carba)penem的中间体，所以处于这一位置上的这类基团是必要的。
此外，EP-A-281177所述的合成路线涉及可以产生反式-β-内酰胺、顺式-β-内酰胺或其混合物的烯醇盐。然而，这些合成方法属于特性方法并且不会产生反式-β-内酰胺或顺式-β-内酰胺的对映体。反式-β-内酰胺的对映体取决于与C-3碳原子相连的基团的构型与C-4碳原子。由于反式-β-内酰胺的纯对映体是(carba)cephem和(carba)penem的中间体，所以其合成方法很重要。这些化合物仅仅是当其C-3与C-4碳原子上具有特定构型时方具有活性。
目前令人惊奇地发现，如果采用作为式Ⅳ′亚胺的α-二亚胺化合物或者其中碳视具体情况被取代杂环基所取代的亚胺，仍然可以进行EP-A-281177所述的反应。在所得到的对应于式Ⅰ′的反式氮杂环丁酮中，R″4为亚胺取代基或视具体情况可被取代的杂环基。当R″4为亚胺取代基时，可望在两个偶合氮杂环丁酮环中发生复缩合反应。然而，令人惊奇的是所形成的却是对应于式Ⅰ′的反式氮杂环丁酮。
因此，本发明提供一种制备式Ⅰ所示反式-β-内酰胺的方法，
式中R2和R3各自分别为氢，或者C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，各自可视具体情况被C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基取代，或为基团
其中R6、R7和R8各自分别为可视具体情况被取代的C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，或者R2和R3与氮原子相连共同形成多达8个环原子的环，每个环原子可视具体情况被C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基取代，R1为氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8烷氧基、C6-18芳基、C6-18芳氧基、C1-8烷基C6-18芳基、C1-8烷氧基C6-18芳基或杂环基，或者是基团
其中R21、R22和R23各自分别为氢或可视具体情况被取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C6-18芳基、C6-18芳氧基、C1-8烷基C6-18芳基、C1-8烷氧基C6-18芳基或杂环基或基团
，其中R5为C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，或者基团
其中R9、R10和R11各自分别为可视具体情况被取代的C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基;
R4为
，其中R27为可视具体情况被取代的C1-8烷基、C6-18芳基、C1-8烷基C6-18芳基或杂环基，或者R27为
其中R24、R25和R26各自分别为氢或可视具体情况被取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C6-18芳基、C6-18芳氧基、C1-8烷基C6-18芳基、C1-8烷氧基C6-18芳基或杂环基，或者R4为可视具体情况被取代的杂环基，该方法包括使式Ⅱ所示化合物
式中R12为C1-8烷基、C4-8环烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，它们分别可视具体情况被C1-8烷基、C4-8环烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基取代，M为锌、铝、锆、硼、锡或钛;
P为碱金属;
X、Y和Z各自分别为C1-8烷基或C6-18芳基，或者为阴离子基团;
W为阴离子基团a、b、c和m各自分别为0至1，条件是a，b或c三者之一为1;
n为1-6，a、b、c和n为整数;
R′2和R′3分别如R2和R3所限定，条件是当R2和R3为氢时，R′2和R′3与氮原子相连形成式Ⅲ所示的环
式中R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自分别为C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，以及R17、R18、R19和R20各自分别为氢，
与式Ⅳ所示的亚胺反应，
式中R′1如R1所限定，条件是当R1为氢时，R′1为
其中R9、R10和R11如上所限定，于化合物Ⅱ和Ⅳ之间所进行的反应完成之后，该基团经过酸解碱解，或者R′1为
其中R21、R22和R23如上所限定，借助诸如钠或锂之类碱金属于氨和诸如四氢呋喃之类溶剂的混合物中所形成的溶液可以使该基团发生加成反应，R′4如R4所限定，条件是当R4为
，在化合物Ⅱ和Ⅳ发生反应之后，该基团被酸解，或者R′4为(1，2，0-异亚丙基)乙基，在化合物Ⅱ和Ⅳ发生反应之后，该基团被诸如碘化钠或四乙酸铅之类所氧化;
附加条件是当R2和R3均为氢时，该方法包括通过催化酸解或催化碱解从而将式Ⅲ所示的环转化为NH2的附加步骤。
具体地说，W选自卤根、硫醇根和被取代的磺酸根基团，X、Y和Z各自分别为选自卤根、醇根、硫醇根和取代磺酸根如triflate的阴离子基团。
另外，业已发现式Ⅰ所示反式-β-内酰胺化合物的制备过程还可以按照一步法完成，该方法包括在碱金属碱和其中M、W、X、Y、Z、a、b、c如上所限定的式MW(X)a(Y)b(Z)c所示金属化合物存在下使式Ⅴ所示甘氨酸酯与上述式Ⅳ所示亚胺反应
式中R′2、R′3和R12如上所限定该一步法构成了本发明的另一方面。
另外，令人惊奇地发现采用手性亚胺或手性α-二亚胺能够以非常高的对映选择性制备新型手性β-内酰胺。
手性反式或顺式-β-内酰胺的形成取决于所采用的溶剂。反式-β-内酰胺通常是在诸如乙醚之类(弱)极性溶剂，即适宜溶剂中形成。此外，业已发现顺式-β-内酰胺化合物是在适合于其形成的溶剂、通常是在诸如六甲磷酰胺和四氢呋喃的混合物之类极性溶剂中形成。
当然，经过下列涉及手性基团的反应，亚胺基团可以被水解为醛基。其中R4为醛基的手性反式-β-内酰胺易于被转化为手性(Carba)penem或(Carba)cephem。本文所用的手性亚胺或手性α-二亚胺是指具有至少一个手性基团的亚胺或α-二亚胺。
因此，本发明还提供一种式Ⅰa和Ⅰb所示的手性反式-β-内酰胺化合物
以及式Ⅰc和Ⅰd所示的手性顺式-β-内酰胺
式中R1、R2和R3如上所限定或者R2和R3与氮原子相连共同形成氨基甲酸酯基团;
R4如上所限定，或者是C1-8烷基、C1-8烷氧基、C6-18芳基、C6-18芳氧基、C1-8烷基C6-18芳基、C1-8烷氧基C6-18芳基、羟基、磺酰基、C2-8烯基、C2-8炔基，它们可视具体情况分别被取代，或者是
OR5，其中R5为C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，它们可视具体情况被取代，条件是R1或R4包含手性基团，或者R1为氢或R4为
如上所述，人们发现化合物Ⅰa和Ⅰb可以借助上述制备式Ⅰ化合物的方法或一步法、采用适宜的上述式Ⅳ所示手性亚胺或手性α-二亚胺在适宜的通常为诸如乙醚之类弱极性溶剂中来制备，条件是当R2和R3为氢时，R′2和R′3还会形成氨基甲酸酯基并且该方法因此而包括将氨基甲酸酯基通过催化碱解转化为NH2的附加步骤。这一对映选择性制备方法构成了本发明的另一方面。
如上所述，人们发现式Ⅰc和Ⅰd化合物可以通过上述制备式Ⅰa和Ⅰb化合物的方法或一步法、在适宜的诸如六甲基磷酰胺与四氢呋喃的混合物之类极性溶剂中制备。这一对映选择性制备法构成了本发明的另一个方面。
上述手性β-内酰胺为新的化合物，所不同的是R4为C1-8烷氧基、C6-18芳基、C6-18芳氧基、C1-8烷基C6-18芳基、C1-8烷氧基C6-18芳基、羟基、磺酰基、C2-8烯基、C2-8炔基，它们可视具体情况分别被取代，或者
，其中R5如上所限定。
举例来说，Chem.Pharm.Bull.34，2732-2742(1986)描述了已知化合物及其通过不同方法，例如以L-天冬氨酸为起始物的制备过程。
另外，业已发现，如果甘氨酸酯、碱金属碱、金属化合物与适宜的式Ⅳ所示或上述手性亚胺或手性α-二亚胺所进行的反应是在诸如苯之类非极性溶剂中完成的话，那么所获得的则是一种新的手性取代的氨基丙酸酯而不是β-内酰胺。在弱极性或极性溶剂中，这种手性氨基丙酸酯重排成为手性β-内酰胺，如下列反应式Ⅱ所示反应式Ⅱ
因此，本发明还提供式Ⅵa、Ⅵb、Ⅵc和Ⅵd所示的新的手性取代氨基丙酸酯金属化合物
式中R1、R2、R3和R4如上述式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd所限定，而R12、M、X、Y、Z、a、b、和c如上述式Ⅱ所限定。
本发明还提供一种式Ⅵa和Ⅵb或Ⅵc与Ⅵd所示化合物的制备方法，该方法包括使上述式Ⅱ化合物与上述式Ⅳ所示的手性亚胺或手性α-二亚胺在非极性溶剂中反应。适宜的非极性溶剂的实例为苯。
本发明还提供一种制备式Ⅵa与Ⅵb或Ⅵc与Ⅵd所示化合物的一步法，该方法包括使上述式Ⅴ所示的甘氨酸酯与上述式Ⅳ所示的手性亚胺在碱金属碱和其中M、W、X、Y、Z、a、b和c如上所限定的式MW(X)a(Y)b(Z)c所示金属化合物存在下于非极性溶剂中反应。
本发明还提供一种通过将适宜的(弱)极性溶剂分别加至上述式Ⅵa和Ⅵb所示手性取代氨基酯金属化合物之中从而分别地制备上述式Ⅰa和Ⅰb所示手性反式-β-内酰胺的方法。典型的溶剂为四氢呋喃。
本发明还提供一种通过将适宜的(弱)极性溶剂如四氢呋喃分别加至式Ⅵc和Ⅵd所示手性取代氨基酯金属化合物之中从而制备上述式Ⅰc和Ⅰd所示手性顺式-β-内酰胺的方法。
本发明的新的手性β-内酰胺可以通过传统的方式用氢进行处理从而断裂N-C4键，进而被转化为新的手性氨基酸，例如，参见反应式Ⅲ
因此，本发明还提供式Ⅶa和Ⅶb所示具有手性基团的氨基酸衍生物及其制备方法
式中R1、R2、R3和R4如上述式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd所限定，其中该方法包括使上述式Ⅰa或Ⅰc和Ⅰb或Ⅰd所示的适宜的手性反式-β-内酰胺化合物分别与氢反应。举例来说，该反应通过用钯/炭以及干燥甲酸铵处理内酰胺以传统的方式来进行。
这些手性氨基酸可以再次被转化为手性β-内酰胺并且适用作β-内酰胺的侧链前体。
上述制备式Ⅰ所示反式-β-内酰胺的反应涉及其中碳原子被可视具体情况被取代的杂环基所取代的α-二亚胺或亚胺，该反应以在惰性、(弱)极性溶剂如乙醚或四氢呋喃中进行为佳。
在涉及手性亚胺或手性α-二亚胺的反应中，若反式-β-内酰胺是所需要的产物，那么，如上所述，业已发现有待采用的是诸如乙醚、二甲氧基乙烷、叔丁醚或二噁烷之类适合于反式-β-内酰胺化合物形成，通常呈极性的溶剂。另外，如果所需要的产物是顺式-β-内酰胺，那么，如上所述，业已发现有待采用的是诸如六甲基磷酰胺之类通常呈极性的溶剂。如果选用处于弱极性与极性之间的四氢呋喃作为溶剂，那么所形成的产物是反式还是顺式-β-内酰胺则取决于取代基。如果在此情况下于四氢呋喃中形成的是反式-β-内酰胺，那么，结果发现，在四氢呋喃与六甲基磷酰胺的混合物中形成的是顺式-β-内酰胺。分别在所有适合于形成式Ⅰa与Ⅰb或Ⅰc与Ⅰd所示反式或顺式-β-内酰胺化合物的溶剂(组合体)中进行的上述方法构成了本发明。
如果由手性取代氨基酯金属化合物制备手性反式-或顺式-β-内酰胺，(弱)极性溶剂是适宜的。由于起始化合物中已经具备了适当的手性，所以用于制备手性反式-或顺式-β-内酰胺的溶剂不存在差别。
若手性氨基丙酸酯是所需要的产物，如上所述，必须选用诸如芳烃、特别是苯或烷烃如己烷之类的非极性溶剂。
适宜地，金属化合物MW(X)a(Y)b(Z)c中的M为锌、铝、锆、硼、锡或钛。尤其适宜的是锌，Zncl2为优选的化合物。
本文所用的术语“手性β-内酰胺”是指在C-3和C-4碳原子上具有绝对构型的β-内酰胺。无论是该构型对式Ⅰa和Ⅰc来说被表述为3R、4S或3R、4R，或是对式Ⅰb和Ⅰd来说被表述为3S、4R或3S、4S，这都将取决于取代基R4。
手性亚胺或手性α-二亚胺带有一个或多个手性基团并且其构型须适合于合成具有所需绝对构型的β-内酰胺。其绝对构型可以借助X-射线结构检测法来确定。典型情况下，手性二亚胺的(R，R)对映体可以形成对应的β-内酰胺的(3R，4S)对映体，反之亦然。
“适宜”的式Ⅰa与Ⅰb或Ⅰc与Ⅰd所示的手性β-内酰胺化合物分别代表具有取代基R1、R2、R3和R4的化合物，正如式Ⅵa与Ⅵb或Ⅵc与Ⅵd或Ⅵa与Ⅵb所示化合物分别所需要的那样。
对映选择性方法是指生产手性化合物的方法。
按照本发明生产的反式-或顺式-β-内酰胺的对映体是指与所获得的反式-或顺式-β-内酰胺中C-3碳原子和C-4碳原子相连的基团的构型。由于β-内酰胺的纯对映体是一种有效的、活性更为特殊的抗菌素，所以该化合物的合成法非常重要。
这里所示的视具体情况被取代的是指被通常存在于有机化合物中的任何基团如卤素、羟基、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳烷氧基和杂环基团取代或未被取代。
杂环基团是含有一个或多个杂原子的5元或6元杂环，杂原子一般选自O、N和S。杂环可以稠合在第二环上，该第二环可以是杂环或碳环。本发明的杂环基团的例子有噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基，所有杂环基均可如上所述视具体情况被取代。
上述式Ⅱ中的阴离子基团可以是能够与金属M，典型的是铝、锆、硼、锡或钛作为络合配位体而相互作用，或者是能够与碱金属形成盐的任何阴离子基团。这类阴离子基团的例子有卤根，硫醇根，取代磺酸根如triflate和烷氧根。
这里的氨基甲酸酯基团具有式
结构，磺酰基具有式
结构，其中R是(1-8C)烷基，(6-18C)芳基或(1-8C)烷基(1-8C)芳基，每个基团均可视具体情况被取代。
用于本发明方法中的式MW(X)a(Y)b(Z)c金属化合物基本上无水是很重要的。若存在少量的水，则产物收率较低而且方法的立体选择性降低。存在的水量最好不超过0.1%(重量)。
上述的用二亚胺生成3-氨基-4-亚氨基-β-内酰胺的反应是重要的，因为4-亚氨基具有保护醛的功能，这有益于下步反应。
令人惊奇的是，通过在R1或R4(见式Ⅰ)上引入手性基团可获得多于90%的大量对映体，只是该反应的非对映选择性很高。在合成中使用手性亚胺或手性α-二亚胺，已经在合成β-内酰胺中取得了三点重要的进展
1.形成反式-β-内酰胺(用EP-A-281177所述方法也可以获得);
2.形成3S，4R-反式-或顺式-β-内酰胺和3R，4S-反式-或顺式-β-内酰胺;
3.在4位上存在易于转化的基团，这是在亚胺基
水解或诸如(1，2，0-异亚丙基)乙基被氧化之后形成的。
以下实施例进一步说明本发明。
实施例1反式-1-(取代)-3-二乙基氨基-4-(取代)-2-氮杂环丁酮的合成(-釜法)将13.33ml(1.5mol浓度)正-丁基锂(在己烷中)(相当于20mmol的正-丁基锂)加至2.02g(20mmol)二异丙基胺在25ml苯中的溶液。所得到的二异丙基酰胺锂溶液搅拌10分钟，然后加入3.18g(20mmol)N，N-二乙基甘氨酸乙基酯得到一种中度白色悬浮液。将该悬浮液搅拌30分钟。随后加入2.73g(20mmol)二氯化锌在20ml乙醚中的溶液得到一黄色溶液，该溶液再搅拌10分钟。真空蒸发存在于溶液中的大部分乙醚和己烷。将3.26g(20mmol)N，N′-双-叔丁基-1，4-二氮杂-1，3-丁二烯加至所得苯溶液中并且将该反应混合物回流30分钟。在这期间有一些固体物质沉淀出。随后真空蒸发大部分苯。向所得悬浮液中加入30ml四氢呋喃得到清澈黄色溶液，该溶液再回流30分钟，然后冷却至室温并且用20ml乙醚稀释。向该溶液加入15ml饱和氯化铵溶液。分离有机相，并且用每份15ml的饱和氯化铵水溶液洗涤两次，用每份15ml水洗涤两次，用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到5.20g(92%)反式-2-氮杂环丁酮，为白色固体。
按照相同方法，用上述相同反应条件，得到另外一种1.4-取代-反式-β-内酰胺，见表1。
表1产率 顺式 反式1.R1＝叔丁基，R4＝叔丁基亚氨基 92% 8% 92%2.R1＝叔丁基，R4＝2-吡啶基 80% 0% 100%表1附化合物1和2的物理常数。
反式-1-叔丁基-3-二乙基氨基-4-叔丁基亚氨基-2-氮杂环丁酮1H NMR(CDCl3)δ7.47(db，J＝7.6Hz，1H，H-C＝N-t-Bu)，4.19(dd，J＝7.6 and 1.8Hz，1H，N-CH-CH＝N)，3.86(d，J＝1.8Hz，1H，N-CH-CH-CH＝N)，2.65(q，4H，N-CH2-CH3)，1.26(s，9H，N-t-Bu)，1.51(s，9H，N-t-Bu)，0.97(t，6H，N-CH2-CH3).
13C NMR(CDCl3)δ167.74(C＝O);158.31(C＝N);73.09(C-C＝N);58.14(O＝C-C);57.04，54.27(C(CH3)3);43.46(NCH2);29.12，28.38(C(CH3)3);12.13(N-CH2-CH3).
反式-1-叔丁基-3-二乙基氨基-4-(2-吡啶基)-2-氮杂环丁酮m.p.51 C.1H NMR(CDCl3)δ8.54(db，1H)，7.73-7.64 and 7.34-7.16(mp，1H，mp，2H，吡啶基的质子，)，4.71(db.1H，J＝1.6Hz，O＝C-CH)，3.97(db，1H，J＝1.6Hz，-CH-吡啶基)，2.79-2.64(dqt，4H，J＝7.1Hz，NCH2-CH3)，1.22(s，9H，C(CH3)3)，0.96(tp，6H，J＝7.1Hz，N-CH2-CH3).
13C NMR(CDCl3)δ169.24(C＝O)，160.34(吡啶基上的C2)，149.52，136.79，122.66，120.84(吡啶基上的碳)，78.21(O＝C-CH)，59.18(-CH-吡啶基)，54.60(C(CH3)3)，43.74(NCH2)，28.20(C(CH3)3)，12.30(N-CH2-CH3).
实施例2反式-3-二乙基氨基-4-取代-2-氮杂环丁酮的合成(一釜法)按照实施例1的相同方法并采用其相同反应条件，通过用N-三甲基甲硅烷基保护的亚胺进行反应，得到1-未取代-反式-β-内酰胺。在含水后处理过程中，N-SiME3基团被水解。表2给出代表性实例。
表2产率 顺式 反式1.R4＝2-噻吩基 98% 6% 94%2.R4＝2-呋喃基 92% 20% 80%表2附化合物1和2的物理常数
反式-3-二乙基氨基-4-(2-噻吩基)-2-氮杂环丁酮m.p.101℃.1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.22 and 7.01-6.98(mp，1H，mp，2H，噻吩基的质子)，6.77(br.s，1H，NH)，4.91(db，1H，J＝1.85Hz，O＝C-CH-)，4.13(db，1H，J＝1.85Hz，O＝C-C-CH-)，2.75(qt，4H，J＝7.1Hz，N-CH2-CH3)，1.03(tp，6H，J＝7.1Hz，N-CH2-CH3).
13C NMR(CDCl3)δ169.81(C＝O)，143.89(噻吩基的C2)，127.19，124.86，124.54(噻吩基上碳原子)，82.49(Et-N-CH-)，52.02(-CH-噻吩基)，43.94(NCH2)，12.55(N-CH2-CH3).
元素分析实测值C58.58 H7.24 N12.40 S13.97计算值 59.90 7.19 12.49 14.29反式-3-二乙基氨基-4-(2-呋喃基)-2-氮杂环丁酮反式异构体m.p.123℃.1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.37 and 6.35-6.28(mp，1H，mp，2H，呋喃基上质子)，6.50(br.s，1H，NH)，4.66(db，1H，J＝2.0Hz，O＝C-CH-)，4.32(mp，1H，N-CH-呋喃基，2.74(2 x qt，4H，J＝7.2Hz，N-CH2-CH3)，1.03(tp，6H，J＝7.1Hz，N-CH2-CH3).
13C NMR(CDCl3)δ169.80(C＝O)，152.25(呋喃基的C2)，142.67，110.55，107.44(呋喃基上C)，78.92(N-CH-C＝O)，49.29(-CH-呋喃基，43.63(N-CH2-CH3)，12.35(N-CH2-CH3).
元素分析实测值C63.41 H7.82 N13.38计算值63.44 7.74 13.45实施例3反式-1-叔丁基-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-N-叔丁基亚氨基-2-氮杂环丁酮的合成在-70℃下，将10mmol正丁基锂(6.67ml的1.5mol浓度溶液(在己烷中))加至含有二异丙基胺(1.40ml;10mmol)和25ml乙醚的搅拌溶液中。该反应混合物搅拌10分钟，然后加入2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷-1-乙酸乙酯(2.45g，10mmol)。该反应在-70℃下再搅拌15分钟，然后加入10mmol二氯化锌(6.67ml的1.48mol浓度溶液(在乙醚中))。5分钟后，于-70℃下开始有白色固体(LiCl)沉淀。然后加入双-叔丁基-1，4-二氮杂-1，3-丁二烯(1.68g，10mmol)。该反应混合物在-70℃下再搅拌15分钟，在加热至室温后，用20ml饱和氯化铵水溶液骤冷。水层用乙醚萃取。乙醚萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩得到3.45g(94%)纯的2-氮杂环丁酮产物，为淡黄色固体。
按照实施例2所述的制备1-未取代-反式-β-内酰胺的相同方法并采用相同的反应条件，制得另外两种3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)反式-β-内酰胺，见表3。
表3 产率 顺式 反式R1＝叔丁基 R4＝(叔丁基)亚氨基 94% ＜2% ＞98%R1＝叔丁基 R4＝2-吡啶基 100% ＜2% ＞98%R1＝叔丁基 R4＝2-吡啶基 96% ＜2% ＞98%反式-1-(叔丁基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-(叔丁基)亚氨基-2-氮杂环丁酮m.p.99℃.1H NMR(CDCl3)δ7.46(db，1H，J＝7.8Hz，HC＝N)，4.00(db，1H，J＝1.8Hz，O＝C-CH)，3.82(ddb，1H，J＝7.8 and 1.8Hz，-CH-C＝N)，1.31(s，9H，C(CH3)3)，1.21(s，9H，C(CH3)3)，0.78-0.61(mp，4H，2 x SiCH2)，0.12(s，6H，2 x SiCH3)，0.09(s，6H，2 x SiCH3).
13C NMR(CDCl3)δ168.57(C＝O)，158.12(C＝N)，66.62(O＝C-CH)，64.44(CH-C＝N)，57.35(C(CH3)3)，54.13(C(CH3)3)，29.34(C(CH3)3)，28.62(C(CH3)3)，7.98(SiCH2)，0.81(SiCH3)，0.15(SiCH3).
元素分析实测值C57.43 H10.29 N11.47 Si15.32计算值58.80 10.14 11.43 15.28反式-1-(叔丁基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-(2-吡啶基)-2-氮杂环丁酮(吡啶基上质子，-CH-吡啶基，吡啶基的C2，吡啶基上碳原子，-CH-吡啶基)m.p.109℃.1H NMR(CDCl3)δ8.59-8.56，7.73-7.64 and 7.32-7.17(mp，1H，mp，1H，mp，2H，吡啶基上质子)，4.30(db，1H，J＝1.85Hz，O＝C-CH-)，4.13(mp，1H，-CH-吡啶基)，1.21(s，9H，C(CH3)3)，0.78-0.61(mp，4H，SiCH2)，0.09，0.03(2 x s，SiCH3).
13C NMR(CDCl3)δ169.94(C＝O)，159.68(吡啶基的C2)，149.56，136.57，122.80，121.25(吡啶基上碳)，69.61(O＝C-CH-)，67.18(-CH-吡啶基)，54.24(C(CH3)3)，28.27(C(CH3)3)，8.02(SiCH2)，0.60(SiCH3)，0.29(SiCH3).
反式-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-(2-吡啶基)-2-氮杂环丁酮m.p.102℃.1H NMR(CDCl3)δ8.57-8.55，7.69-7.64 and 7.31-7.18(mp，1H，mp，1H and mp，2H，吡啶基上质子)，6.81(br，s，1H，NH)，4.46(db，1H，J＝2Hz，O＝C-CH-)，4.24(mp，1H，-CH-吡啶基)，0.78-0.68(mp，4H，SiCH2)，0.09(s，6H，SiCH3)，0.03(s，6H，SiCH3).
13C NMR(CDCl3)δ171.62(C＝O)，158.56(吡啶基的C2)，149.60，136.84，122.96 and 120.44(吡啶基上碳)，72.37(O＝C-CH-)，63.58(-CH-吡啶基)，7.95(SiCH2)，0.43，0.32(SiCH3).
实施例4反式-(3R，4S)-1-(α-(R)甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-N-(α-(R)甲基苄基)亚氨基-2-氮杂环丁酮的制备按照实施例3所述的相同方法，采用N，N′-双(R，R′)-(α-甲基苄基)-1，4-二氮杂-1，3-丁二烯，制备反式-(3R，4S)-1-(α-(R)甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅烷环戊基)-4-N-(α-(R)甲基苄基)亚氨基-2-氮杂环丁酮，产率90%，3R，4S成分超过86%。
由于起始α-甲基苄基二氮杂丁二烯的旋光纯度为93%，3R，4S成份的旋光产率大于90%。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝7.6Hz，HC＝N)，7.41-7.13(m，10H，arom.)，4.85(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，4.34(q，1H，J＝6.6Hz，HC(Me)Ph)，4.18(d，1H，J＝1.9Hz，C3H)，3.67(dd，1H，J＝7.6 and 1.9Hz，C4H)，1.50(d，3H，CH3C(H)Ph)，1.39(d，3H，CH3C(H)Ph)，0.76-0.52(m，4H，SiCH2CH2Si)，0.05(s，6H，Si(CH3)2)，-0.05(s，6H，Si(CH3)2).
13C NMR(CDCl3)δ168.74(C＝O)，161.10(C＝N)，143.81，139.84，128.70，128.54，127.87，127.37，127.22，126.63，(两个苯环上的C原子)，69.82 and 66.16(HC(Me)Ph 2x)，65.56(C3)，52.47(C4)，24.18 and 19.88(HC(Me)Ph 2x)7.94(SiCH2CH2Si)，0.66 and -0.09(Si(CH3)22x).
αD20＝+4.17°(C＝10，乙醇)。
实施例5反式-(3R，4S)-1-(α-(R)甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-(2-吡啶基)-2-氮杂环丁酮的合成按照实施例3所述的相同方法，采用N-(α(R)-甲基苄基)-1，4-二氮杂-1，3-丁二烯，制备反式-(3R，4S)-1-(α-(R)甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-(2-吡啶基)-2-氮杂环丁酮，产率98%，3R，4S成分大于95%。
m.p.132℃.1H NMR(CDCl3)δ8.62-8.59(mp，1H)，7.67-7.58(mp，1H)，7.32-7.09(mp，7H吡啶和苯基上质子)，5.01(q，1H，J＝7.2Hz，HC-CH3)，4.36(db，1H，J＝2.0Hz，O＝C-CH)，4.04(db，1H，J＝2.0Hz，C-CH-吡啶基)，1.26(db，3H，J＝7.2Hz，HC-CH3)，0.70-0.56(mp，4H，SiCH2CH2Si)，-0.09 and -0.13(2 x s，12H，Si(CH3)2).
13C NMR(CDCl3)δ170.14(C＝O)，158.24，149.74，139.76，136.42，128.56，127.78，127.52，122.97，121.94(carbons of 吡啶基和苯基上C)，69.89(O＝C-CH)，66.90(CH-吡啶基)，52.27(HC-Me)，18.79(HC-Me)，7.93(SiCH2CH2Si)，0.43 and -0.04(Si(CH3)22x).
αD20＝+53.36°(C＝10，乙醇).
由X-射线结构测定法测知，反式-(3R，4S)-1-(α-(R)-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-(2-吡啶基)-2-氮杂环丁酮以及反式(3R，4S)-1-(α-(R)甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-N-(α-(R)甲基苄基)亚氨基-2-氮杂环丁酮的绝对构型为3R，4S，结果以图ⅠA和ⅠB给出。
＊该化合物收集和提纯后的晶体常数C22H31N3OSi2，M＝409.68，单科晶的，空间群 I2，a＝18.410(1)，b＝6.813(1)，c＝19.471(1)
，β＝105.77(1)°，U＝2350.3(4)
3，Z＝4，F(000)＝880，DC＝1.158g cm-3，T＝295K，Mo-Kα(Zr-过滤)辐射(波长＝0.71073
)，μ(Mo-Kα)＝1.40cm-1.
Enraf-Nonius CAD4F衍射计的量程为2.7≤2θ≤55°。在结构溶液中使用2295单反射(Rav＝0.04)及I≥2.5δ(Ⅰ)(直接法;SHELXS-86)并且加权全阵最小平方加细(SHELXS-76)，在R和RW值分别为0.046和9.044处收敛。在起始(R)α-甲基苄基胺构型的基础上选择对映体。
实施例6反式-(3R，4S)-1-对甲氧基苯基-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-〔(IS)-(1，2，O-异亚丙基)乙基〕-2-氮杂环丁酮的合成在-78℃下将10mmol正丁基锂(6.67ml1.5mol浓度的己烷溶液)加至含有二异丙胺(1.40ml，10mmol)和40ml乙醚的搅拌溶液中。该反应混合物搅拌5分钟，然后加入2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷-1-乙酸乙酯(2.45g，10mmol)。该溶液在-78℃下再搅拌15分钟，然后加入10mmol二氯化锌(6.10ml1.64mol浓度的乙醚溶液)。于-78℃45分钟后，白色固体(Licl)开始析出，随后缓慢加入(历时30分钟)10molN-〔(2S)-(2，3-O-异亚丙基)亚丙基〕-对甲氧基苯胺(20.0ml0.5mol浓度的乙醚溶液)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并且在加热至室温后，用饱和氯化铵水溶液骤冷。水层用乙醚/苯(1/1VV)萃取。有机萃取液用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到4.18g(96%)2-氮杂环丁酮产物，为浅棕色固体。
1H-NMR谱表明，产物是三种非对映体化合物的混合物顺式(3S，4S)，顺式(3R，4R)和反式(3R，4S)的比率为3.5∶3.5∶93。
自乙醚重结晶后得到对映体纯的反式产物，为白色晶体，产率85%。
m.p.164℃.1H NMR(CDCl3)δ7.36(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，4.52(ddd，1H，J＝3.2，6.8，6.9Hz，-C(O)H-CHaHbO)，4.31(d，1H，J＝2.3Hz，N-CH-CH-R＊)，4.06(dd，1H，J＝6.8 and 8.2Hz，-C(O)H-CHaHbO)，3.99(dd，1H，J＝2.3，3.2Hz，N-CH-CH-R＊)，3.78(s，3H，OCH3)，3.75(dd，J＝6.9，8.2Hz，-C(O)H-CHaHbO)，1.37，1.31(C(CH3)2)，0.76(s，4H，SiCH2CH2Si)，0.16 0.13(Si(CH3)2.
13C NMR(CDCl3)δ167.74(C＝O)，156.54，130.52，119.88，114.40(ArC)，109.81(CMe2)，73.45(-C(O)H-CH2O)，65.68(N-CH-CH-R＊)，63.00(N-CH-CH-R＊)，62.39(-C(O)H-CH2O)，55.45(OCH3)，26.08，24.81(C(CH3)2)，7.98(SiCH2CH2Si)，0.93，0.03(Si(CH3)2).20＝-9.21°(C＝0.9，苯)。
实施例7A.反式-(3R，4R)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-甲基-2-氮杂环丁酮的合成按照实施例3所述的相同方法，以乙醚作溶剂，使用手性N-(亚乙基)-(R)-α-甲基苄基胺作为亚胺试剂，制得反式-1-(3R，4R)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-甲基-2-氮杂环丁酮。该2-氮杂环丁酮分离后为棕色油，产率90%。
1H-NMR谱表明，该产物为三种非对映体产物的混合物一种反式异构体(80%，对映体过量＞95%)和2种顺式异构体(20%，对映体过量＝0%)。
1H NMR(CDCl3)反式，δ7.40-7.10(m，5H，ArH)，4.86(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，3.69(d，1H，J＝2.0Hz，N-CH-CH-Me)，3.15(dq，1H，J＝6.3 1.9Hz，N-CH-CH-Me)，1.63(d，3H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，1.24(d，3H，J＝6.3Hz，N-CH-CH-Me)，0.76-0.52(m，4H，SiCH2CH2Si)，0.05 and -0.05(s，6H，Si(CH3)2).
B.反式-(3R，4R)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-氨基-4-甲基-2-氮杂环丁酮的合成将反式-1-(3R，4R)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-甲基-2-氮杂环丁酮(3.05g(粗品)，8.8mmol)溶解于25ml四氢呋喃中。加入盐酸(5ml，4.0mol浓度的水溶液)后，混合物在室温下搅拌1小时。加入25ml乙醚后，分离水层，用25ml乙醚洗涤，然后用氨水(25%)调至碱性。水层用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到1.46g(81%)2-氮杂环丁酮产物，为深棕色油。
1H-NMR谱表明，该产物是三种非对映体产物的混合物，一种为反式-异构体(80%，对映体过量＞95%)，两种为顺式异构体(20%，对映体过量≈0%)。
1H NMR(CDCl3)反式，δ7.40-7.10(m，5H，ArH)，4.86(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，3.53(d，1H，J＝2.0Hz，N-CH-CH-Me)，3.13(dq，1H，J＝6.2，2.0Hz，N-CH-CH-Me)，1.58(d，3H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，1.50(br.s，2H，NH2)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz，N-CH-CH-Me).
C.顺式-(3R，4S)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-甲基-2-氮杂环丁酮的合成按照实施例3所述的相同方法，以四氢呋喃作为溶剂，使用手性N-(亚乙基)-(R)-α-甲基苄基胺作为亚胺试剂，制备顺式-1-(3R，4S)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-甲基-2-氮杂环丁酮。该2-氮杂环丁酮产物以棕色油分离出，产率95%。
1H-NMR谱表明，该产物是三种非对映体产物的混合物，一种是顺式异构体(85%，对映体过量＞95%)，两种是反式异构体(15%，对映体过量75%)。
1H NMR(CDCl3)顺式δ7.40-7.10(m，5H，ArH)，4.62(q，1H，J＝7.3Hz，HC(Me)Ph)，4.35(d，1H，J＝4.9Hz，N-CH-CH-Me)，3.50(dq，1H，J＝6.3 and 4.9Hz，N-CH-CH-Me)，1.69(d，3H，J＝7.3Hz，HC(Me)Ph)，0.88(d，3H，J＝6.3Hz，N-CH-CH-Me)，0.76-0.52(m，4H，SiCH2CH2Si)，0.05 and -0.05(s，6H，Si(CH3)2).
D.顺式-1-(3R，4S)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-氨基-4-甲基-2-氮杂环丁酮的合成按照制备反式化合物的相同方法，从顺式-1-((3R，4R)-α-甲基苄基)-4-甲基-2-氮杂环丁酮出发制备顺式-1-(3R，4S)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-氨基-4-甲基-2-氮杂环丁酮。该2-氮杂环丁酮以深棕色油分离出，产率87%。
1H-NMR谱表明，该产物是三种非对映体产物的混合物，一种是顺式异构体(85%，对映体过量＞95%)，二种是反式异构体(15%，对映体过量＞75%)。
1H NMR(CDCl3)顺式δ7.40-7.10(m，5H，ArH)，4.65(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，4.09(d，1H，J＝5.0Hz，N-CH-CH-Me)，3.66(dq，1H，J＝6.2 and 5.0Hz，N-CH-CH-Me)，1.67(d，3H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，1.50(br.s，2H，NH2)，0.94(d，3H，J＝6.2Hz，N-CH-CH-Me).
实施例8A.反式-(3S，4S)-1-((S)-α-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-乙基-2-氮杂环丁酮的合成按照实施例7A的方法，使用N-(亚丙基)-(S)-α-甲基苄基胺作为亚胺试剂，产物2-氮杂环丁酮以棕色油分离出，产率92%(3.33g)。
1H-NMR谱表明，该产物是三种非对映异构体产物的混合物，一种是反式异构体(95%，对映体过量＞95%)，两种是顺式异构体(5%，对映体过量≈0%)。
1H NMR(CDCl3)反式，δ7.40-7.10(m，5H，ArH)，4.77(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，3.75(d，1H，J＝2.3Hz，N-CH-CH-Et)，3.24(ddd，1H，J＝8.5，3.8 and 2.3Hz，N-CH-CH-Et)，1.61(d，3H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，1.80-1.20(m，2H，CH2CH3)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz，CH2CH3)，0.73-0.67(m，4H，SiCH2CH2Si)，0.02 and -0.03(s，6H，Si(CH3)2).
B.顺式-(3S，4R)-1-((S)-α-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-乙基-2-氮杂环丁酮的合成按照实施例7的方法，使用N-(亚丙基)-(S)-α-甲基苄基胺作为亚胺试剂，但是在向LDA溶液加3-(2，2，5，5-四甲基)-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷-1-乙酸乙酯之前，加入5ml六甲基磷酰三胺(HMPA)，产物顺-2-氮杂环丁酮以棕色油分离出，产率95%(3.38g)。
1H-NMR谱表明，存在一种非对映体(e.e.＞95%)。1H NMR(CDCl3)cis，δ7.40-7.10(m，5H，ArH)，4.60(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，4.28(d，1H，J＝4.9Hz，N-CH-CH-Et)，3.21(ddd，1H，J＝8.9，4.9 and 4.0Hz，N-CH-CH-Et)，1.68(d，3H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，1.80-1.30(m，2H，CH2CH3)，0.76(t，3H，J＝7.5Hz，CH2CH3)，0.75-0.60(m，4H，SiCH2CH2Si)，0.07 and 0.03(s，6H，Si(CH3)2).
实例9A.合成反式-(3R，4R)-1((R)-α-甲基苄基)-3-氨基甲酸甲酯-4-甲基-2-氮杂环丁酮将反式-1-(3R，4R)-1-(R)-α-甲苄基)-3-氨基-4-甲基-2-氮杂环丁酮(1.68g(粗产物);8.24毫摩尔)溶于25ml苯。于室温往其中缓慢加入氯甲酸甲酯(0.7ml，9.06毫摩尔)和过量三乙胺(2.5ml，18毫摩尔)后，白色固体(Et3N.Hcl)马上开始沉淀，于室温搅拌1小时后，真空除去所有挥发物，用乙醚提取固体残余物。分离的产率为95%。在将少量正戊烷加到乙醚提取物并冷却到-30℃后，得到呈白色结晶的纯反式产物。
m.p.135℃.1H NMR(CDCl3)反式，δ7.34-7.24(m，5H，ArH)，5.81(d，1H，J＝6.4Hz，NH)，4.88(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，4.20(dd，1H，J＝6.4 and 1.9Hz，N-CH-CH-Me)，3.62(s，3H，OMe)，3.39(dq，J＝6.2 and 1.9Hz，N-CH-CH-Me)，1.61(d，3H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，1.26(d，3H，J＝6.2Hz，N-CH-CH-Me).
13C NMR(CDCl3)δ165.79(C＝O)，156.58(COOMe)，139.69，128.73，127.76，127.04(ArC)，63.37(N-CH-CH-Me)，57.82(N-CH-CH-Me)，52.39(C(H)(Me)Ph)，51.85(OMe)，91.51(C(H)(Me)Ph)，18.94(N-CH-CH-Me).25＝+51.2(c＝1.0于苯中).
元素分析C H N O实测值63.55 6.81 10.61 18.77理论值64.11 6.92 10.68 18.30B.合成顺式-(3R，4S)-1-((R)-α-甲苄基)-3-氨基甲酸甲酯-4-甲基-2-氮杂环丁酮按实例Ⅶc中所述的同样步骤，制备顺式-(3R，4S)-1-((R)_α-甲基苄基)-3-氨基甲酸甲酯-4-甲基-2-杂环环丁酮，产率95%。在将少量正戊烷加到乙醚提取物及冷却到-30℃后，得到呈白色结晶的纯顺式-产物。
m.p.100℃.1H NMR(CDCl3)顺式，δ7.31-7.24(m，5H，ArH)，5.84(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，4.92(dd，1H，J＝8.0 and 4.9Hz，N-CH-CH-Me)，4.65(q，1H，J＝7.1Hz，HC(Me)Ph)，3.76(dq，1H，J＝5.7 and 4.9Hz，N-CH-CH-Me)，3.64(s，3H，OMe)，1.67(d，3H，J＝7.1Hz，HC(Me)Ph)，0.93(d，3H，J＝6.3Hz，N-CH-CH-Me).
13C NMR(CDCl3)δ166.43(C＝O)，156.83(COOMe)，140.70，128.76，127.82，126.76(ArC)，59.24(N-CH-CH-Me)，53.07(N-CH-CH-Me)，52.51(C(H)(Me)Ph)and(OMe)，19.08(C(H)(Me)Ph)，14.10(N-CH-CH-Me).25＝-6.1(C＝1.0于氯仿中).
C.合成反式-(3R，4R)-3-氨基甲酸甲酯-4-甲基-2-氮杂环丁酮将反式-1-((R)-α-甲基苄基)-3-氨基甲酸甲酯-4-甲基-2-氮杂环丁酮(0.67g(粗产物)，2.56毫摩尔)溶于10ml四氢呋喃，加约20ml液氨后，加入小块金属钠直到产生持续蓝色。蒸除氨，残余物用20ml饱和氯化铵水溶液骤冷。往其中加入20ml二氯甲烷后，分出有机层，水层用两份20ml二氯甲烷分两批提取。合并提取液，用硫酸钠对其干燥，真空浓缩得0.36g(90%)2-氮杂环丁酮产物。该产物通过用氯仿/戊烷重结晶来纯化。
1H NMR(丙酮-d6);反式，δ7.22(br.s，1H，NH)，6.96(br.d，1H，NH)，4.25(dd，1H，J＝8.6 and 2.2Hz，N-CH-CH-Me)，3.66(dq，1H，J＝6.2 and 2.2Hz，N-CH-CH-Me)，3.61(s，3H，OMe)，1.35(d，3H，J＝6.2Hz，N-CH-CH-Me).
13C NMR(丙酮-d6)δ167.09(C＝O)，157.11(COOMe)，66.03(N-CH-CH-Me)，53.35(N-CH-CH-Me)，52.22(OMe)，19.63(N-CH-CH-Me).
D.合成顺式-(3R，4S)-3-氨基甲酸甲酯-4-甲基-2-氮杂环丁酮按上述同样步骤，得到呈米色固体状的顺式-(3R，4S)-3-氨基甲酸甲酯-4-甲基-2-氮杂环丁酮，产率93%。
1H NMR(丙酮-d6)顺式，δ7.31(br.s，1H，NH)，7.02(br.d，1H，NH)，4.94(dd，1H，J＝9.5 and 5.3Hz，N-CH-CH-Me)，3.89(dq，1H，J＝6.1 and 5.3Hz，N-CH-CH-Me)，3.62(s，3H，OMe)，1.20(d，3H，J＝6.1Hz，N-CH-CH-Me).
13C NMR(丙酮-d6)δ167.73(C＝O)，157.45(COOMe)，61.75(N-CH-CH-Me)，52.33(OMe)，50.30(N-CH-CH-Me)，16.21(N-CH-CH-Me).
实例10A.合成反式(3S，4S)-1-((S)-α-甲基苄基)-3-氨基-4-乙基-2-氮杂环丁酮将反式-1-((S)_α-甲基苄基)-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-乙基-2-氮杂环丁酮(3.33g(粗产物);9.2毫摩尔)溶于25mlTHF。在加入盐酸(5ml，4.0摩尔水溶液)后，于室温搅拌该混合物1小时。加入25ml乙醚后，分出水层，用25ml乙醚洗涤，用氨(25%水溶液)使其成碱性。水层用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取物用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到1.77g(88%)呈棕色油状的2-氮杂环丁酮1HNMR谱表明该产物是三种非对映体产物的混合物;一个为反式-异构体(95%，对映体过量＞95%)和两种顺式异构体(5%，对映体过量≈0%)。
1H NMR(CDCl3)反式，δ7.40-7.10(m，5H，ArH)，4.85(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，3.63(d，1H，J＝2.0Hz，N-CH-CH-Et)，3.00(ddd，1H，J＝9.3，3.8 and 2.0Hz，N-CH-CH-Et)，1.59(d，3H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，1.80-1.20(m，4H，CH2CH3and NH2)，0.85(t，3H，J＝7.4Hz，CH2CH3).
B.合成反式-(3S，4S)-1-((S)-α-甲基苄基)-3-氨基甲酸甲酯-4-乙基-2-氮杂环丁酮将反式-1-((S)-α-甲基苄基)-3-氨基-4-乙基-2-氮杂环丁酮(1.77g(粗产物);8.1毫摩尔)溶于25ml苯。于室温往其中缓慢加入氯甲酸甲酯(0.7ml，9.1毫摩尔)和过量三乙胺(2.5ml，18毫摩尔)后，白色固体(Et3N.Hcl)马上开始沉淀。于室温搅拌1小时后，真空蒸除所有挥发物，固体残余物用乙醚提取。分离产率为93%。当将少量正戊烷加到乙醚提取物中，然后冷却到-30℃后，得到呈白色结晶的纯反式产物。
1H NMR(CDCl3)反式，δ7.40-7.20(m，5H，ArH)，5.29(d，1H，J＝7.1Hz，NH)，4.87(q，1H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，4.30(dd，1H，J＝7.4 and 2.1Hz，N-CH-CH-Et)，3.65(s，3H，OMe)，3.25(ddd，1H，J＝9.2，3.7 and 2.1Hz，N-CH-CH-Et)，1.63(d，3H，J＝7.2Hz，HC(Me)Ph)，1.8-1.2(m，2H，CH2CH3)，0.88(t，3H，J＝7.4Hz，CH2CH3).
C.合成反式-(3S，4S)-3-氨基甲酸甲酯-4-乙基-2-氮杂环丁酮将反式-1-((S)_α-甲基苄基)-3-氨基甲酸甲酯-4-乙基-2-氮杂环丁酮(2.06g(粗产物))溶于10ml四氢呋喃。往其中加入约20ml液氨后，往其中再加入小块金属钠直到产生持续兰色。蒸除氨，残余物用20ml饱和氯化铵水溶液骤冷。往其中加入20ml二氯甲烷后，分出有机层，水层由两份二氯甲烷(每份20ml)分批提取。合并提取液，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.22g(95%)2-氮杂环丁酮产物。该产物通过用氯仿/戊烷重结晶来纯化。
1H NMR(丙酮-d6)反式，δ7.36(br.s，1H，NH)，6.99(br.d，1H，NH)，4.32(dd，1H，J＝8.8 and 2.4Hz，N-CH-CH-Et)，3.61(s，3H，OMe)，3.48(dt，1H，J＝6.7 and 2.4Hz，N-CH-CH-Et)，1.67(dq，2H，J＝7.4 and 6.7Hz，CH2CH3)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz，CH2CH3).
13C NMR(丙酮-d6)δ167.44(C＝O)，157.04(COOMe)，64.48(N-CH-CH-Et)，59.19(N-CH-CH-Et)，52.22(OMe)，27.75(CH2CH3)，10.46(CH2CH3).
实例11合成3-N-叔丁亚胺基-3-N′-叔丁氨基-2-N″，N″-二乙氨基丙酸乙酯二氯化锌复合物于室温，往含二异丙胺(2.02g，20毫摩尔)的50ml无水苯搅拌液中加入20毫摩尔正丁基锂(1.5摩尔浓度的13.33ml己烷溶液)。搅拌10分钟后，往其中加入N，N-二乙基甘氨酸乙酯(3.18g;20毫摩尔)。将得到的清澈浅黄色溶液搅拌15分钟，然后往其中加入20毫摩尔无水二氯化锌(1.0摩尔浓度的20.0ml乙醚溶液)，与此同时，白色固体(LiCl)开始沉淀。将该悬浮液再搅拌15分钟，然后加入N，N′-二叔丁基-1，4-二氮杂-1，3-丁二烯(3.36g;20毫摩尔)。该反应混和物于70℃搅拌5小时。该混合物冷却到室温后，再用40ml饱和氯化铵水溶液骤冷。分出水后，用两份苯(每份30ml)进行提取。合并提取液，用硫酸钠干燥，真空下浓缩得到浅黄色油，当往其中加入乙醚时，则产生白色结晶沉淀。该结晶用多孔玻璃过滤器分离，用乙醚洗涤，真空干燥，得到1.80g产物(19%)。
1HNMR表明，该产物是赤/苏异构体混合物(赤/苏＝4/1)，用热苯重结晶得到呈无色结晶的纯的赤异构体。
m.p.142℃.1H NMR(C6D6)δ7.96(d，J＝2.3Hz，1H，HC＝N)，4.41(d，J＝9.6Hz，1H，EtOOCCH)，4.20(br.d，J＝9.6Hz，1H，N-CH-C(H)＝N)，4.06-3.86(m，2H，OCH2CH3)，2.97(br.s，1H，NH)，2.60-2.42(m，4H，NCH2CH3)，1.30(s，9H，t-Bu)，1.15(s，9H，t-Bu)，1.08-0.91(m，9H，OCH2CH3and NCH2CH3).
13C NMR(CDCl3)δ170.75(C＝O)，168.72(C＝N)，65.96(EtOOCCH)，61.55(OCH2CH3)，60.64(C(CH3)3)，56.12(C(CH3)3，55.46(N-CH-C(H)＝N)，45.77(NCH2CH3)，29.27，28.12(C(CH3)3)，14.40(OCH2CH3)，14.03(NCH2CH3).
元素分析实测值C46.63 H7.82 N9.13 Cl15.14 Zn14.16理论值46.62 7.82 9.12 15.14 14.16按上述同样的步骤，只是用N，N′-二叔丁基-1，4-二氮杂-1，3-丁二烯的二氯化锌复合物(6.08g，20毫摩尔)代替N，N′-二叔丁基-1，4-二氮杂-1，3-丁二烯，分离得到70%(6.65g)3-N-叔丁亚胺基-3-N-叔丁氨基-2-N″，N″-二乙氨基丙酸乙酯二氯化锌复合物。
实例12将反式-(3R，4S)-1-(α-(R)甲基苄基)-氨基-4-(2-吡啶基)-2-氮杂环丁酮转变为2-(R)-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸的(R)α-甲基苄酰胺往含反式-(3R，4S)-1-(α-(R)-甲基苄基)-3-氨基-4-(2-吡啶基)-2-氮杂环丁酮(0.60g;2.2毫摩尔)的10ml无水甲醇搅拌液中加入0.60gpd/c(10%)和无水甲酸铵(0.80g;12毫摩尔)。该反应混合物于70℃搅拌3小时。然后将其冷却到室温，用硅藻土过滤，用10ml乙醚洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥，真空下浓缩，得到0.40g(66%)呈无色油状的粗产物。
1H NMR(CDCl3)δ8.48(d，1H，pyrH)，7.79(br.d，J＝8.0Hz，1H，O＝CNH)，7.63-7.55(m，1H，pyrH)，7.33-7.10(m，7H，ArH and pyrH)，5.07(dq，J＝6.9 and 8.0Hz，1H，CH(Me)(Ph))，3.76(dd，J＝8.2 and 4.2Hz，1H，O＝C-CH-NH2)，3.30(dd，J＝4.2 and 14.0Hz，1H，CHaHb-pyr)，3.00(dd，J＝8.2 and 14.0Hz，1H，CHaHb-pyr)，2.03(br.s，2H，NH2)，1.40(d，J＝6.9Hz，3H，CH(Me)(Ph)).
13C NMR(CDCl3)δ173.13(C＝O)，158.47，148.88，143.43，136.66，128.49，127.06，126.03，124.14，121.70(ArC and pyrC)，55.04(O＝C-CH-NH2)，48.36(CH2-pyr)，42.20(CH(Me)(Ph))，22.07(CH(Me)(Ph)).
权利要求
1.制备式Ⅰ的β-内酰胺化合物的方法
其中R2和R3分别独立地代表氢或(1-8C)烷基，(6-18C)芳基或(1-18C)烷基(6-18C)芳基，R2和R3也可分别被(1-8C)烷基，(6-18)基芳或(1-8C)烷基(6=18C)芳基，或基团
所取代，R6，R7和R8分别独立地为任意取代的(1-8C)烷基，(6-18C)芳基或(1-8C)烷基(6-18C)芳基，或R2和R3与相连的氮原子一起构成可多达8个环原子的环，环上的每一个原子可任意被(1-8C)烷基，(6-18C)芳基或(1-8C)烷基(6-18C)芳基；R1是氢，卤素，(1-8C)烷基，(2-8C)链烯基，(1-8C)烷氧基，(6-18C)芳基，(6-18C)芳氧基，(1-8C)烷基(6-18C)芳基，(1-8C)烷氧基(6-18C)芳基或杂环，或是基团
其中R21，R22和R23分别独立地为氢或任意取代的(1-8C)烷基，(1-8C)烷氧基，(6-18C)芳基，(6-18C)芳氧基，(1-8C)烷基(6-18C)芳基，(1-8C)烷氧(6-18C)芳基或杂环基或基团
基中R5为C1-8烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，或为基团
其中R9，R10和R11分别独立地为任意取代的(1-8C)烷基，(6-18C)芳基，(1-8C)烷基(6-18C)芳基或杂环，或基团
R24，R25和R26分别独立地为氢或任意取代的(1-8C)烷基，(1-8C)烷氧基，(6-18C)芳基，(6-18C)芳氧基，(1-8C)烷氧(6-18C)芳基，(1-8C)烷氧(6-18C)芳基或杂环，R4为任意取代的杂环，该方法包括将式Ⅱ化合物
其中R12为(1-8C)烷基，(4-8C)环烷基，(6-18C)芳基或(1-8C)烷基(6-18C)芳基，它们可任意由(1-8C)烷基(4-8C)环烷基，(6-18C)芳基或(1-8C)烷基(6-18C)芳基取代，M为锌，铝，锆，硼，锡或钛，P为碱金属X，Y和Z分别独立地为(1-8C)烷基或(6-18C)芳基，或阴离子基团；W为阴离子基团；a，b，c和m分别独立地为0至1，条件是a，b或c中一个是1；n为1至6的整数，a，b，c和m为整数；R′2和R′3分别如上述R2和R3定义，条件是当R2和R3为氢时，R′2和R′3与相连的碳原子一起形成式Ⅲ的环
其中R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20分别独立地代表(1-8C)烷基，(6-18C)芳基或(1-8C)烷基(6-18C)芳基，及R17，R18，R19和R20分别独立地为氢，与式Ⅳ反应，
其中R′如R1的定义，条件是，当R1为氢时，R′1为
(其中R9，R10和R11如上述定义)，在化合物Ⅰ少Ⅳ反应之后，将该基团进行酸或碱水解，式R′1为
在氨和溶剂混和物中，将其与碱金属溶液进行加成反应，R′4如R4的定义，条件是，当R4为
N-R27,在化合物Ⅱ和Ⅳ反应之后，将其进行酸解，或者R′4为(1，2，0-异亚丙基)乙基，在化合物Ⅱ和Ⅳ的反应完成之后，该基团被氧化；附加的条件是，当R2和R3都为氢时，该方法包括通过酸或碱催化解将式Ⅲ环转变为NH2的附加步骤。
2.制备权利要求1所定义的式Ⅰβ-内酰胺的一步法，该方法包括在碱金属碱和式MW(X)a(Y)b(Zc)(其中M，W，X，Y，Z，a，b，和c如权利要求1所定义)金属化合物存在下，将式Ⅴ
(其中R′2，R′3和R′12如权利要求1所定义)与权利要求1定义的式Ⅳ亚胺反应。
3.根据任一前述权利要求的方法，其中W选自卤化物，硫化物和取代的磺酸盐。
4.根据任一前述权利要求的方法，其中X，Y和Z分别独立选自卤化物，烷氧化物，硫化物和取代的磺酸盐的阴离子。
5.根据权利要求3或4的方法，其中取代的磺酸盐为triflate。
6.根据任一前述权利要求的方法，其中在式Ⅰ中，R2和R3相同并选自乙基和2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-乙硅烷环戊基;R1为氢或叔丁基，和R4为叔丁亚氨基，正吡啶基，正噻吩基或2-呋喃基。
7.式Ⅰa或Ⅰb的手性反式-β-内酰胺化合物
和式Ⅰc和Ⅰd的手性顺式-β-内酰胺
其中R1，R2，R3和R4如权利要求1所定义，或R2和R3与相连的氮原子一起形成的氨基甲酸酯基，条件是R1或R4含手性基团，或者R1为氢或R4为
。
8.权利要求7定义的式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、或Ⅰd化合物，其中R2和R3与相连的氮原子一起形成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-乙硅烷环戊基，氨基甲酸酯基或R2和R3是氢;R1为α-(R)甲基苄基或1-对-甲氧苯基或氢;和R4为α-(R)甲基苄基亚胺基或2-吡啶基、(1，2，0-异亚丙基)乙基或烷基。
9.根据权利要求1至6的任一方法，其中反式-β-内酰胺化合物是权利要求7定义的式Ⅰa式Ⅰb化合物，条件是当R2和R3为氢时，R′2和R′3也能形成氨基甲酸酯基，该方法和包括在适宜，通常(弱)极性溶剂中，通过碱催化水解把氨基甲酸酯基转变为NH2的附加步骤，和R4为(1-8C)烷基，(1-8C)烷氧基，(6-18C)芳基，(6-18C)芳氧基，(1-8C)烷基(6-18C)芳基，(1-8C)烷氧基(6-18C)芳基，羟基，磺酰基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，每个都可任意取代，或为
，R5为(1-8C)烷基，C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，它们可视具体情况被取代，和式Ⅳ的亚胺是手性的。
10.根据权利要求1的任一方法，其中顺式-β-内酰胺化合物是权利要求7定义的式Ⅰc或Ⅰd，条件是当R2和R3为氢时，R′2和R′3可形成氨基甲酸酯基，该方法然后包括在适宜的通常为极性溶剂中，通过碱催化水解将该氨基甲酸酯基转变为NH2的附加步骤，和R4为(1-8C)烷基，(1-8C)烷氧基，(6-18C)芳基，(6-18C)芳氧基，(1-8C)烷基(6-28C)芳基，(1-8C)烷氧(6-18C)芳基，羟基，磺酰基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，每个都可被任意取代，或为
，R5为(1-8C)烷基、C6-18芳基或C1-8烷基C6-18芳基，它们可视具体情况被取代，和其中式Ⅳ亚胺是手性的。
11.式Ⅵa，Ⅵb，Ⅵc和Ⅵd的取代的氨基丙酸酯金属化合物
其中R1，R2，R3和R4如权利要求7中定义，R12，M，X，Y，Z，a，b和c如权利要求1中对式Ⅱ的定义。
12.根据权利要求11的化合物，其中R2和R3皆为乙基，R1为叔丁基，R4为叔丁亚胺基，R12为乙基，MW(X)a(Y)b(Z)c是Zncl2。
13.制备权利要求11定义的式Ⅵa和Ⅵb，或Ⅵc和Ⅵd的方法，该方法包括在极性溶剂中，将权利要求1定义的式Ⅱ化合物与权利要求9定义的式Ⅳ的手性亚胺反应。
14.制备权利要求11定义的式Ⅵa和Ⅵb，式Ⅵc和Ⅵd化合物的一步法，该方法包括在极性溶剂中，在碱金属碱和式MW(X)a(Y)b(Z)c的金属化合物(M，W，X，Y，Z，a，b和c如权利要求1所定义)存在下，将权利要求2定义的式Ⅴ甘氨酸酯与权利要求9定义式Ⅳ手性亚胺反应。
15.制备权利要求7定义的式Ⅰa和Ⅰb的手性反式-β-内酰胺的对蚋有择方法，该方法包括将适宜的(弱)极性溶剂分别加到权利要求11定义的式Ⅵa和Ⅵb的手性取代的氨基酯金属化合物中。
16.制备权利要求7定义的式Ⅰc和Ⅰd手性的顺式-β-内酰胺的对蚋有择方法。该方法包括将适宜的(弱)极性溶剂分别加到权利要求11定义的式Ⅵc和Ⅵd手性的取代的氨基酯金属化合物中。
17.带有手性基团的式Ⅶa式Ⅶb的氨基酸衍生物
其中，R1，R2，R3和R4如权利要求7中对式Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc或Ⅰd的定义。
18.权利要求17的式Ⅶa氨基酸衍生物，其中，R2和R3分别为氢，R1为(R)α-甲基苄基，R为吡啶基。
19.制备权利要求17或18定义的式Ⅶa或Ⅶb氨基酸衍生物的方法，该方法包括将权利要求7定义的式Ⅰa式Ⅰc和式Ⅰb式Ⅰd手性β-内酰胺化合物与氢反应。
20.根据权利要求19的方法，其中式Ⅰa式Ⅰc和Ⅰb式Ⅰd手性β-内酰胺化合物是钯炭存在下，与无水甲酸铵进行反应。
21.根据权利要求1至6和9，10，13，和14的任一权利要求的方法，其中式Ⅱ中M为锌。
22.根据权利要求21的方法，其中金属化合物MW(X)a(Y)b(Z)c为Zncl2。
23.根据权利要求2或14的方法，其中碱金属碱是二异丙基酰胺锂或六甲基二硅氮烷钠。
全文摘要
一种在氮杂环丁酮环的C-4碳原子上具有易转化基团的反式-β-内酰胺的合成方法，该方法包括使金属烯醇盐与具有杂环基的亚胺或二亚胺发生缩合反应。此外，提供一种新的手性β-内酰胺和采用手性亚胺或α-二亚胺对蚋选择性合成β-内酰胺的方法。同时还提供新的手性氨基丙酯金属化合物和新的手性氨基酸化合物及其制备方法。
文档编号C07D409/04GK1048215SQ90103128
公开日1991年1月2日 申请日期1990年6月22日 优先权日1989年6月22日
发明者格哈得·凡·考藤, 福雷得里克·汉得里克·凡·得丝底恩, 约翰·通丝·巴塞尔·海里奇享克·可雷金, 乔治·布理托夫司克 申请人:乌得勒支国立学院