专利名称：2-哌啶基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医疗应用的制作方法
技术领域：
本发明的目的是2-哌啶基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其制法及其在医疗方面的应用。
本发明的化合物对应于通式(Ⅰ)
其中R代表氢原子或甲基或通式如下的苯氧烷基，
其中X代表由氢、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中选择的一个或几个取代基，n代表2或3，m代表1，在此情况下，p代表1，或者m代表0，在此情况下，P代表2，q代表0或1，和
R1代表氢原子或甲基。
本发明的化合物可以呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，以及呈纯的对映体或对映体的混合物形式，如外消旋体。
按照本发明，可以根据下述反应式1和2所述的方法之一制备通式(Ⅰ)的化合物。
反应式1只涉及通式(Ⅰ)中m＝p＝1和q＝0的化合物，这相应于通式(Ⅰ′)。
反应式1
根据此反应式，在非质子传递溶剂如乙腈中，在无机碱例如碳酸钾的存在下，使式(Ⅱ′)的取代哌啶与式Ⅲ的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应。用例如盐酸将得到的缩醛水解成式(Ⅳ′)的酮。
然后得到通式(Ⅰ′)的一种衍生物，-这可以通过一步法，在醇如甲醇中，在醋酸铵的存在下，保持溶液的pH值在5和6之间，用碱金属氰基硼氢化物例如氰基硼氢化锂通过使式(Ⅳ′)的酮还原胺化来进行;
-也可以通过两步的方法，在溶剂如二氯甲烷中，在脱水剂如硫酸镁的存在下，使式(Ⅳ′)的酮和通式(Ⅴ′)的胺反应，然后在溶剂如乙醇中用碱金属氢化物如硼氢化钠将中间体亚胺还原。
作为一种变通的方法，其中R代表如上所述的苯氧烷基的通式(Ⅰ)化合物可以如下边反应式2中(Ⅴ)→(Ⅰ″)步骤所示那样，由其中R代表氢的通式(Ⅰ)化合物制得。
式(Ⅱ′)的取代哌啶，或者1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷在商业上有售。
式(Ⅲ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以由2-氯嘧啶-4-甲腈出发在甲酸中用气体HCl处理制得，所述的腈本身按照J.Het.Chem.，1964，1，130～133所述的方法制得。
根据下边反应式2，首先使通式(Ⅱ)的二胺与式(Ⅲ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺在非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如无机碱如碳酸钾存在下，于20～40℃之间进行反应，通式(Ⅱ)中R1、m、p和q均如上所述，R′代表胺的保护基，例如苄氧羰基或叔丁氧羰基。
得到了通式(Ⅳ)的氨基嘧啶，然后根据保护基R′的性质，用类似于文献中所述的方法将其脱保护，例如在钯/炭存在下加氢(在苄氧羰基的情况下)，或者在二氯甲烷中与三氟乙酸反应(在叔丁氧羰基的情况下)。
得到了通式(Ⅴ)的氨基嘧啶，它相当于R代表氢时的通式(Ⅰ)。
如果希望的话，在非质子传递的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如无机碱如碳酸钾的存在下，于60～80℃之间，最后将其与通式(Ⅵ)的苯氧基烷基卤(其中X和n均如上所述，Y代表氯或溴原子)反应。
其中q代表1的通式(Ⅱ)的被保护的二胺可以用类似于专利申请DE-2831431、EP-410278和EP-417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯(q＝0)的方法制得。
式(Ⅲ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺在上边参照反应式1已叙述。
通式(Ⅵ)的苯氧基烷基卤可以用类似于J.Pharm.Sci.1984，73/9，1241～4或者在Synthesis，1990，1069～71中所述的方法制备。
以下各实施例说明按本发明制备一些化合物的方法。元素微量分析以及红外和核磁共振光谱证实得到产品的结构，在实施例标题中括号内给出化合物编号相当于后面表中的编号。
实施例1(化合物3)2-[4-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐1.1.2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-甲酰胺在100毫升2-丁酮中加入5克(0.0318摩尔)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，4.55克(0.0318摩尔)1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和6.6克(0.477摩尔)碳酸钾。加热并搅拌该混合物至回流温度保持6小时。将混合物过滤后减压浓缩。得到8.2克产物，将其在异丙醇中重结晶。得到4.1克产物。熔点173～175℃1.2.2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺将4.1克(0.0155摩尔)2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-甲酰胺，41毫升醋酸和4.1毫升浓盐酸的混合物加热回流30分钟。将该混合物减压浓缩，然后将残留物溶于二氯甲烷和水的混合物中，用氨水溶液使之碱化，再用二氯甲烷抽提，用硫酸镁干燥有机相，将其过滤并在减压下蒸发溶剂，得到3克化合物。
溶点208～212℃。
1.3.2-[4-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]亚氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺在一个500毫升烧瓶中加入2.6克(0.0118摩尔)2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺，1.97克(0.0188摩尔)2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，4.26克(0.0354摩尔)硫酸镁和152毫升二氯甲烷，并在室温下将混合物搅拌24小时。
过滤，用二氯甲烷洗涤沉淀，并在减压下浓缩滤液。得到4.35克油状物，将其直接用于下一步中。
1.4.2-[4-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐将4.35克(0.018摩尔)2-[4-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]亚氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺加入到150毫升甲醇中。用冰浴冷却，加入1.35克(0.0354摩尔)的硼氢化钠，并且搅拌该混合物18小时。
将混合物浓缩，然后用醋酸乙酯和稀盐酸的混合物处理，用醋酸乙酯洗涤水相，再用氨水碱化并用醋酸乙酯抽提。用水洗有机相，用硫酸镁进行干燥，将其过滤并在减压下浓缩。
将得到的碱溶于50毫升异丙醇中并加入50毫升0.1N在异丙醇中的盐酸溶液。将体积浓缩一半，得到1.2克化合物结晶。
熔点231～233℃。
实施例2(化合物1)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐将1.1克(0.005摩尔)2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺和4.63克(0.060摩尔)醋酸铵悬浮在15毫升甲醇中。加入0.24克(0.005摩尔)氰基硼氢化锂，在室温下搅拌该混合物56小时，同时加1N的盐酸保持pH介于5和6之间。蒸发甲醇，用浓氢氧化钠溶液碱化水相至pH＝14，然后用氯化钠饱和。用二氯甲烷抽提，用硫酸镁干燥有机相，过滤，然后在减压下蒸发，得到0.55克产物。熔点104～105℃。
加入25毫升0.1N盐酸异丙醇溶液制备盐酸盐。得到0.65克产物。
熔点304～307℃。
实施例3(化合物7)2-[4-[[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐在一个100毫升三颈园底烧瓶中，在氩气下加入1.7克(0.00768摩尔)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺，2.0克(0.00768摩尔)3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙胺，1.6克(0.0115摩尔)碳酸钾和30毫升N，N-二甲基甲酰胺并将反应混合物升至70℃8小时。
将该混合物倒在水和冰的混合物上，用醋酸乙酯抽提，用水洗有机相，将其干燥并在减压下浓缩。得到一种黄色的油状物，通过1.7克(0.0042摩尔)碱和42毫升0.1N在异丙醇中的盐酸反应制得盐酸盐。在减压下蒸发溶剂后在乙醇中重结晶。得到1.3克化合物。
熔点230～232.5℃实施例4(化合物14)2-[4-[[[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐4.1.[[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一个1升的三颈园底烧瓶中，加入14克(0.0653摩尔)[(哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，10.45克(0.0663摩尔)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，13.55克(0.098摩尔)碳酸钾，0.3克碘化钠和330毫升N，N-二甲基甲酰胺。在室温和氩气下搅拌该混合物24小时，然后将其倒入500毫升水中。用二氯甲烷抽提，水洗有机相，用硫酸镁干燥有机相，将其过滤并在减压下蒸发溶剂。再用乙醚处理结晶的粗产品，得到20.4克白色固体。
熔点172～174.5℃。
4.2.2-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺在1个1升园底烧瓶中，加入20.3克(0.0605摩尔)[[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，200毫升二氯甲烷和200毫升三氟乙酸，将混合物加热至40℃4.5小时。
用300毫升二氯甲烷稀释反应混合物，将其冷却至0℃并向其中通入氨气流。经过滤除去不溶物，在减压下蒸发溶剂，再用二氯甲烷处理残余物，用硫酸镁干燥溶液，将其过滤并减压蒸发。得到13.8克脱保护的结晶胺，将其直接用于下一步中。
熔点144～148℃4.3.2-[4-[[[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐在氩气下，将3克(0.0128摩尔)2-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺，3.3克(0.0128摩尔)2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基溴和2.65克(0.0192摩尔)碳酸钾悬浮在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中并在70℃加热混合物9小时。
将其冷却至室温，倒入250毫升水中，并用醋酸乙酯抽提。用水洗有机相，用硫酸镁干燥，将其过滤并在减压下蒸发溶剂。
在二氧化硅上层析纯化之后(洗脱剂二氯甲烷/甲醇96/4～90/10)，分离出1.85克碱。
为了制备盐酸盐，将碱溶于50毫升甲醇中，加入45毫升0.1N在异丙醇中的盐酸，减压蒸发。在乙醇中对蒸发后所得的残余物重结晶，得到1.4克化合物。
熔点197～199.5℃
实施例5(化合物13)2-[3-[[[2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐5.1.[[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一个1升的三颈园底烧瓶中，加入10克(0.0467摩尔)[(哌啶-3-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，7.5克(0.0476摩尔)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，9.7克(0.07摩尔)碳酸钾，0.3克碘化钠和230毫升N，N-二甲基甲酰胺。在室温和在氩气氛下将混合物搅拌24小时，然后将其倒入500毫升水中。用二氯甲烷抽提，用水洗有机相，将其用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。再用石油醚处理结晶的粗产物，得到15克白色固体。
熔点131～135℃。
5.2.2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺在1个1升的园底烧瓶中，加入15克(0.0447摩尔)[[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，150毫升二氯甲烷和150毫升三氟乙酸，并在40℃加热混合物5小时。
用230毫升二氯甲烷将其稀释，冷却至0℃，并向里边通氨气流。经过滤除去不溶物，在减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷处理残留物，用硫酸镁干燥溶液，将其过滤并在减压下蒸发。
得到10.2克带黄色的油状胺，将其直接用于下一步中。
5.3.2-[3-[[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐在氩气下，将3.5克(0.0149摩尔)2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺，3.5克(0.0151摩尔)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基溴和3.1克(0.0224摩尔)碳酸钾悬浮在60毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，并将混合物在70℃加热12.5小时。
将其冷却至室温，倒入250毫升水中并用醋酸乙酯抽提。水洗有机相，将其用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。
在二氧化硅上层析纯化之后(洗脱剂二氯甲烷/甲醇96/4～90/10)，分离出1.7克碱。
为了制备盐酸盐，将这种碱溶于30毫升乙醇中，加入44毫升0.1N在异丙醇中的盐酸，在减压下蒸发溶剂，并在异丙醇中重结晶残留物。
最后得到1.3克化合物。
熔点199～201℃。
实施例6(化合物1)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐6.1.[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一个500毫升的三颈园底烧瓶中，加入7.7克(0.0385摩尔)(哌啶-4-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，6.15克(0.039摩尔)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，8克(0.0578摩尔)碳酸钾，0.3克碘化钠和200毫升N，N-二甲基甲酰胺。在室温和氩气氛下，将混合物搅拌24小时。
将混合物倒入500毫升水中，用二氯甲烷抽提，水洗有机相，用硫酸镁将其干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。再用乙醚处理结晶的粗产物，得到11.8克白色固体。
熔点216.5～218℃6.2.2-[4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐在一个1升的三颈园底烧瓶中，加入13.9克(0.0433摩尔)[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，140毫升二氯甲烷和140毫升三氟乙酸，在40℃加热混合物4小时。
用300毫升二氯甲烷稀释混合物，并将其冷却至0℃，往里边通氨气流。经过滤除去不溶物，在减压下蒸发溶剂，再用二氯甲烷处理残余物，用硫酸镁干燥该溶液，将其过滤并在减压下蒸发溶剂。得到8.3克脱保护的结晶胺。
熔点105～107.5℃。
用0.1N在异丙醇中的盐酸制备盐酸盐。
熔点304～307℃。
实施例7(化合物5)2-[4-[[2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]哌啶-4-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐在氩气下，制备一种0.6克(0.00271摩尔)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺，0.68克(0.00271摩尔)2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙基溴和0.56克(0.00407摩尔)碳酸钾在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，在室温下将其搅拌24小时，然后在90℃下搅拌3.5小时。
将混合物冷却至室温，将其倒入100毫升水中并用醋酸乙酯抽提。水洗有机相，将其用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。在硅胶柱上用色谱法纯化蒸发后所得的残余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5～92/8)洗脱，得到0.6克碱。
为了制备盐酸盐，将这种碱溶于10毫甲醇中，加入15.5毫升0.1N在异丙醇中的盐酸，在减压下蒸发溶剂。在乙醇和异丙醇混合物中重结晶残余物，最终得到0.4克盐酸盐。
熔点236～237.5℃。
实施例8(化合物8)2-[4-[[3-[4-氟苯氧基)丙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐在氩气氛下，制备1.5克(0.00678摩尔)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺，1.6克(0.00678摩尔)3-(4-氟苯氧基)丙基溴和1.4克(0.0102摩尔)碳酸钾在25毫升N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，在70℃加热混合物7.5小时。
将混合物冷却至室温，将其倒入250毫升水中并用醋酸乙酯抽提。水洗有机相，将其用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。
在硅胶柱上用色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5～90/10)混合物洗脱，分离出1.05克碱。
为了制备盐酸盐，将有机相溶于20毫升甲醇，加入28毫升0.1N在异丙醇中的盐酸，在减压下蒸发溶剂并在甲醇和乙醇混合物中重结晶残余物。
最后分离出0.6克盐酸盐。
熔点243～246℃下表说明根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
注在“X”栏中，“iC3H7”表示1-甲基乙基;在“盐”栏中，“HCl”表示盐酸盐。
对本发明的化合物已进行了有关其作为下泌尿器α1-肾上腺素能受体拮抗剂的活性研究。
用离体的兔尿道对本发明化合物的体外活性进行了研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249～254中所述方法，制得成年兔尿道环形体，然后，在对去甲肾上腺素致敏之后，在有和没有要研究的化合物的存在下，测苯福林的浓度-响应曲线。
通过计算pA2，评价各种化合物对α1-肾上腺素能的拮抗能力，pA2表示拮抗剂摩尔浓度的反对数，在该浓度下，兴奋剂浓度加倍才能产生和在没有拮抗剂的存在下的同样的作用。
本发明化合物的pA2约为5.5～9。
对本发明化合物的体内活性的研究是用被麻醉的猫进行的，研究了它们对刺激下腹部交感神经纤维所产生的尿道高度紧张的作用。
用戊巴比妥钠将成年雄猫麻醉，按Theobald，J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235～239的方法准备，目的是通过刺激下腹神经的交感神经纤维而造成尿道高度紧张。在静脉注入要研究的化合物之前和之后(累积剂量为1～1000微克/千克)记下尿道对电刺激下腹神经的收缩响应。
通过计算ID50值，评价各种化合物对α1-肾上腺素能的拮抗能力，ID50为抑制50%尿道的高度紧张的剂量。
本发明化合物的ID50值约为0.01～1毫克/千克。
试验结果表明，本发明的化合物在体外对受α1-肾上腺素能兴奋剂(苯福林)刺激的下泌尿器(尿道)平滑肌的α1-肾上腺素能受体具有拮抗活性。在体内，它们抑制由于刺激交感神经而引起的尿道高度紧张。
因此，本发明的化合物可以用于在下泌尿器与α1-肾上腺素能系统作用过强有关的疾病和感染的症状治疗，特别是治疗前列腺良性肥大、排尿困难和尿频。
为此，它们可以以适于经肠道或不经肠道给药的、与药物赋形剂结合在一起的任何形式给药，如片剂、糖衣丸、胶囊剂、囊剂、口服或注射用溶液或悬浮液、或栓剂，这些剂型允许日剂量为0.5～500毫克活性物质。
权利要求
1.呈纯对映体或对映体混合物形式，相应于通式(I)的化合物，
其中R代表氢原子或甲基或通式如下的苯氧烷基，
其中X代表由氢、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中选择的一个或几个取代基，n代表2或3。m代表1，在此情况下，p代表1，或者m代表0，在此情况下，p代表2，q代表0或1，和R1代表氢原子或甲基，此化合物呈碱或与酸加成盐的形式。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R代表通式如下的基团。
n代表2，m为1，p为1和q为0。
3.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于，在非质子传递溶剂中，在碱存在下，首先使通式(Ⅱ)的胺与2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应，得到通式(Ⅳ)的氨基嘧啶，
其中R1，m，p和q均如上述定义，R′代表胺的保护基
然后将其脱保护，得到通式(Ⅴ)的氨基嘧啶
并且，如果希望的话，最后在非质子传递溶剂中，在碱的存在下，使后者与通式(Ⅵ)的苯氧基烷基卤反应，
式中x和n均如上所定义，Y代表氯或溴原子。
4.一种药物，其特征在于它由权利要求1的化合物组成。
5.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1的化合物和任何适当的赋形剂相结合。
全文摘要
通式(I)的化合物及其在医疗方面的应用。式(I)中，R代表氢原子或甲基或通式如上的苯氧烷基(其中X代表由氢、氟和氯和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中选择的一个或多个取代基，n＝2或3)，m＝1，在此情况下p＝1，或者m＝0，在此情况下p＝2，q＝0或1，R代表氢原子或甲基或式(II)。
文档编号C07D401/12GK1067888SQ9210508
公开日1993年1月13日 申请日期1992年6月26日 优先权日1991年6月27日
发明者P·乔治, C·马卢瓦塞尔, B·马拉布特, J·-P·默里 申请人:合成实验室公司