专利名称：壳聚糖接枝聚乙烯吡咯烷酮及其制备方法和用于制备生物降解材料的方法
技术领域：
本发明涉及生物降解类医用材料，更具体地是关于壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮。
本发明还涉及壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮的制备方法。
本发明还涉及壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮用于制备生物降解材料的方法。
背景技术：
生物可降解材料主要包括生物降解薄膜材料和生物降解多孔支架材料，它具有良好生物相容性，而且在植入体内后，细胞在其表面粘附、增殖形成组织的过程的同时，在体液、酶、细胞等的作用下发生降解，变成小分子物质被吸收或通过新陈代谢排出体外。现有生物降解材料有天然材料、高分子材料、陶瓷材料和复合材料等。应用较多的天然材料有甲壳素及其衍生物、胶原及其它蛋白质类物质，前者由于溶解性差加工困难，而后者的强度又难以达到理想要求。陶瓷材料中应用较多的是羟基磷灰石、磷酸三钙及其它生物医学多孔陶瓷材料，羟基磷灰石强度较好但降解性能较差，而磷酸三钙降解性能较好但力学性能又很差，特别是在张力方面表现出脆性，所以陶瓷材料作为生物降解材料使用还存在很多不足。生物降解高分子材料主要是脂肪族聚酯类如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PLA/PGA共聚物等，但在临床过程中发现上述材料的降解速度过快，而且患者出现非特异性无菌性炎症反应率较高，目前认为出现无菌性炎症的原因可能与聚合物降解过程中酸性降解产物引起局部pH值下降有关。
一般而言，作为细胞外支架的理想生物降解材料，应具备下列条件(1)良好的生物相容性；(2)良好的生物降解性，材料可最终被受植床组织完全替代；(3)易加工成型，并具一定的强度，移植后能保持原状；(4)材料表面易于细胞粘附且不影响其增殖分化；(5)可与其它活性分子如骨形态发生蛋白(BMP)等复合，共同诱导骨的形成等。材料应能提供最大限度的空间和面积以利于容纳最大限度的细胞贴附，这就需要材料有高度的多孔率，应达到90％以上，同时又保证材料的强度。此外，植入体内的血管长入也与材料的孔径、多孔率相关。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮，其生物相容性好、具有良好的生物降解性，材料可最终被受植床组织完全替代，易加工成型，并具一定的强度，材料表面易于细胞粘附且不影响其增殖分化，可与其它活性分子如骨形态发生蛋白等复合，提供最大限度的空间和面积以利于容纳最大限度的细胞贴附。
本发明的目的还在于提供壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮的制备方法。
本发明的目的还在于提供壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮用于制备生物降解材料的方法。
所述生物降解材料包括生物降解薄膜材料和生物降解支架材料。
本发明对壳聚糖进行接枝改性，引入生物相容性好、更加亲水的高分子支链——聚乙烯基吡咯烷酮，破坏壳聚糖分子链之间和分子链内的氢键作用从而改善壳聚糖的亲水性，还可以改善壳聚糖的加工性能。
乙烯基吡咯烷酮不仅单体溶于水，而且它的均聚物均聚物—聚乙烯吡咯烷酮也溶于水。聚乙烯吡咯烷酮具有许多优良的物理化学性能，如生理相容性、增溶性、成膜性、水溶性等。对眼球有很好的亲和性，是用来制作隐形眼镜的常用材料。研究还发现聚乙烯吡咯烷酮对角膜细胞的生长有很好的促进作用，是理想的角膜支架材料。在壳聚糖侧链引入聚乙烯吡咯烷酮，不仅能改善壳聚糖的亲水性、调节壳聚糖的降解速率，更重要的是改善了壳聚糖的加工性能。可以在偏酸性将壳聚糖改性成凝胶状，避免了使用对细胞有害的交联剂，如戊二醛等。并且壳聚糖这种凝胶状更容易通过冷冻干燥来制孔。聚乙烯吡咯烷酮虽然不降解，但是它溶于水，能在体内通过体液循环最终排出体外，对人体细胞无损害作用。
甲壳素(chitin)又名几丁质，是一种氨基多糖聚合物，是生物学上仅次于蛋白质骨胶的最重要的动物结构材料。它是许多甲壳类动物如虾、蟹以及昆虫等外壳的重要成分；壳聚糖(chitosan)是甲壳素最重要的衍生物，是甲壳素脱乙酰化的产物。甲壳素、壳聚糖及两者的衍生物也是应用比较广泛的生物材料。壳聚糖有很好的成膜性，能溶于稀醋酸或烟酸中，在制膜过程中不涉及有毒物质，制膜设备和工艺简单。通过冷冻干燥可以将壳聚糖溶液制成多孔的组织工程支架材料。壳聚糖生物相容性好，能在体内被细胞降解吸收。
本发明的壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮的制备方法包括将重量比为1∶10～10∶1的聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖溶解于稀酸中，除去均聚物。
所述稀酸可以是盐酸或醋酸。
可以用抽提或其他通用的方法除去均聚物。
壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮用于制备生物降解薄膜材料的方法包括下列步骤(1)将重量比为1∶10～10∶1的聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖溶解于稀酸中；(2)加入(1)中反应物质量的0.1～1％的还原剂氰基硼氢化钠，搅拌24-60小时；(3)将(2)中的反应液倒入培养皿中，在40～60℃下烘干成膜；(4)用碱中和过量的酸，揭下壳聚糖接枝膜，用水洗到中性；(5)用温水抽提壳聚糖接枝膜，除去均聚物，得到生物降解薄膜材料。
壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮用于制备生物降解支架材料的方法包括下列步骤(1)将重量比为1∶10～1∶1的聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖溶解于稀酸中，得到凝胶产物；(2)第(1)步的凝胶产物加水搅拌后离心，重复多次，除去反应的均聚物，后将凝胶进行冷冻干燥，得到生物降解多孔支架材料。
上述方法中所用的碱可以是氢氧化钠。反应机理如下 将聚乙烯基吡咯烷酮接枝改性壳聚糖不仅能改善壳聚糖的亲水性，更能改善壳聚糖的加工性能，是一种理想的组织工程支架材料。控制接枝量，可以做成不同强度不同形状的凝胶到薄膜到多孔状等支架材料，具有很广泛的用途。
本发明与现有技术相比，具有如下优点1、壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮具有高度的多孔率，达到95％以上，同时又保证材料的强度，用作生物降解薄膜材料可以提供最大限度的空间和面积以利于容纳最大限度的细胞贴附；用作生物降解支架材料可以可与其它活性分子如骨形态发生蛋白等复合，共同诱导骨的形成；2、可降解并无毒性，聚乙烯吡咯烷酮虽然不降解，但是它溶于水，能在体内通过体液循环最终排出体外，对人体细胞无损害作用；壳聚糖生物相容性好，能在体内被细胞降解吸收；
3、材料降解速度适中，患者不会出现非特异性无菌性炎症反应。
具体实施例方式
实施例1制备生物降解薄膜材料将0.3g壳聚糖溶于100ml稀醋酸溶液中，调解溶液Ph至4.9。加入1g聚乙烯吡咯烷酮、0.01g还原剂氰基硼氢化钠，在室温下机械搅拌48小时。将反应液倒入培养皿中，在45℃下烘干成膜。加碱液氢氧化钠中和醋酸，小心揭下壳聚糖膜，用水洗到中性，再用温水抽提14小时以除尽均聚物。最后用去离子水洗到中性并干燥至恒重。得到薄膜接枝材料。接触角为70度。吸水率为763.3％。
实施例2制备生物降解支架材料将0.3g壳聚糖溶于60ml稀醋酸溶液中，调解溶液Ph至4.9。加入1g聚乙烯吡咯烷酮、0.01g还原剂氰基硼氢化钠，在室温下机械搅拌48小时。得到凝胶状产物。加水搅拌后离心，弃掉上清液。反复多次。
将上步所得的凝胶塑型，得到管状、棒状、条状、块状等各种形状的材料进行冷冻干燥，得到多孔支架材料，孔隙率为95％。
权利要求
1.一种壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于包括将重量比为1∶10～10∶1的聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖溶解于稀酸中，除去均聚物。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于所述稀酸是盐酸或醋酸。
3.权利要求1或2所述的方法制备的壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮。
4.权利要求3所述的壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮用于制备生物降解薄膜材料的方法，其特征在于包括下列步骤(1)将重量比为1∶10～10∶1的聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖溶解于稀酸中；(2)加入(1)中反应物质量的0.1～1％的还原剂氰基硼氢化钠，搅拌24-60小时；(3)将(2)中的反应液倒入培养皿中，在40～60℃下烘干成膜；(4)用碱中和过量的酸，揭下壳聚糖接枝膜，用水洗到中性；(5)用温水抽提壳聚糖接枝膜，除去均聚物，得到生物降解薄膜材料。
5.权利要求3所述的壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮用于制备生物降解支架材料的方法，其特征在于包括下列步骤(1)将重量比为1∶10～1∶1的聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖溶解于稀酸中，得到凝胶产物；(2)第(1)步的凝胶产物加水搅拌后离心，重复多次，除去反应的均聚物，后将凝胶进行冷冻干燥，得到生物降解多孔支架材料。
全文摘要
本发明涉及医用生物降解材料，包括生物降解薄膜材料和生物降解支架材料，用壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮制成，壳聚糖接枝聚己烯吡咯烷酮的制备方法包括将重量比为1∶10～10∶1的聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖溶解于稀酸中，除去均聚物；该材料其生物相容性好、具有良好的生物降解性，材料可最终被受植床组织完全替代，易加工成型，并具一定的强度，材料表面易于细胞粘附且不影响其增殖分化，可与其它活性分子如骨形态发生蛋白等复合，提供最大限度的空间和面积以利于容纳最大限度的细胞贴附。
文档编号C08G81/02GK1417248SQ0215216
公开日2003年5月14日 申请日期2002年12月6日 优先权日2002年12月6日
发明者周长忍, 张志雄 申请人:暨南大学