专利名称：高纯度聚亚烷基二醇及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备高纯度聚亚烷基二醇、特别是聚乙二醇的方法。根据本发明，通过用漂白处理、优选H2O2处理实现所述高纯度，并且可以使用工业级纯度的起始原料。在最优选的实施方案中，聚乙二醇的摩尔质量为190～210g/mol并且该聚乙二醇符合药典要求(在下文中称作PEG200)。本发明的聚亚烷基二醇、特别是聚乙二醇适合用于药品和营养品。
聚亚氧烷基二醇(polyoxyalkylene glycol)具有非常高度变化的应用领域。在一些应用领域中，例如在人用制品如食品和药品中存在着对纯度和色值的高要求。最通常用于这些领域的聚亚氧烷基二醇是聚乙二醇PEG。
聚亚氧烷基二醇的实例包括聚乙二醇PEG、聚丙二醇PPG和聚丁二醇PBG，其分别由环氧乙烷EO、环氧丙烷PO和环氧丁烷BO制得。EO、PO和/或BuO的混合聚合物(例如EP与PO的混合聚合物)也是已知的。所述混合聚合物可以是无规聚合物或嵌段聚合物。
对药品用PEG的要求在最广泛不同的药典例如德国药典(DAB)、美国药典USP和欧洲药典EUP中作了规定。因此，根据USP，10％浓度的PEG水溶液必须是澄清和无色的，根据EUP，作为于水中的25％浓度的溶液，色值可以不超过20APHA。其他要求是最大硫酸盐灰分含量为0.1％、单乙二醇和二甘醇的最大总含量为0.25％、以及EO和1，4-二噁烷的最大含量在各自情况下为10ppm。
迄今为止，仅仅存在少量可以以工业规模使用的允许由工业级品质的亚烷基二醇制备高纯度聚亚氧烷基二醇的方法。
一种制备PEG的途径是通过碱性催化剂、例如碱金属和碱土金属的氢氧化物或醇盐使得环氧乙烷聚合。另外，在此加入醇、通常是特定的(聚)乙二醇作为起始物，发生所述环氧乙烷向该起始物的加成反应。可以另一种方式通过将相应的环氧烷加入相应的(聚)亚烷基二醇来制备其他聚亚烷基二醇(例如环氧丙烷)。
对于以工业规模制备符合食品行业或药品行业中的高要求的聚乙二醇而言，通常使用高纯度的起始原料，包括聚乙二醇在内。这需要对起始原料进行复杂的预先纯化，并且因此成本增加。
EP-A 1 245 608描述了使用三甘醇TEG制备聚乙二醇。得到具有低的单乙二醇(MEG)含量和二甘醇(DEG)含量的PEG；没有给出关于其他要求的其他细节。特别是没有考虑所得制品的色值和EO含量。此外，从实施例中可以推断出，为了实现低MEG和DEG含量，必须严格地进行干燥。因此，从根本上而言，将非常高质量的TEG与固体KOH混合并且在降低的压力下进行干燥，并且另外使氮气通过以除去残留的水。
RO-B 114 124描述了通过在强酸性离子交换剂的存在下用过氧化氢处理而纯化PEG。该方法具有的缺点在于必须进行基于碱性离子交换剂的附加处理以除去残留的酸性。
CN-A 1 132 194描述了聚亚氧烷基二醇的制备和其通过蒸馏而纯化。
RO-A 62 314描述了在碱催化下由TEG和EO制备四甘醇。必须蒸馏产物用于纯化。
JP-A 53 046 907描述了将聚环氧烷催化加氢以降低制品中的色值。
RD-A 372014描述了通过在镍催化剂上加氢与随后附加的活性碳纯化而除去四甘醇中的有色组分。
US-A 4,946,939描述了制备聚亚氧烷基二醇和其通过膜过滤而纯化。该方法的缺点是将PEG限制在摩尔量为400以及其本身复杂的膜过滤。
本发明的目的是提供一种制备聚亚氧烷基二醇、优选PEG、特别优选PEG200的方法，该方法从工业级质量的亚烷基二醇开始并加入相应的环氧烷，得到质量满足颜色和纯度方面高要求的所希望的产物。该方法可以普遍使用。优选地，聚亚氧烷基二醇和PEG满足食品和药品工业中的要求。特别地，满足不同药典中规定的要求，例如根据美国药典USP25对于PEG200的要求，在下文中列举了所述要求。
我们已经发现该目的可借助于一种对通过将环氧烷加成至亚烷基二醇上获得的聚亚烷基二醇进行纯化的方法实现，该方法包括当加成完成后，在pH＞7下用选自过氧化物、过酸、过碳酸盐(Percarbonate)、过硼酸盐(Perborate)、过二硫酸盐(Peroxodisulfate)或氧气的漂白剂处理所得的聚亚烷基二醇，在各自情况下加入或不加入漂白活化剂。
根据本发明，在所述加成反应中，可以使用变化最多的亚烷基二醇和聚亚烷基二醇作为被称作起始物的那些，它们的使用以待获得的聚亚氧烷基二醇为目标。合适的起始物的实例包括单乙二醇MEG、二甘醇DEG、三甘醇TEG、单丙二醇MPG、双丙甘醇DPG、三丙二醇TPG、单丁二醇和双丁甘醇。
该加成反应通常在碱性催化剂的存在下进行。合适的碱性催化剂对于本领域技术人员是已知的并且通常选自碱金属和碱土金属的氢氧化物和醇盐。该催化剂的添加量为0.001～5wt％，优选0.01～1wt％，特别优选0.01～0.2wt％。优选的催化剂是KOH和/或NaOH。
通常以如下方式将所述起始物与环氧烷反应在加入环氧烷之前将起始物和催化剂混合，如果合适的话使其干燥，以及使其达到高于80℃的反应温度。然后加入所述环氧烷。
在反应结束后，将所述漂白剂加入该混合物中。优选地，这在50～120℃、特别优选70～100℃的温度范围内进行。然后冷却该混合物并且将所述反应混合物从反应器中排出。
合适的漂白剂是本领域技术人员已知的。实例包括有机和无机过氧化物例如H2O2；过酸例如过氧乙酸；过碳酸盐；过硼酸盐；过二硫酸盐；此外还有氧气。优选的漂白剂是氧气或者H2O2。特别地，使用H2O2，其通常以商购水溶液(例如30％)的形式。
相对于所述亚烷基二醇，所提及的漂白剂的用量为0.05～1wt％，优选为0.1～0.5wt％，特别为0.1～0.25wt％。在这种情况下，漂白剂特别为H2O2，亚烷基二醇特别为三甘醇。
如果另外使用漂白活化剂，则这些选自本领域技术人员已知的常规漂白活化剂。可以使用单个漂白活化剂或者两者或更多种的混合物。优选的漂白活化剂包括四乙酰基乙二胺(TAED)、五乙酰基葡萄糖(PAG)、对-异壬酰基苯磺酸钠(i-NOBS)、1，5-二乙酰基-2，4-二氧六氢-1，3，5-三嗪(DADHT)、四乙酰基glykouril(TAGU)、N-壬酰基琥珀酰亚胺(NOSI)、邻苯二甲酸酐、柠檬酸和乙酸的混合酐，特别是柠檬酸的三重乙酸酐，以及Mn盐。
如果合适，则在环氧烷与起始物的所述反应之前将起始物和/或催化剂干燥。如果要得到单亚烷基二醇和二亚烷基二醇(dialkeylene glycol)残留含量低的产物，则建议进行该步骤。特别是在通过将环氧乙烷加成至TEG上而制备PEG中，可以通过干燥实现非常低的MEG和DEG残留含量。
可以通过本领域技术人员已知的方法进行干燥，例如通过抽真空、通入氮气、共沸干燥或者2种或所有所述方法的组合。优选地，通过抽真空和/或通入氮气进行干燥。已经发现特别是在根据本发明的制备PEG中，通过简单的抽真空干燥起始物和/或催化剂是完全足够的。
当用漂白剂处理聚亚烷基二醇时，溶液的pH应当＞7，优选为7.5～10.0，特别为8.0～9.0。在许多情况下，由于在加成反应过程中形成了羧酸，其可降低pH，因此pH可自身调节到上述值。增加降低pH的措施可能是必要的，优选通过酸或者酸性离子交换剂。优选使用酸，更优选是乙酸、乳酸和/或磷酸，特别是乙酸和/或乳酸。
本发明方法适合于制备并纯化通过将相应的环氧烷加成至起始物上(通常伴随着碱催化作用)而制备的聚亚烷基二醇。所使用的起始物可以已经以足够的纯度存在。然而如果使用工业级质量的起始物，则本发明的优点会更显著。在这种情况下，不需要复杂或者较不复杂的纯化起始物的工艺，并且尽管缺少预纯化，但也可以得到高纯度和低色值的产物。
优选地，将本发明的方法用于由工业级质量的起始物制备高纯度和低色值的PEG。更优选地，起始物是TEG。如果在加成之前进行干燥，则得到的PEG除了低色值之外还具有仅仅少量的MEG和DEG。
根据本发明得到的PEG质量等级适用于食品和药品。
在一个优选实施方案中，采用本发明的方法由环氧乙烷并且使用TEG作为起始物，制得摩尔量为150～500g/mol、优选为190～300g/mol、更优选为190～210g/mol、特别为196～203g/mol的PEG。在该实施方案中，更优选地，PEG的MEG和DEG残留含量总共＜0.25wt％，特别地总共≤0.05wt％。甚至更优选地，上述PEG的残留环氧乙烷含量＜10ppm以及1，4-二噁烷含量＜10ppm，特别优选的是环氧乙烷残留含量＜0.5ppm以及1，4-二噁烷残留含量＜2ppm。
在最优选的实施方案中，本发明的方法被用于由环氧乙烷使用TEG作为起始物制备PEG，该PEG的摩尔量为196～203g/mol(借助USP 25的邻苯二甲酸酐方法通过羟基数确定)、MEG和DEG残留含量总共≤0.05wt％、环氧乙烷残留含量＜0.5ppm以及1，4-二噁烷含量＜2ppm，运动粘度在98.9±0.3℃下为3.9～4.8mm2/s、25wt％浓度的PEG200水溶液是澄清且无色的、色值＜20APHA。
在PEG的制备中，本发明方法允许使用羰基含量为＞25ppm直至100ppm的起始物。
根据本发明，可以毫无问题地实现色值＜20APHA，其结果是相应的PEG满足USP和/或欧洲药典的要求。
根据本发明的聚亚烷基二醇、特别是聚乙二醇使其本身可用于人类和动物用的药品、营养品和食品增补剂领域。
实施例采用USP 25的邻苯二甲酸酐方法通过羟基数确定所得产物的摩尔质量。
实施例1将600g(4mol)三甘醇与0.30g 40％浓度的氢氧化钾溶液(基于制品为0.015wt％)混合并且在80℃/＜10毫巴下干燥30分钟。然后在150℃下将该制品与200.6g(4.56mol)环氧乙烷反应。出料804g，色值15APHA(于水中的25wt％)。
用0.064g乙酸将500g出料调节到pH 7.4，加入0.94ml 50wt％浓度的过氧化氢并且在80℃下加热该混合物1小时。然后用35g水在100℃/15毫巴下对该混合物进行反萃取并包装所述制品。
外观无色色值1APHA(于水中的25wt％)羟基数564mg/g粘度98.9℃下为4.106mm2/spH4.5EO含量＜0.5ppm1，4-二噁烷含量＜2ppm总的MEG/DEG0.05wt％水0.15wt％
实施例2将600g(4mol)三甘醇与0.30g 40％浓度的氢氧化钾溶液(基于制品为0.015wt％)混合并且在80℃/＜10毫巴下干燥40分钟。然后在150℃下将该混合物与200.6g(4.56mol)环氧乙烷反应。出料798g，色值17APHA(于水中的25wt％)。
用0.06g乙酸将500g出料调节到pH 8.1，加入0.94ml 50wt％浓度的过氧化氢并且在80℃下加热该混合物1小时。然后用35g水在100℃/15毫巴下对该混合物进行反萃取并包装所述制品。
外观无色色值5APHA(于水中的25wt％)羟基数564mg/g粘度98.9℃下为4.126mm2/spH5.4EO含量＜0.5ppm1，4-二噁烷含量＜2ppm总的MEG/DEG0.05wt％水0.15wt％实施例3将600g(4mol)三甘醇与0.30g 40％浓度的氢氧化钾溶液(基于制品为0.015wt％)混合并且在80℃/＜10毫巴下干燥30分钟。然后在150℃下将该混合物与200.6g(4.56mol)环氧乙烷反应。出料803g，色值13APHA(于水中的25wt％)。
用0.065g乙酸将500g出料调节到pH 8.4，加入0.94ml 50wt％浓度的过氧化氢并且将该混合物加热到80℃持续1小时。然后用35g水在100℃/15毫巴下对该混合物进行反萃取并包装所述制品。
外观无色色值3APHA(于水中的25wt％)
羟基数564mg/g粘度98.9℃下为4.107mm2/spH4.7EO含量＜0.5ppm1，4-二噁烷含量＜2ppm总的MEG/DEG0.05wt％水0.15wt％实施例4将600g(4mol)三甘醇与0.30g 40％浓度的氢氧化钾溶液(基于制品为0.015wt％)混合并且在80℃/＜10毫巴下干燥45分钟。然后在150℃下将该混合物与200.6g(4.56mol)环氧乙烷反应。出料797g，色值65APHA(于水中的25wt％)。
将300g出料与0.02g乙酸和0.56ml 50％浓度的过氧化氢混合，并且在80℃下加热1小时。然后用21g水在100℃/15毫巴下对该混合物进行反萃取并包装所述制品。
外观无色色值17APHA(于水中的25wt％)pH5.4实施例5将600g(4mol)三甘醇与0.30g 40％浓度的氢氧化钾溶液(基于制品为0.015wt％)混合并且在80℃/＜10毫巴下干燥45分钟。然后在150℃下将该混合物与200.6g(4.56mol)环氧乙烷反应。出料799g，色值21APHA(于水中的25wt％)。
用0.04g乙酸将600g出料调节到pH 9.5。将其中的300g与0.564ml50wt％浓度的过氧化氢混合并且在80℃下加热1小时。然后用21g水在100℃/15毫巴下对该混合物进行反萃取并包装所述制品。
外观无色色值10APHA(于水中的25wt％)pH5.2将另外的300g与0.28ml 50wt％浓度的过氧化氢混合并且在80℃下加热1小时。然后用21g水在100℃/15毫巴下对该混合物进行反萃取并包装所述制品。
外观无色色值15APHA(于水中的25wt％)pH6.1实施例6将79kg(53mol)三甘醇与35g 45％浓度的氢氧化钾溶液混合并且在120℃/＜20毫巴下干燥25分钟。然后在150℃下将混合物与26.5kg(60mol)环氧乙烷反应。用7g乙酸将批料调节到pH 9.2，使其与199g 50wt％浓度的过氧化氢混合并且在80℃下搅拌1小时。然后用7.35kg水在100℃/＜20毫巴下对该混合物进行反萃取并包装所述制品。
外观无色色值5APHA(于水中的25wt％)羟基数557.6mg/g粘度98.9℃下为4.455mm2/spH5.3EO含量＜0.5ppm1，4-二噁烷含量＜2ppm总的MEG/DEG0.01wt％水0.13wt％实施例7将79kg(53mol)三甘醇与35g 45％浓度的氢氧化钾溶液混合并且在120℃/＜20毫巴下干燥25分钟。然后在150℃下将该混合物与26.5kg(60mol)环氧乙烷反应。用13g乙酸将批料调节到pH 7.2(样品的色值53APHA；于水中的25wt％)。然后用9g氢氧化钾将该混合物调节到pH8.6，使其与99g 50wt％浓度的过氧化氢混合并且在80℃下搅拌1小时。然后用7.35kg水在100℃/＜20毫巴下对该混合物进行反萃取并包装所述制品。
外观无色色值5APHA(于水中的25wt％)羟基数560mg/g粘度98.9℃下为4.486mm2/spH6.3EO含量＜0.5ppm1，4-二噁烷含量＜2ppm总的MEG/DEG0.05wt％水0.20wt％
权利要求
1.一种用于纯化通过将环氧烷加成至亚烷基二醇上而获得的聚亚烷基二醇的方法，其包括当加成完成后，在pH＞7下用选自有机和无机过氧化物、过酸、过碳酸盐、过硼酸盐、过二硫酸盐或氧气的漂白剂处理所得的聚亚烷基二醇，在各自情况下加入或不加入漂白活化剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述使用漂白剂的处理在50～120℃的温度下进行。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中使用H2O2作为漂白剂。
4.如权利要求1～3中一项所述的方法，其中所述使用漂白剂的处理在pH为7.5～10.0、优选8.0～9.0下进行。
5.如权利要求1～4中一项所述的方法，其中通过加入酸或离子交换剂调节pH。
6.如权利要求1～5中一项所述的方法，其中所述将环氧烷加成至亚烷基二醇上的反应在选自碱金属和碱土金属的氢氧化物和醇盐的碱性催化剂的存在下进行。
7.如权利要求1～6中一项所述的方法，其中所得的聚亚烷基二醇是聚乙二醇。
8.如权利要求7所述的方法，其中用于加成的亚烷基二醇是三甘醇。
9.如权利要求8所述的方法，其中在加成反应之前干燥所述三甘醇。
10.如权利要求7～9中一项所述的方法，其中以这种方式得到的聚乙二醇的摩尔量为150～500g/mol，优选摩尔量为196～203g/mol。
11.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中相对于亚烷基二醇，所述漂白剂的用量为0.05～1wt％。
12.含有根据权利要求1～10中任一项的方法纯化的聚亚烷基二醇的药学活性复合物、食品或食品增补剂。
全文摘要
本发明涉及用于纯化通过将环氧烷加成至亚烷基二醇上而获得的聚亚烷基二醇的方法，其中当加成完成后，在pH＞7下用选自过氧化物、过酸、过碳酸盐、过硼酸盐、过二硫酸盐或氧气的漂白剂处理所得的聚亚烷基二醇，并任选使用漂白活化剂。该方法特别适于制备满足药典要求的摩尔量为196～203g/mol的聚乙二醇。
文档编号C08G65/30GK1816582SQ200480019121
公开日2006年8月9日 申请日期2004年6月2日 优先权日2003年6月3日
发明者M·克隆佩, K-U·鲍尔代纽斯, C·哈克曼, A·劳特巴赫, H-P·泽尔曼-埃格贝特, M·齐普利斯 申请人:巴斯福股份公司