用于药物递送的生物可降解嵌段共聚组合物的制作方法

专利名称：用于药物递送的生物可降解嵌段共聚组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于药物递送的组合物。更确切地说，本发明涉及包含液体聚乙 二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物以及生物可降解嵌段共聚药物载体的 共聚组合物。具体地，本发明涉及包含聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG与PEG衍生物的 混合物和生物可降解的ABA、BAB和AB型嵌段共聚物的组合物，其中所述嵌段共聚物基于生 物可降解的疏水性聚酯或聚(原酸酯)A嵌段和亲水性聚乙二醇(PEG)B嵌段。相关技术生物可降解聚合物已经用作外科缝合线、伤口敷料和药物递送体系。其中，最为 关注的是聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)及它们的共聚物(PLGA)。生物可降解聚合 药物递送体系的一个实例是其中药物被包含在生物可降解聚合物基质的外科植入体系， 这是其最大的缺陷。在可注射药物递送体系的形式中，聚合微球和纳米球(nanosphere)
在本领域是公知的。基于PLGA微球的商业可得药物递送制剂包括Lupron Depot :和 Nutropin Depot 。微球和纳米球体系具有的缺点在于需要特殊和复杂的制备方法。遗憾 的是，制备微球和纳米球剂型需要使用有毒或危险溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯)和复杂 步骤(例如复乳或低温喷雾技术)。批次规模一般较小且成本高。另外，由于仅可将所用的 PLGA生物可降解聚合物溶于有机溶剂，因此它们的制备需要使用这种外来且对人体有害并 且使用任何公知技术不能在制备过程中完全除去的溶剂。此外，某些药物如肽和蛋白质与 有机溶剂接触后可失去药理学活性。正如美国专利5，599，552所公开，对上述药物递送体系的一种改进是原位形成的 基于PLGA的贮库。在该体系中，PLGA溶解于水溶性有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮中， 并且药物悬浮或溶解于该聚合溶液中。所述溶液可以皮下注射形成原位贮库，以将药物捕 集在随有机溶剂扩散而沉淀的聚合物中。但是，其缺点是需要用来溶解生物可降解PLGA聚 合物的有机溶剂。有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮对人体是外来物质且可能引起不期望 的急性和慢性副作用。美国专利5，543，158公开了由不溶于水的主要由聚(烷撑二醇)和聚(乳酸)组 成的嵌段共聚物形成的纳米颗粒或微粒。该嵌段共聚物的分子量高且该共聚物不溶于水。 在该纳米颗粒或微粒中，共聚物的生物可降解部分处于所述纳米颗粒或微粒的核心，而聚 烷撑二醇部分以足以有效减少纳米颗粒或微粒被网状内皮系统吸收的量处于纳米颗粒或 微粒表面。纳米颗粒如下制备将所述嵌段共聚物和药物溶于有机溶剂、通过超声或搅拌形 成油/水乳液，并在沉淀后收集包含药物的纳米颗粒。由于严格的法规考核要求如生物相容性、低毒性、具有明确的降解途径和聚合物 与降解产物的安全性，目前几乎没有合成或天然聚合材料可用于药物、包括肽和蛋白质药物的控制递送。就现有的毒理学和临床资料而言，研究最广泛且先进的生物可降解聚合物 是脂族聚(α “羟基酸)如聚(D-、L-或D，L-乳酸)(PLA)、聚(羟基乙酸)(PGA)和它们的 共聚物(PLGA)。这些聚合物是商业可得的，目前用作生物可吸收缝合线并用于生物可降解 微球药物递送体系中。经FDA批准的用于控制释放醋酸亮丙瑞林(LupronD印ot )和人生 长激素(Nutropin Depot )的微球体系是基于PLGA共聚物。根据该使用史，PLGA共聚物 已经是最初设计使用生物可降解载体的胃肠外控制释放药物递送体系的首选材料。尽管已经取得了某些有限的成功，但是当基于生物可降解聚酯或聚(原酸酯)和 聚乙二醇(PEG)嵌段的生物可降解嵌段共聚物用作药物载体时，出现了与它们的物理化学 性能和所用制造方法有关的问题。例如，生物可降解嵌段共聚物本身在水性环境中是不稳 定的，尽管冷冻储存可以达到几年的有效期。但是，排除冷藏要求在多数情况下将是有利 的。此外，还期望获得有关纯嵌段共聚物在常规或环境室温条件下迅速溶解进入水性赋形 剂中的其它优点。嵌段共聚物的迅速溶解允许进行使用时复原，从而允许室温贮存纯嵌段 共聚物。已知的水溶性嵌段共聚物溶于水时较慢，完全溶解经常需要数小时。因此需要具 有加速溶解动力学的组合物。某些药物如蛋白质在水溶液中仅短期稳定。为弥补这种短期稳定性，通常将这些 药物配制成可在无水条件下贮存更长时间的干饼和粉末。在临施用前，将干饼或粉末用水 性赋形剂复原。因此，常常遇到需要将药物和嵌段共聚药物递送系统均配制成可复原形式 的情况。为了易于做到这点，关键在于在短期内完成复原，即溶解嵌段共聚物和药物。美国专利No. 5，384，333公开了一种可注射药物递送组合物，其中药理学活性物 质包含于含有亲水和疏水部分的共聚物中。但是，该组合物必须在临使用前加热至较高温 度如38°C _52°C并且难以将药物均勻分布在聚合组合物中。美国专利No. 5，612，052公开了 一种与水接触时形成水凝胶的嵌段共聚物组合物。但是，混入该组合物中的药物迅速释放。 美国专利No. 5，599，552公开了一种其中水不溶性生物可降解热塑性聚合物溶于水混溶性 有机溶剂中的组合物，并且所形成的组合物可被植入，然后其与水或体液接触时经历相变。 但是，其缺点在于使用困难，因为使用了单分子有机溶剂溶解生物可降解热塑性聚合物。多 数单分子有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲基亚砜等可导致副作用如细胞 脱水和组织坏死等，并且它们也可在施用处产生剧烈疼痛。美国专利No. 5，607, 686公开了一种通过将亲水性液体聚合物替代单分子有机溶 剂与水不溶性疏水聚合物混合所制备的液体聚合组合物。当与水接触时，该组合物经历相 变并形成植入物，因此不会引起体积迅速缩小，并且由于低分子量聚环氧乙烷良好的细胞 相容性而不具有特殊副作用。但是，所用的水不溶性疏水聚合物不是生物可降解的。另外， 该组合物的制备需要加热至约80°C，以便实现水不溶性疏水聚合物与亲水性液体聚合物的 均勻混合。因此，该体系可能适用于没有任何生理活性物质的粘着预防和伤口保护，但不适 合用于递送生理活性物质、尤其是肽或蛋白质药物，因为肽和蛋白质药物在高温下失去活 性。此外，蛋白质药物是水溶性的，因此，非常难于将其均勻地混入该组合物。另外，该专利 没有公开如何可将药物或生理活性物质均勻混入该聚合组合物。尤其是，虽然可将聚交酯、 聚乙醇酸交酯和它们的共聚物与聚乙二醇在80°C的高温下混合以得到均勻组合物，但是放 置长时间后由于聚交酯、聚乙醇酸交酯或它们的共聚物与聚乙二醇的亲和力下降，该组合 物发生相分离。因此，保持均勻的组合物非常困难。
在植入制剂的制备中，灭菌步骤是必要的。现有的灭菌方法不适合于持续药物递 送制剂，原因在于植入组合物的性质或因为方法不经济或过于复杂。例如，通过混合药物、 水不溶性生物可降解聚合物和亲水聚合物制备均勻的溶液几乎是不可能的。因此，所述组 合物不能用简单方法如薄膜过滤灭菌。而且，尽管所述制剂可以在无菌条件下制备，但是这 种方法非常昂贵以至于可能降低制备的实用性。因此，需要一种生物可降解药物递送组合物，其为可流动液体或可迅速复原于水 性赋形剂中以形成便于制备和施用的勻相真溶液或均勻胶体体系，从而提供改进的药物递 送。因此，本发明提供一种最大程度减少或不具有上述问题的药物递送组合物。发明概述本发明提供用于药物递送的生物可降解组合物和用其制备用于递送药物的药学 有效制剂的方法，其中所述组合物为可流动液体或可迅速复原于水性赋形剂中以提供勻相 溶液或均勻胶体体系。本发明还提供了制备该生物可降解药物递送组合物的方法和向温血动物有效施 用该组合物的方法。本发明的药物递送组合物可以不用水性赋形剂而直接施用于温血动 物，或可在迅速复原于水性赋形剂中以形成勻相溶液或均勻胶体体系后施用。施用可采用 任何功能方式进行如胃肠外、眼、吸入、透皮、阴道、口含、经粘膜、经尿道、直肠、鼻、口、经 口、肺、局部或耳以及可以与本发明相谐调的其它任何施用方式。本发明的组合物包含1) 一种或多种包含A-B、A-B-A或B_A_B嵌段的生物可降 解嵌段共聚物药物载体，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇 (PEG)，并且A嵌段的重量百分比是20%-99% ；和2)聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG 和PEG衍生物的混合物，其中生物可降解药物载体可溶于液体PEG和/或PEG衍生物。本 发明生物可降解嵌段共聚物的重均分子量优选在1，000-100, 000道尔顿范围内、更优选在 1，000-50, 000道尔顿范围内、最优选在1，000-15, 000道尔顿范围内。优选地，疏水性A嵌 段在生物可降解嵌段共聚物中的重量百分比为20 % -99 %、更优选20-85 %。本发明的一个实施方案是一种组合物，其包含1) 一种或多种包含A-B、A-B-A或 B-A-B嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物药物载体，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚 (原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇(PEG)，和2)聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生 物的混合物，其中生物可降解嵌段共聚物的至少一种溶于水溶液并可与PEG和/或PEG衍 生物混溶。优选地，所述生物可降解嵌段共聚物药物载体的总分子量为2，000-8, 000道尔 顿，A嵌段的重量百分比为50. 1 % -83%。聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生 物的混合物优选具有150-1100道尔顿的分子量。所述组合物可以以本身形式施用或在溶 解或迅速复原于水性赋形剂中形成勻相溶液或均勻胶体体系后施用。施用后，所述水溶性 生物可降解嵌段共聚物可以形成或不形成凝胶，这取决于该组合物中含有的嵌段共聚物的 分子量和疏水性嵌段的重量百分比。本发明的另一个实施方案是一种液体组合物，其包含1) 一种或多种包含A-B、 A-B-A或B-A-B嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物药物载体，其中A嵌段是生物可降解 聚酯或聚(原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇(PEG)；和2)液体聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或 PEG和PEG衍生物的混合物；其中所述生物可降解嵌段共聚物不溶于水溶液但可溶于PEG 和/或PEG衍生物。优选地，所述水不溶性生物可降解嵌段共聚物药物载体的总分子量为1，000-10, 000道尔顿，A嵌段的重量百分比为20% -99%。所述液体聚乙二醇(PEG)、PEG 衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物优选具有150-1100道尔顿的分子量。所述液体组合 物是勻相溶液或均勻胶体体系并且可直接施用于温血动物。施用后，所述液体组合物形成 包含药物的贮库并在延长的时间内缓慢释放活性物质，然后分解为对人体无害的材料并排 泄。合适的生物可降解水溶性药物载体实例包括基于生物可降解聚酯或聚(原酸酯) A-嵌段和由聚乙二醇(PEG)组成的亲水性B聚合物嵌段的生物可降解的ABA-或BAB-型 三嵌段共聚物，或AB-型二嵌段共聚物。所述生物可降解聚酯是由选自下列的单体合成D， L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸交酯、乙醇酸、ε -己 内酯、1，4_ 二氧杂环己烷-2-酮、ε-羟基己酸、Y-丁内酯、Y-羟基丁酸、δ-戊内酯、 δ -羟基戊酸、羟基丁酸、羟基丁二酸，以及它们的共聚物。当并入嵌段共聚物时，聚乙二醇(PEG)有时也称作聚(环氧乙烷)(PEO)或聚(氧 乙烯)，而且对于本发明所述术语可交替使用。在其中A-嵌段为PLA/PLGA聚酯的情况下，乳酸酯的含量为约20-100mol %、优选 约50-100mol%。乙醇酸酯含量为约0-80mol%、优选约0-50mol%。或者，与上述不同， 当A-嵌段是PLGA时，乙醇酸酯含量为约I-SOmol %、优选约l-50mol% ；而乳酸酯含量为 20-99mol %、优选 50_99mol %。适合本发明的PEG衍生物指自分子量为150-1100的酯或原酸酯衍生的P EG。 优选地，所述酯衍生的PEG是由选自下列物质衍生的PEG :D, L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙 交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸交酯、乙醇酸、ε -己内酯、1，4_ 二氧杂环己 烷-2-酮、ε-羟基己酸、Y-丁内酯、Y-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、 羟基丁二酸和它们的混合物。所述PEG衍生物也可以由R1-CO-O-(CH2-CH2-O)n-CO-R2或 R1-O-(CH2-CH2-O)n-R2表示，其中R1和R2独立地选自H和C1-Cltl烷基且η是3_20的整数。适合本发明的生物可降解嵌段共聚物药物载体可以在水性赋形剂或在液体PEG 或PEG衍生物或其混合物中形成勻相、自由流动的溶液或均勻的胶体体系。所述药物递送 组合物的勻相溶液和均勻胶体体系包括所有流动形式的本发明组合物，其中含有或不含有 水、药物和任何制备可药用和可治疗用制剂必需的添加剂或赋形剂。所述药物可以以真溶 液或胶体状态如乳液或悬浮液形式存在。所有形式均可以发挥便于药物施用并增强治疗效 果的作用。通过控制共聚物的分子量、组成和亲水和疏水嵌段的相对比例、药物和共聚物的 比例、共聚物与PEG和/或PEG衍生物的比例、药物和共聚物在最终施用剂型中的浓度，可 以优化所述治疗效果。通过以下对几种实施方案的详细描述，本发明的其它优点将更加明 了。发明详述本发明不局限于这里公开的具体配置、工艺步骤和材料，原因在于配置、工艺步骤 和材料可以发生一定程度的变化。还应理解这里使用的术语仅用于描述具体实施方案，不 具有限制意义，因为本发明的范围将仅由附加的权利要求和其等价物限定。在本说明书和所附权利要求中，单数形式“一个”和“该”包括复数意义，除非文中 另有明确的说明。因此，例如，对用于递送“一种药物”的组合物的指代包含对一种、两种或 多种药物的指代。在描述和对本发明提出权利要求时，将使用依照下面给出定义的以下术语。“有效量”意指提供所需局部或全身作用的药物、生物活性剂或药理学活性剂的量。“共聚物溶液”当指包含在这种溶液中的生物可降解嵌段共聚物时，应指的是具有 所述生物可降解嵌段共聚物药物载体的水性组合物，其中生物可降解嵌段共聚物药物载体 或溶解形成勻相溶液或形成均勻胶体体系。“药物制剂”、“药物递送组合物”等应指的是药物、嵌段共聚物药物载体和PEG、PEG 衍生物或PEG与PEG衍生物的混合物的组合。它们应包括药物与嵌段共聚物和PEG、PEG衍 生物或其混合物的所有组合。“水溶液”、“水性赋形剂”等应包括不含添加剂的水或含有添加剂或赋形剂的水溶 液，所述添加剂或赋形剂如通常用于制备药物制剂的PH缓冲剂、张力调节成分、抗氧化剂、 防腐剂、药物稳定剂等。“药物溶液”、“溶液化的药物”、“溶解的药物”和其它所有指溶液或溶解状态的药物 的术语包括以勻相溶液、胶束溶液或胶体状态如乳液或悬浮液存在的药物。因此，溶液化的 药物和药物溶液包括所有流动形式的本发明药物递送组合物。所有形式均可发挥便于施用 和增强治疗效果的作用。“复原”指的是将生物可降解嵌段共聚物药物载体和PEG、PEG衍生物或其混合物与 水性溶剂系统混合以产生勻相溶液和均勻胶体体系。这不仅仅是其中药物和赋形剂在临施 用前与溶剂、通常为水性溶剂混合的更为常规的复原定义。“增强的复原性能”指的是使嵌段共聚物药物载体能够迅速复原为真溶液或均勻 胶体体系的最终物理状态的性能。复原过程在短时间内发生，一般0. 01分钟至120分钟、 优选在0. 01分钟至60分钟内、最优选在0. 01分钟至30分钟内。“反向热胶凝化”是下述现象随着聚合物溶液的温度提高到超过嵌段共聚物溶液 的胶凝化温度，嵌段共聚物水溶液的粘度自发提高，并在许多情况下转变为半固体凝胶。对 于本发明，术语“凝胶”包括在超过胶凝化温度下存在的半固体凝胶状态和高粘度状态。当 冷却至低于胶凝化温度时，该凝胶自发逆转再形成低粘度聚合物溶液。这种在溶液和凝胶 间的循环可无限重复，因为该溶液/凝胶转变不涉及任何聚合物溶液化学组成的改变。所 有产生凝胶的相互作用均是物理性质的且不涉及共价键的形成或断裂。“施用”意指将药物制剂以有效量提供给人和其它温血动物，并且包括所有给药或 施用药物的途径，无论自己施用还是通过医疗人员施用。“胃肠外”应意指通过除消化道之外的方式施用，例如通过肌肉内、腹膜内、腹内、 皮下、鞘内、胸膜内、静脉内和动脉内的方式。“贮库”意指含有浓缩活性剂或药物的体内局部位点。形成贮库的制剂的实例为凝 胶、植入剂、微球、matrice,颗粒等。“生物可降解”意指嵌段共聚物或低聚物能够在体内化学断裂或降解为无毒组分。 降解速率可以与药物释放的速率相同或不同。“药物”应意指任何具有可适合或用于治疗目的的生物学或药理学活性的有机或 无机化合物或物质。“肽”、“多肽”、“低聚肽”和“蛋白质”当指肽或蛋白质药物时应交替使用，不应限于任何具体分子量、肽序列或长度、生物活性或治疗应用领域，除非具体说明。“PLGA”应意指由乳酸与乙醇酸缩合共聚或通过丙交酯与乙醇酸交酯开环共聚而 衍生的共聚物或共聚物基团。术语乳酸和乳酸酯交替使用；乙醇酸和乙醇酸酯亦交替使用。“PLA”应意指由乳酸缩合或通过丙交酯开环聚合而衍生的聚合物。“PGA”应意指由乙醇酸缩合或通过乙醇酸交酯开环聚合而衍生的聚合物。“生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，，指任何生物可降解聚酯或聚(原酸酯)。所述 聚酯优选由选自下列的单体合成D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、 L-乳酸、乙醇酸交酯、乙醇酸、ε _己内酯、1，4- 二氧杂环己烷-2-酮、ε -羟基己酸、Y - 丁 内酯、Y-羟基丁酸、S-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、羟基丁二酸和它们的混合物。“原酸酯”是与三个氧原子单键共价结合的碳。本发明基于发现了可以在数分钟内有效促进生物可降解嵌段共聚物药物载体溶 解进入水性赋形剂的PEG、PEG衍生物或它们的混合物。本发明液体PEG、PEG衍生物或它们 的混合物还可以溶解生物可降解嵌段共聚物药物载体以产生可流动药物递送组合物。本发 明的“PEG、PEG衍生物或它们的混合物”的重均分子量为150-1100。适用于本发明的PEG 衍生物指分子量为150-1100的酯或原酸酯衍生的PEG。优选地，酯衍生的PEG是由选自下 列物质衍生的PEG :D, L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙醇 酸交酯、乙醇酸、ε-己内酯、1，4_ 二氧杂环己烷-2-酮、ε-羟基己酸、Y-丁内酯、Y-羟 基丁酸、S-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、羟基丁二酸和它们的混合物。所述PEG衍生 物也可以由 R1-CO-O- (CH2-CH2-O)n-C0-R2 或 R1-O- (CH2-CH2-O)n-R2 表示，其中 R1 和 R2 独立地 选自H和C1-Cltl烷基且η是3-20的整数。本发明的生物可降解嵌段共聚物药物载体可以溶于水溶液、液体PEG、PEG衍生物 或其混合物或在两者中均可溶。美国专利6，201，072和于10/03/2001递交的、顺序号为 09/559，799,09/971, 074和09/971，082的未授权美国专利申请公开了生物可降解嵌段共 聚物药物载体的一些实例，在此将其中的内容全部引入作为参考。所述组合物可以以本身 形式施用或在溶解或迅速复原于水性赋形剂中形成勻相溶液或均勻胶体体系后施用。在 施用后，水溶性生物可降解嵌段共聚物可形成或不形成凝胶，这取决于包含在该组合物中 的嵌段共聚物的分子量和疏水性嵌段的重量百分比。所制备的水溶性生物可降解嵌段共 聚物中，亲水性B-嵌段占该共聚物重量的约17-49.9%，疏水性A-嵌段占共聚物重量的约 50. 1-83%。水溶性生物可降解嵌段共聚物药物载体与PEG、PEG衍生物或PEG和PEG衍生 物的混合物的重量比为5 1至1 99。该组合物可以以本身形式施用或在迅速复原于水 或水溶液中且形成在水或水溶液中以2 1至1 10000的重量比包含本发明组合物的聚 合物溶液后施用。备选地，所述生物可降解嵌段共聚物可不溶于水溶液但溶于液体聚乙二醇、PEG衍 生物或其混合物。在这种情况下，所述液体组合物是勻相溶液或均勻胶体体系并可直接施 用于温血动物。施用后，该液体组合物形成包含药物的贮库并在延长的时间内缓慢释放活 性物质，然后分解为对人体无害的物质并排泄。在本发明的液体组合物中，生物可降解嵌段 共聚物与PEG、PEG衍生物或其混合物的重量比优选在5 1-1 99的范围内、更优选在 2 1至1 99范围内、最优选在1 2至1 5范围内。 在一个实施方案中，所述生物可降解药物载体包含ABA型或BAB型三嵌段共聚物、
8AB型二嵌段共聚物或其混合物，其中A-嵌段相对疏水并包含生物可降解聚酯或聚(原酸 酯)，B-嵌段相对亲水且包含聚乙二醇(PEG)，所述共聚物的疏水含量为50. 1-83重量％， 亲水含量为17-49. 9重量％，并且总嵌段共聚物分子量为2000至8000。所述药物载体在低 于哺乳动物正常体温下具有水溶性并经历可逆胶凝化作用，然后在与哺乳动物生理体温相 等的温度下以凝胶形式存在。在另一个实施方案中，所述生物可降解药物载体为ABA型、BAB型或AB型嵌段共 聚物或其混合物，其中A-嵌段相对疏水并包含生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B-嵌段 相对亲水且包含聚乙二醇(PEG)，所述共聚物的疏水含量为50. 1-65重量％，亲水含量为 35-49. 9重量％，并且总嵌段共聚物重均分子量为2400-4999。所述药物载体是水溶性的并 且能够增强药物、特别是疏水性药物在水中的溶解度，以形成药物溶液。在另一个实施方案中，所述聚合药物载体包含与重均分子量为2400至4999的 生物可降解ABA型或BAB型三嵌段共聚物或AB型二嵌段共聚物混合的重均分子量为 400-10，000的生物可降解聚酯或聚(原酸酯)低聚物、尤其是PLA/PLGA低聚物。所述嵌段 共聚物具有50. 1-65重量％的包含生物可降解聚酯或聚(原酸酯)的疏水A嵌段和35-49. 9 重量％的包含聚乙二醇(PEG)的亲水性B嵌段。用于本发明的PEG、PEG衍生物及其混合物溶解或与生物可降解嵌段共聚物均勻 混合并因此降低该组合物的粘度并提高流动性。本发明组合物是可流动液体或可容易地与 水性赋形剂一起配制以形成流体勻相溶液或均勻胶体体系。在所述嵌段共聚药物载体不溶 于水性赋形剂但溶于液体PEG和/或PEG衍生物的情况下，当与水或体液接触时，所述嵌段 共聚物形成药物贮库。在所述嵌段共聚物药物载体溶于水性赋形剂且可与PEG和/或PEG 衍生物混溶的情况下，该组合物可容易地以本身形式施用或用水性赋形剂复原而施用。施 用后，所述嵌段共聚物药物载体可以形成或不形成药物贮库。因此，本发明液体PEG、PEG衍 生物或其混合物应当是不引起生理活性物质的活性损失的物质。为了公开分子量参数，所有所报道的分子量值均基于1H-NMR或GPC (凝胶渗透色 谱)分析技术的测量结果。所报道的重均分子量和数均分子量分别通过GPC和1H-NMR测 定。所报道的丙交酯/乙醇酸交酯比例由1H-NMR数据计算。GPC分析在Styragel HR-3柱 或等同物上进行，使用PEG标准物校准，用RI检测，并以氯仿为洗脱剂；或联合Phenogel、
混合床和500Λ柱进行，使PEG标准物校准，用RI检测并以四氢呋喃作为ABA和BAB三嵌
段共聚物的洗脱剂。ABA型和BAB型三嵌段共聚物和AB型二嵌段共聚物可通过开环聚合或缩聚合成。 另外，某些情况下，B-嵌段可通过酯和氨基甲酸乙酯连接等与A-嵌段偶联。缩聚和开环聚 合方法可用于在偶联剂如异氰酸酯存在下使单官能亲水性B嵌段与双官能疏水性A嵌段的 任一端基偶联。此外，偶联反应可在用活化剂如羰基二咪唑、琥珀酸酐、N-羟基琥珀酰亚胺、 氯甲酸对_硝基苯基酯等活化官能团后进行。所述亲水性B-嵌段由合适分子量的PEG形成。PEG因其独特的生物相容性、无 毒性、亲水性、溶解性和迅速从患者身体清除的性能而被选作亲水性B-嵌段。使用疏水性 A-嵌段是因其生物可降解、生物可相容和溶解性。疏水性生物可降解聚酯或聚(原酸酯) A-嵌段的体外或体内降解是公知的且降解产物易于代谢和/或从患者身体消除。可加入本发明药物递送组合物中的药物可以是任何生物活性剂，但是使用在水或亲水环境中溶解度或分散度有限的生物活性剂或任何需要增强溶解度或分散度的生物活 性剂特别有利。不局限于本发明范围，合适的药物包括现行版的Goodman和GiIman的“治 疗学的药理学基础”或现行版的“默克索引”中介绍的那些。这两种书籍都列出了适合各种 类型治疗应用的药物，包括下述类别的药物作用于突触和神经效应器连接位点的药物、作 用于中枢神经系统的药物、影响炎性反应的药物、影响体液组成的药物、影响肾功能和电解 质代谢的药物、心血管药物、影响胃肠功能的药物、影响子宫运动性的药物、用于寄生虫感 染的化学治疗剂、用于微生物疾病的化学治疗剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、影响血液和造血 器官的药物、激素和激素拮抗剂、皮肤学药剂、重金属拮抗剂、维生素和营养素、疫苗、低聚 核苷酸和基因治疗药物。将一种或多种以上类别所提及的药物与本发明的组合物混合以形成可溶解或易 于复原形成水溶液或均勻胶体体系的药物递送组合物可如下实现简单地将药物加入本发 明的液体组合物或组合物的水溶液中，或通过将药物与本发明组合物混合、然后加入水或 水溶液以形成溶液或均勻胶体体系。本发明的组合物与肽/蛋白质药物和/或其它类型药物的混合物可以制备为可流 动药物递送制剂或可容易地复原为溶液或分散体形式的制剂。所述可流动制剂然后经胃 肠外、局部、经皮、经粘膜、吸入或通过插入腔体如通过眼、阴道、尿道、直肠、鼻、口、经口、口 含、肺或耳施用于患者。许多通过实施本发明所制备的溶液化的药物制剂可以用精密输液 套(i.v.bag)或其它方式稀释并在延长的时间内施用于患者，而不存在药物沉淀。缘于所 述材料的生物相容性和该体系在生理温度下的自由流动属性，该体系导致的毒性和对周围 组织的机械刺激将最低。本发明组合物的显著优点在于PEG、PEG衍生物或其混合物能够降低生物可降解 嵌段共聚物药物载体的粘度，形成可流动液体或可迅速复原于水或水溶液中的形式，以形 成用于药物递送的溶液或均勻胶体体系。在一种可能的配置中，将由包含药物的嵌段共聚 物药物载体和PEG、PEG衍生物或其混合物的溶液组成的剂型施用于身体。在另一种可能的 配置中，本发明的药物递送组合物可迅速用水或其它水溶液溶解或复原。对于有多少药物可溶解或分散于本发明药物递送组合物中的唯一限制是功能性， 即药物共聚物比例可以提高，直至所述混合物的性能被不利地影响到不可接受的程度，或 直至所述体系的性能被不利地影响至使该体系的施用达到不可接受的困难程度。一般而 言，在多数需要溶解的情况下，期望药物以嵌段共聚物药物载体和PEG、PEG衍生物或其混 合物的合并重量的约10_6至约100 %存在、最常用为约0. 001 %至25重量％。例如，药物以 嵌段共聚物药物载体和PEG、PEG衍生物或其混合物的合并重量的100重量％存在意味着药 物和嵌段共聚物药物载体与PEG、PEG衍生物或其混合物的合并重量等量(即等重量)。一 般而言，在多数需要分散的情况下，期望药物共聚物的比例上限可大大超过上述对于溶解 的范围。这些药物载荷的范围是说明性的并将包括大多数可用于本发明的药物。但是，如 果此范围之外的药物载荷具有功能并有效，则这种范围对于本发明是非限制性的。因此，本发明提供了包含生物可降解嵌段共聚物药物载体和PEG、PEG衍生物或其 混合物的组合物，该组合物是可流动液体或可迅速复原于水性赋形剂中以形成勻相真溶液 或均勻胶体体系的有用形式。所述用本发明药物递送组合物形成的药物溶液具有期望的物 理稳定性、治疗有效性和毒理学性能。本发明的PEG、PEG衍生物或其混合物可用于水溶性或水不溶性嵌段共聚物药物载体，尤其是具有反向胶凝化性能的生物可降解二或三嵌段共 聚物和/或能够增强药物、特别是疏水性药物溶解度的聚合物。下列实施例将阐述本发明的优选实施方案，但仅具有代表意义。实施例1将PEG-300(107. 6g)置于250mL圆底烧瓶中并真空干燥(0. 2托，90°C ) 3小时。加 入D，L-丙交酯(33. 4g)和乙醇酸交酯(9. Og)并用干燥的氮气置换容器中液面上空间。将 该混合物加热到135°C并通过干注射器加入辛酸亚锡(20mg)引发反应。在干氮气、155°C下 将反应混合物再搅拌4小时。在真空下(0.2托，901，2小时)下除去剩余单体。所得PEG 衍生物(Dl)为透明自由流动液体。实施例2依照实施例1所述方法，制备下述PEG衍生物。表1通过实施例1所述方法合成的PEG衍生物
实施例3将PEG_300(40g)置于250_mL圆底烧瓶中。通过在90°C下真空(0. 2托)干燥3 小时除去水分。加入乙酸酐(30g)并在氮气下将该反应混合物回流48小时。通过在100°C 下真空蒸馏24小时除去过量的乙酸酐。所得PEG衍生物(DlO)为透明自由流动液体。实施例4该实施例举例说明通过开环共聚合成ABA型三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA。将PEG 1000NF(65. 3g)和 PEG 1450NF(261g)在 130°C下真空(ImmHg)干燥 5 小 时。将D，L-丙交酯(531. 12g)和乙醇酸交酯(142. 6g)加入该烧瓶中并加热到155°C以得 到勻相溶液。通过向该反应混合物中加入250mg辛酸锡引发聚合反应。在于145°C下保持反应5小时后，停止反应并将烧瓶冷却到室温。通过真空蒸馏除去未反应的丙交酯和乙醇 酸交酯。通过GPC测量，所得PLGA-PEG-PLGA共聚物混合物(ABA 1)的重均分子量(Mw)为 4255。该三嵌段共聚物混合物在室温下是水溶性的。该三嵌段共聚物混合物的23重量％ 水溶液的胶凝温度为30°C至37°C。实施例5使用实施例4所述方法，合成下述共聚物或共聚物混合物。表2使用实施例4所述方法合成的共聚物 实施例6AB 二嵌段共聚物如下合成将25. 7g PEG-Me (Mw 2000)置于250mL3 口圆底反应 烧瓶中，通过在真空(0.5托)下于油浴(155°C)中加热3小时除去水。然后将反应烧瓶升 高离开油浴并释放真空。称取D，L-丙交酯(32. Og)并加入该反应烧瓶中。通过反复抽空并用干氮气冲洗 5次以用干氮气置换容器中液面上空间。然后将该烧瓶降低并浸入155°C的油浴中。一旦内容物熔化且内部温度达 到150°C，S卩加入2滴(200ppm)2-乙基己酸亚锡以引发聚合反应。使用架空搅拌器以 100-200rpm速率将该反应混合物搅拌8小时。然后将温度降至140°C，在减压(< 1托) 下1小时以除去剩余单体。剩余物为半透明、灰白色固体，分子量为5450。
将Ig所述二嵌段共聚物加入到4g PEG衍生物(DlO)中以得到透明且自由流动的 液体。在将该混合物加入37°C水后，混合物即由于水不溶性二嵌段共聚成分明显沉淀而变浑浊。实施例7将Me-PEG(MW 550 ;48. 6g)转移到250mL 3 口圆底反应烧瓶中。将油浴加热到 100°C。将熔融PEG-Me在真空下搅拌5小时以除去水。然后将该反应烧瓶升高离开油浴并 释放真空。称取D，L-丙交酯(97.68g)和乙醇酸交酯(26.47g)并加入反应烧瓶。用干氮 气置换容器中液面上空间。然后将该烧瓶浸入155°C的油浴中。一旦D，L-丙交酯熔化且 反应烧瓶内部温度达到150°C，即向反应烧瓶加入2滴(200ppm)2-乙基己酸亚锡。将反应 以100-150rpm的速率连续搅拌8小时。将油浴温度降至140°C并将该反应烧瓶与真空(< 1托)相连1小时以除去剩余 单体。二嵌段共聚物具有蜜样粘稠度，分子量为2010。将该剩余物(145g)通过烘箱干燥 的注射器加入1，6-二异氰酸己烷(l，6-diiS0Cytan0heXane) (6. 06g)并将反应混合物在 140°C下再搅拌2小时。通过在70°C下将聚合物溶于水并沉淀提纯该剩余物。通过冻干除 去水，剩余的BAB三嵌段共聚物的分子量为4250。将Ig所述聚合物溶于4g PEG衍生物(D4)并借助24_G针将该混合物加入25mL 温水(37°C)中。在将该混合物加入37°C水后，混合物即由于水不溶性二嵌段共聚成分明 显沉淀而变浑浊。实施例8该实施例举例说明用于复原的PEG衍生物。将实施例1制备的PEG衍生物(1. 5g)加入到Ig实施例4制备的PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物中。将这两种成分充分混合形成均相混合物。向该混合物中振动加入注射用 水(5g)。该混合物复原用时1分钟。所得水溶液的胶凝化温度为30°C和37°C。将Zn-胰岛素(5mg)用5mL水溶液复原并将该溶液注入37°C水中。该溶液迅速胶凝化。实施例9将Zn-胰岛素(5mg)悬浮于由三嵌段共聚物(ABA 6 ；lg)溶于6g PEG衍生物(D2) 组成的混合物中。该混合物为自由流动液体。将ImL该悬浮液注入温水(25mL;37°C)中。 在将该混合物加入37°C水后，混合物即由于水不溶性三嵌段共聚成分明显沉淀而变浑浊。实施例10将PEG衍生物(D6 ；4g)加入到Ig PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物(ABA3)中。还向 该混合物中加入50mg紫杉醇。将该混合物在约40°C下充分混合约20分钟以形成勻相混合 物。该混合物为透明自由流动液体。将Ig混合物加入含有25ml温水(37°C)的烧杯中。 该混合物明显地迅速溶解，形成透明溶液或均勻胶体。实施例11将实施例1的PEG衍生物(3g)与Ig PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物(ABA3)和 0.08g(D，L-乳酸-羟基乙酸)共聚物(MW 1200)充分混合形成勻相混合物。将紫杉醇 (75mg)在轻轻搅拌下于约45°C下溶于该混合物。在平衡至环境温度后，加入注射用水(5g) 并振动该混合物。该混合物明显迅速溶解，形成透明溶液或均勻胶体。
13
实施例12该实施例举例说明聚(原酸酯)AB 二嵌段共聚物的合成。将经干燥的1，4-环己烷二甲醇(2. 6g)、PEG 2000 甲醚(4g)与 DETOSU (3，9_ 二 (亚乙基)-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5] i^一烷；4. 35g)在经干燥的1，4_ 二噁烷(IOOmL)中 于70°C下加热8小时。在真空(0. 5托；70C)下40小时以除去溶剂。所得聚(原酸酯)AB 二嵌段共聚物是透明共聚物。实施例13该实施例举例说明PEG原酸酯衍生物的合成。将PEG 300 (25. Og)在真空、90°C下 于圆底烧瓶中加热以除去残余的水。通过烘干的注射器将熔融的DET0SU(3，9-二(亚乙 基)-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5]十一烷)(4. Og)加入到该烧瓶中。然后将该混合物在90°C 下加热5小时。所得PEG原酸酯衍生物为透明液体。实施例14该实施例举例说明PEG原酸酯衍生物的用途。在温和加热下将紫杉醇(50mg)溶 入实施例13合成的PEG衍生物(15g)与实施例12制备的AB 二嵌段聚(原酸酯)共聚物 (3g)的混合物中。所形成的混合物为透明液体。在将该混合物加入37°C水后，混合物即由 于水不溶性二嵌段共聚成分明显沉淀而变浑浊。上述描述可使本领域熟练技术人员制备包含生物可降解嵌段共聚物药物载体和 PEG、PEG衍生物或其混合物的组合物，所述组合物是可流动液体或可迅速复原于水性赋形 剂中形成勻相溶液或均勻胶体体系。尽管为了说明本发明组合物的功能已经描述了药物递 送组合物，但这些描述不是对所有通过本发明组合物可以赋予溶解性和/或可复原的药物 载体的穷尽性陈述。当然，许多其它药物载体或来自各种类别治疗剂的药物也适用于本发 明描述的药物递送组合物。对本领域熟练技术人员来说，显然可以在不脱离仅由下述权利 要求和其功能等同物确定的本发明范围内作出各种改进。
权利要求
一种组合物，其包含1)一种或多种总重均分子量为2000 4990道尔顿的包含A B、A B A或B A B嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物药物载体，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚原酸酯，B嵌段是聚乙二醇，并且A嵌段的重量百分比是51 83％，B嵌段的重量百分比是17 49％；和2)聚乙二醇、PEG衍生物、或PEG和PEG衍生物的混合物，所述PEG或PEG衍生物的分子量为150 1100道尔顿；其中生物可降解嵌段共聚物药物载体的至少一种可溶于水溶液并可与PEG、PEG衍生物或其混合物混溶；其中生物可降解嵌段共聚物药物载体与PEG、PEG衍生物或其混合物的重量比在5∶1至1∶99范围内，并且其中所述组合物可以在0.01分钟至180分钟内复原于水或水溶液中形成匀相溶液或均匀胶体体系；和其中所述组合物具有反向热胶凝化性能。
2.根据权利要求1的组合物，其中PEG衍生物是原酸酯衍生的PEG。
3.根据权利要求1的组合物，其还包含药物。
4.根据权利要求1的组合物，其中PEG衍生物是酯衍生的PEG，其中PEG是由下列物 质衍生的D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸交酯、 乙醇酸、ε-己内酯、1，4_ 二氧杂环己烷-2-酮、ε-羟基己酸、Y-丁内酯、Y-羟基丁酸、 δ -戊内酯、δ -羟基戊酸、羟基丁酸、羟基丁二酸或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及用于药物递送的生物可降解嵌段共聚组合物。更确切地说，本发明涉及包含液体聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物以及生物可降解嵌段共聚药物载体的共聚组合物。
文档编号C08L67/00GK101890168SQ200910151700
公开日2010年11月24日 申请日期2003年5月29日 优先权日2002年6月28日
发明者G·M·曾特纳, 史中 申请人:普罗赛里克斯盐湖城公司