专利名称：胰岛素载药微球及其制备方法
技术领域：
本发明涉及载药微球技术领域，更具体地说，涉及一种胰岛素载药微球及其制备方法。
背景技术：
胰岛素是一种生物活性多肽，是治疗糖尿病，特别是胰岛素依赖型糖尿病患者的首选药。胰岛素作为蛋白质和多肽类药物，存在半衰期短、和在体内易被破坏的缺点，且口服后易被破坏，生物利用度低甚至失效，因此药物不适于直接口服，临床上主要以针剂形式给药。由于许多患者需要终身用药，长期频繁注射胰岛素不仅会给病人身心带来相当大的压力和痛苦，并常出现皮肤红肿、痛痒、感染，以及皮下脂肪萎缩或纤维化增生等副作用。鉴于上述情况，胰岛素的非注射给药制剂，尤其是口服剂型的开发成为是目前国际、国内的研
J Ll ； ^^ O利用高分子作为包裹胰岛素的载体实现胰岛素的口服释放，是一种很有效并切实可行的方案。目前报道的高分子微球的材料种类很多，例如，聚丙烯酸类材料、聚乳酸、聚己内酯和天然材料如壳聚糖(European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008,359， 205-210)等。其中，聚丙烯酸类材料合成简单，廉价易得，同时具有肠溶性的特点，被广泛制备成水凝胶，微球或者其包覆其他材料的微球，但是，丙烯酸类单体中含有双键，其聚合得到的高分子材料不能生物降解，并且聚丙烯酸的亲水性太强，容易在低PH值的胃液中释放出过多的胰岛素，降低了该类制剂的药物口服生物利用度。另外，聚乳酸和聚己内酯等聚酯类可降解材料由于疏水性太强且难以功能化，使其制剂不具有口服胰岛素要求的PH敏感性。现有技术中公开了多种胰岛素口服剂型及其制备方法，例如，申请号为 200410010735. 6的中国专利文献公开了一种载有胰岛素的生物降解高分子微球，该微球的具有核壳结构，核中含有纳米尺寸的胰岛素微晶，壳由可生物降解高分子材料构成，该微球具有生物降解性，但是，其不具有PH敏感性，无法实现胰岛素在胃中不释放而在肠中释放的目的。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种胰岛素载药微球及其制备方法，胰岛素载药微球具有良好的PH敏感性，能够实现胰岛素在肠道中的释放与吸收。为了解决以上技术问题，本发明提供一种胰岛素载药微球，包括载体和由所述载体包覆的胰岛素，所述胰岛素占所述胰岛素载药微球的质量百分数为4 10%，所述载体为具有式I结构的聚酯酰胺材料，
权利要求
1. 一种胰岛素载药微球，包括载体和由所述载体包覆的胰岛素，所述胰岛素占所述胰岛素载药微球的质量百分数为4 10%，所述载体为具有式I结构的聚酯酰胺材料，式 III。
2.根据权利要求1所述的胰岛素载药微球，其特征在于，式I结构的聚酯酰胺材料的分子量为10000 150000。
3.一种胰岛素载药微球的制备方法，包括以下步骤将胰岛素纳米颗粒置于式I结构的聚酯酰胺材料的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，形成混合溶液；将所述混合溶液加入玉米油中，剪切搅拌后形成乳液；向所述乳液中加入乙醚，萃取后得到胰岛素载药微球，所述胰岛素纳米颗粒占所述胰岛素载药微球的质量百分数为4 10%，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述玉米油与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为(5 20) 1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述玉米油与Ν，Ν-二甲基甲酰胺的体积比为10 1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述乙醚与所述玉米油的体积比为 (3 10) 1。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述玉米油含有司班83，所述司班83 与玉米油的质量体积比为0.5 3g lOOmL。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式I结构的聚酯酰胺材料按如下方法制备将式IV结构的单体、式V结构的单体和式VI结构的单体进行反应，得到式I结构的聚酯酰胺材料，式I结构的聚酯酰胺材料的分子量为10000 150000，式V和式VI结构的单体的摩尔比为1 (1 20)，
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述得到式I结构的聚酯酰胺材料的反应具体为将式IV结构的单体、式V结构的单体和式VI结构的单体溶解于二甲基乙酰胺，加入三乙胺溶液后进行缩聚反应；将缩聚反应的产物溶解于二氯乙酸中，加入氢溴酸的醋酸溶液，搅拌反应后沉降，洗涤，得到式I结构的聚酯酰胺材料。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述缩聚反应的温度为60 80°C。
全文摘要
本发明公开了一种胰岛素载药微球，以侧链同时含有羧基和疏水异丁基基团的聚酯酰胺材料为载体，其中羧基赋予该胰岛素载药微球以肠溶性，在胃液的强酸性环境下，由于羧基的去质子化，聚酯酰胺材料不溶解且微球有一定的收缩作用，从而保护蛋白药物；在小肠的中性条件下，羧基电离使得聚酯酰胺材料逐渐溶解，微球溶蚀，从而释放出包裹的药物。另一方面，疏水异丁基具有调控材料的pH敏感性的作用，同时提高了胰岛素载药微球的疏水性，加强与肠细胞膜的作用。因此，该胰岛素载药微球具有良好的pH敏感性，能够实现胰岛素在肠道中的释放与吸收。
文档编号C08G69/44GK102397258SQ20111036885
公开日2012年4月4日 申请日期2011年11月18日 优先权日2011年11月18日
发明者何盼, 庄秀丽, 林琳, 汤朝晖, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所