末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种新的末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物，具体公开的是可以有效地用于生物相关物质修饰应用并可工业化生产的末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物。该聚氧乙烯衍生物由式（1）表示(在式（1）中，聚氧乙烯衍生物的全分子量为500至160,000；n为5至3650；L1、L2和L3各自独立地表示亚烷基、亚苯基、酯键、酰胺键、醚键、氨酯键、碳酸酯键、仲氨基或这些基团的组合；X表示能够与生物相关物质反应的官能团；Y表示由木糖醇或庚七醇的残基或3至31聚体的聚甘油的残基制成的具有多个羟基的亲水基团；Z表示具有2至5个活性氢原子的化合物的残基；b和c如下：1≤b≤4，1≤c≤4，2≤b+c≤5；并且d和e各自独立地是0或1。
【专利说明】末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及在生物相关物质的修饰应用中使用的末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物。
【背景技术】
[0002]最近，已经进行了使用生物相关物质例如细胞内信号传导物质如激素和细胞因子、抗体以及酶的药物开发。当注射到活体时，由于肾脏中通过肾小球的过滤以及在肝脏、脾脏等中被巨噬细胞摄入，这些生物相关物质通常被清除出身体。因此，它们在血液中的半衰期短，因而难以获得足够的药理效应。为了解决这些问题，尝试将生物相关物质封装在脂质体或聚合物胶束中，并使用两亲性聚合物例如糖链或聚乙二醇或白蛋白对生物相关物质进行化学修饰。通过这些尝试，生物相关分子在活体中的行为通过其分子量的增加或水化层的形成得以改进。此外，还已知道，通过使用聚氧乙烯修饰，获得了降低毒性和抗原性以及提高微溶于水的药物的溶解性的效果。
[0003]非专利文献I和2已报道了当将用聚氧乙烯修饰的脂质体或纳米粒子重复地给药于同一个体时，存在第二次或随后给药时与第一次给药时相比，在血液中的半衰期缩短的ABC (加速血液清除)现象的情况。据认为这是由于表达了针对用于修饰脂质体或纳米粒子的聚氧乙烯的抗体，并且据说所述抗体识别各个不同位点，例如聚氧乙烯链的末端和聚氧乙烯的重复结构。另一方面，有实例报道用某些亲水聚合物例如聚甘油修饰的脂质体和纳米粒子几乎不诱导ABC现象。然而，当使用聚氧乙烯之外的亲水聚合物时，不能在血液中获得足够的循环，并且临床使用中的聚合物实例很少，因此它们不足以作为聚氧乙烯的可替选方案。
[0004]另一方面，在专利文献I中，有涉及用末端具有一个羟基的聚氧乙烯衍生物修饰的生物相关物质的描述。当使用末端具有羟基的聚氧乙烯衍生物时，数据显示，与末端具有烷氧基的聚氧乙烯衍生物的情况相比，获得了较低抗原性。羟基在聚氧乙烯衍生物末端的这种放置，被认为是有助于降低聚氧乙烯抗原性的一种补救措施。然而，由于所述文献中描述的聚氧乙烯衍生物使用反相层析来纯化，所以得率极大降低，并且因此所述衍生物不适合于工业生产。此外，近年中，显示出改进的血液循环的药剂正在开发中，对于进一步降低抗原性存在着需求。
[0005]由于在聚氧乙烯末端放置多个羟基导致在载体周围形成更强更大的水化层，因此据认为与调理素的相互作用降低，结果能够进一步降低抗原性。关于具有多个羟基的聚氧乙烯，存在着下述文献。
[0006]在许多文献包括专利文献2和3中存在着涉及定向类型的制剂的描述，在所述制剂中，将具有多个羟基的单糖或多糖引入到亲水聚合物的末端中，并将药物与其键合。然而，糖类被用于通过活体中存在的糖类识别机制来获得定向性质，而不是旨在改进抗原性。
[0007]专利文献4和5描述了具有带大量羟基的聚甘油衍生物的疏水性聚氧化烯。这样的疏水性聚氧化烯是利用聚甘油的亲水性的表面活性剂。在这些文献中，仅仅示出了疏水性聚氧化烯的实例，通过其中描述的生产方法难以获得适用于修饰生物相关物质的高纯聚氧乙烯衍生物。
[0008]专利文献6描述了聚氧乙烯与聚缩水甘油的共聚物。在文献中描述的生产无规或嵌段聚合物的方法中，聚缩水甘油被转变成具有多个支链的支链聚合物并且被转化成具有各种结构的聚合物的混合物。作为药物的原材料，需要具有单一结构的高纯化合物，混合物是不优选的。另外，在用于制药原材料登记时要求混合物必需确定其中包含的组分的组成比等，因此存在大量困难。此外，在缩水甘油聚合时难以控制聚合物中的羟基数量，因此存在着当羟基数量增加时聚合物溶液的粘度增加的问题。
[0009]如上所述，目前的形势是，尚未获得在一个末端具有能够改进血液半衰期和抗原性的多个羟基，适用于生物相关物质修饰，并且能够工业化生产的聚氧乙烯衍生物。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献
[0012]专利文献I JP-T-2006-510601
[0013]专利文献2:W02006/028129
[0014]专利文献3:W02008/096904
[0015]专利文献4 JP-A-2007-31554
[0016]专利文献5 JP-A-2008-188557 [0017]专利文献6:W02005/037911
[0018]非专利文献
[0019]非专利文献1:T.1shida, H.Kiwada 等，J.control.Release.122, 349-355 (2007)
[0020]非专利文献2:W.Jiskoot, R.M.F.van Schie 等，PharmaceuticalResearch, 26，6，1303-1314(2009)
【发明内容】
[0021]本发明待解决的问题
[0022]本发明的目的是提供一种新的末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物。更具体来说，本发明的目的是提供一种能够有效地用于生物相关物质的修饰应用中，并且能够工业化生产的末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物。
[0023]解决所述问题的手段
[0024]作为为解决上述问题而进行的深入研究的结果，本发明人获得了末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物，所述衍生物包含下面的组成。
[0025]也就是说，本发明如下。
[0026][I] 一种由式(I)表示的聚氧乙烯衍生物:
[0027]
【权利要求】
1.一种由式(I)表示的聚氧乙烯衍生物:
2.一种由式(2)表示的聚氧乙烯衍生物:
3.根据权利要求2所述的聚氧乙烯衍生物，所述衍生物是由下式(3)表示的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(2)中Z为乙二醇残基，b为1, c为1, d为O并且e为1:
4.根据权利要求2所述的聚氧乙烯衍生物，所述衍生物是由下式(4)表示的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(2)中Z为甘油残基，b为2, c为I并且d为O:
5.根据权利要求1所述的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(I)中，X是活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、羧基、硫醇基、马来酰亚胺基、取代的马来酰亚胺基、酰肼基、二硫吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯砜基、氨基、氧氨基、碘乙酰胺基、烷基羰基、烯基、炔基或叠氮基。
6.根据权利要求2所述的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(2)中，X是活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、羧基、硫醇基、马来酰亚胺基、取代的马来酰亚胺基、酰肼基、二硫吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯砜基、氨基、氧氨基、碘乙酰胺基、烷基羰基、烯基、炔基或叠氮基。
7.根据权利要求3所述的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(3)中，X是活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、羧基、硫醇基、马来酰亚胺基、取代的马来酰亚胺基、酰肼基、二硫吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯砜基、氨基、氧氨基、碘乙酰胺基、烷基羰基、烯基、炔基或叠氮基。
8.根据权利要求4所述的聚氧乙烯衍生物，其中，在所述式(4)中，X是活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、羧基、硫醇基、马来酰亚胺基、取代的马来酰亚胺基、酰肼基、二硫吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯砜基、氨基、氧氨基、碘乙酰胺基、烷基羰基、烯基、炔基或叠氮基 。
【文档编号】C08G65/329GK103492458SQ201280016523
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年3月28日 优先权日:2011年3月30日
【发明者】吉冈宏树, 真谷崇史, 山本裕二 申请人:日油株式会社