一种制备纤维素醚的酯的方法
【专利摘要】通过在(c)脂族羧酸存在下，(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐、或二羧酸酐或三羧酸酐、或与脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的反应获得反应产物混合物。使酯化纤维素醚从该反应产物混合物中沉淀的方法包含以下步骤：使该反应产物混合物与水接触，使水与该反应产物混合物的组合经受至少800s-1的剪切速率。该沉淀的酯化纤维素醚可以作为非粘性产品进行回收。
【专利说明】一种制备纤维素醚的酯的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种从反应产物混合物中回收纤维素醚的酯的改善方法。
【背景技术】
[0002]本领域通常已知纤维素醚的酯，其用途以及用于制备其的方法。美国专利号3，435, 027公开了一种生产纤维素醚-酯的方法。
[0003]醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCA)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)可用于药物剂型。HPMCAS可以用作药物剂型的肠溶聚合物。肠溶聚合物是指在胃的酸性环境下保持完整的物质。涂布该聚合物的剂型可以保护药物免于在酸性环境下失活或降解，或者可以防止药物对胃的刺激。
[0004]在制备纤维素醚的酯例如HPMCAS、HPMCA或HPMCP的常规方法中，将冷水倒入反应产物混合物中，从而引发产物沉淀并且稀释和除去杂质。然而，如果采用该方法，由于颗粒之间的凝聚程度非常大，因此无法获得细粉末或颗粒形式的HPMCAS和HPMCA。颗粒之间的凝聚妨碍了水在颗粒之间渗透，因此使得难以有效除去杂质例如乙酸、乙酸钠、琥珀酸、邻苯二甲酸、未反应的羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。此外，为了获得颗粒状产品，另外需要碾磨或粉碎该产品。
[0005]美国专利号4，226，981公开了一种制备纤维素醚的混合酯例如HPMCAS的方法，即通过在作为酯化催化剂的碱金属羧酸盐例如乙酸钠和作为反应介质的乙酸存在下用琥珀酸酐和乙酸酐将羟丙基甲基纤维素酯化而制得。在完成该酯化反应后，将大量水、特别是10倍体积的水加入到反应产物混合物中，从而使得该反应产物沉淀。然后，将沉淀的产物用水进行彻底冲洗从而除去杂质，并进行干燥从而生产粉末或粒状形式的混合酯。
[0006]国际专利申请W02005/115330公开了具有特定取代水平组合的HPMCAS和HPMCA聚合物。HPMCAS和HPMCA聚合物用于形成疏水性药物的固态无定形分散体。该聚合物允许大量药物存在于分散体中，并且在储存状态下仍然保持均匀，同时在使用环境下，提供了提高的溶解药物的浓度。HPMCAS和HPMCA以与美国专利号4，226，981中公开的类似的方法进行生产。一旦完成反应，则将大量水加入反应产物混合物中，从而使得HPMCAS或HPMCA沉淀。在一个工作实施例中，在10.1g乙酸钠存在下，使1g羟丙基甲基纤维素(HPMC)与
1.2g琥珀酸酐和41.4g乙酸酐在10mL冰醋酸中反应；使用700mL水，将包含HPMCAS的反应产物混合物进行淬灭，从而沉淀出HPMCAS。在其它的工作实施例中，在5.07g乙酸钠存在下，使5gHPMC与1.53g乙酸酐在50mL(51.3g)冰醋酸中反应；使用800mL饱和氯化钠水溶液，将包含HPMCA的反应产物混合物进行淬灭，从而沉淀出HPMCA。然后，用水将沉淀的产物进行彻底冲洗，从而除去杂质。
[0007]欧洲专利申请EP0219426公开了一种生产HPMCP或HPMCAS的方法，其中使100重量份HPMC、80重量份乙酸钠和300重量份乙酸与120重量份邻苯二甲酸酐或者与25重量份琥珀酸酐和38重量份乙酸酐的组合反应。此后，将1200重量份水加入到反应产物混合物中，并通过过滤收集在混合物中形成的沉淀物，用水反复冲洗直到该冲洗的沉淀物不再是酸性。令人遗憾地是在脂族羧酸例如乙酸和碱金属羧酸盐例如乙酸钠的存在下，纤维素醚的酯例如HPMCAS、HPMCA和HPMCP往往显示出非常粘的性质。即使使用大量水使HPMCAS、HPMCA或HPMCP从反应产物混合物中沉淀也不一定能解决这些聚合物呈现发粘性质的问题。通常，产生的HPMCAS、HPMCA或HPMCP结块或硬固体在随后的洗涤和干燥过程中难以处理。干燥过程之后，通常获得聚合物的粗糙固态产物，其有点硬且是凝块的，并且显示出结块。因此，粉碎最终产物变得非常困难。
[0008]美国专利申请
【发明者】M·斯普雷赫, O·彼得曼, R·B·阿佩尔 申请人:陶氏环球技术有限责任公司