一种混合酯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及混合酯即醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的制备方法，属于制药【技术领域】。本发明提供的方法包括：在羟丙基甲基纤维素与乙酸酐、丁二酸酐反应完后，用稀释用水稀释反应液，得到稀释后的反应体系；然后将反应体系转入一定温度的沉析用水中，得到混合液；然后将混合液在一定温度下保温一定时间，收集析出的产物，以水洗涤，干燥后即得产物；所述稀释用水与羟丙基甲基纤维素的质量比为3:1-8:1。通过对稀释用水的量等处理条件的控制，能够获得具有较好的理化性质的产物，工艺操作方便，适于工业化生产。
【专利说明】一种混合酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种作为药物辅料的混合酯的制备方法，属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 醋酸轻丙基甲基纤维素玻拍酸酯（hydmxypmpylmethyl cellulose acetate SUCCinate，HPMCAS)，是羟丙基甲基纤维（HPMC)的醋酸和琥珀酸（即丁二酸）的混合酯；是 性能优良的肠溶包衣材料，缓释性包衣材料和薄膜包衣材料。HPMCAS成膜性能好，安全无 毒，在体内不易被酶破坏，具有可塑性；其在小肠上部（十二指肠）溶解性好，有利于增加药 物在小肠的吸收；其可以防止药物在胃中酸性环境的降解；还可以用作高分子载体。
[0003] 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中含有羟丙氧基、甲氧基、乙酰基、丁二酰基4种 基团，随基团含量的不同而呈现不同的溶解性能。羟丙氧基是亲水性基团，若羟丙氧基含量 太高，则吸水性强防潮性差，水分与丁二酰基结合，使得二酰基基团易于水解；甲氧基是疏 水性基团，它使其可溶于一定的有机溶剂，有利于包衣膜的制备；乙酰基使得其柔韧性能提 高，耐酸性提高，物料不团聚粘结，若含量过高，会导致HPMCAS的溶解性差，制作包衣液和 药品加工时困难；丁二酰基的存在使包衣材料游离膜溶解性能有所改善，若丁二酰基含量 太高，会使得膜性能有一定的降低，耐水性差，耐酸性差，溶解的PH值降低。按照乙酰基和 丁二酰基的含量不同，将醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯分为H型、M型和L型3种型号。
[0004] 在制备过程中，不同的反应或后处理条件/方式，都可能影响这些基团的含量或 杂质的含量或产物的理化性质，如若不控制处理条件，则产物易凝聚形成较大的块状，影响 产品的外观，且易导致游离酸等杂质超标，从而导致产物的质量不符合要求，生产中难以操 作处理。因此，需要研究其反应条件和/或后处理条件，以获得具有较好的理化性质，溶解 性、成膜性、和稳定性较好的产物，并且使工艺适合工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，能够简便地获得 商质量的广品。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明提供了一种制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，通过对后处理的 加水量、温度等条件控制，能够简便地获得高质量的产品。
[0008] 发明详述
[0009] 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的制备过程中，在反应完成后，需要将生成的产 物从反应体系中沉析出来，不同后处理方式或条件，直接影响产物的质量，如不同处理方式 或条件可能导致产物结块，难于过滤，且包含杂质较多，质量不合符要求。
[0010] 发明人开发了一种制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，在反应完成后的 后处理时，控制沉析产物等的条件，使操作易于进行，并且获得高质量的产物。
[0011] -种制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法包括：在羟丙基甲基纤维素 (HPMC)与乙酸酐、丁二酸酐反应完后，稀释用水稀释反应液，得到稀释后的反应体系；然后 将反应体系转入一定温度和一定量的沉析用水中，得到混合液；然后将混合液在一定温度 下保温一定时间，收集析出的产物，以水洗涤，干燥后即得产物。
[0012] 所述羟丙基甲基纤维素（HPMC)与乙酸酐、丁二酸酐反应，可以包括：将乙酸， HPMC，无水醋酸钠，琥珀酸酐，和醋酸酐，在一定温度下反应至反应结束。
[0013] 发明人通过研究发现，稀释用水的量对产物的颗粒大小和操作的难易都有重要影 响。稀释用水稀释反应液时，所述稀释用水的用量与反应原料HPMC的质量比为3:1-8:1。 在一些实施方式中，所述稀释用水的用量与反应原料HPMC的质量比为4:1-7:1。
[0014] 反应液被稀释后，需要将反应体系转入沉析用水中以沉析出产品。发明人发现， 沉析用水的量和温度对产物的质量有重要影响。所述沉析用水与原料HPMC的质量比为 30:1-90:1。在一些实施方式中，所述沉析用水与原料HPMC的质量比为40:1-80:1。在一些 实施方式中，所述沉析用水与原料HPMC的质量比为45:1-75:1。在一些实施方式中，所述沉 析用水与原料HPMC的质量比为50:1-70:1。
[0015] 所述沉析用水的温度需要控制在一定温度，以减少产物聚集形成较大的块状和 减少杂质，沉析用水的温度为-5°c -20°c。在一些实施方式中，所述沉析用水的温度为 0°C_15°C。在一些实施方式中，所述沉析用水的温度为-5°C-KTC。在一些实施方式中，所 述沉析用水的温度为-5 °C -5 °C。
[0016] 在反应体系转入到水中后，所得混合物需要在一定温度保温一段时间，以提高 产物的质量并使混合物易于过滤，获得具有更好理化性质的产物。保温的温度控制为 5°C -25°C。在一些实施方式中，保温的温度控制为10°C -20°C。保温时间为0. 5小时-2小 时。
[0017] 在一些实施方式中，一种制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法包括：在羟 丙基甲基纤维素（HPMC)与乙酸酐、丁二酸酐反应完后，用与HPMC的质量比为4:1-7:1的 水；然后将反应体系转入到〇_15°C的沉析用水中，沉析用水质量为HPMC质量的40-80倍； 然后在5°C -20°C下保温0. 5小时-2小时，收集析出的产物，以水洗涤，干燥后即得产物。
[0018] 在一些实施方式中，一种制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法包括：在羟 丙基甲基纤维素（HPMC)与乙酸酐、丁二酸酐反应完后，用与HPMC的质量比为5:1-6:1的水 粹灭稀释反应液；然后将反应体系转入0-5Γ的沉析用水中，沉析用水质量为HPMC质量的 50-70倍；然后在KTC -20°C下保温0. 5小时-2小时，收集析出的产物，以水洗涤，干燥后 即得产物。
[0019] 保温结束后，可将固体物通过过滤，离心等方式与溶剂分离。过滤或离心过程中， 可以使用水洗涤固体。
[0020] 获得固体粗品后，为了提高产物的质量，还可以使用水等溶剂进行打浆，洗涤等纯 化操作。
[0021] 本发明所述方法，通过对后处理的条件控制，可以获得大小适中，理化性质好，杂 质含量低的产物，有利于工业化生产。
【具体实施方式】
[0022] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0023] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0024] 本发明中，g表示克，mL表示毫升，cP为粘度单位厘泊，ppm表示百万分之一。
[0025] 实施例1
[0026] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入3. 6g 丁二酸酐和40g乙 酸酐，加热至内温80°C，反应10小时，反应完毕。
[0027] 加入稀释用水90mL，搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至预先降温至 (TC _5°C的1200mL水中，滴加完毕后，升温至20°C，并且在20°C保温搅拌1小时。过滤，滤 饼用400mL水洗涤。所得固体用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。 所得固体再次用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。将所得固体在 400°C真空干燥至失重小于2. 5%，得到产物19. 8g。
[0028] 实施例2
[0029] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入5. 5g 丁二酸酐和25. 5g 乙酸酐，加热至内温85°C，反应10小时，反应完毕。
[0030] 加入稀释用水IOOmL水，搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至预先降温至 (TC -5°c的HOOmL水中，滴加完毕后，升温至15°C，并且在15°C保温搅拌1小时。过滤，滤 饼用400mL水洗涤。所得固体用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。 所得固体再次用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。将所得固体在 55°C真空干燥至失重小于2. 5%，得到产物19. 9g。
[0031] 实施例3
[0032] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入9g 丁二酸酐和28g乙酸 酐，加热至内温85°C，反应10小时，反应完毕。
[0033] 加入稀释用水130mL水，搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至预先降温至 (TC -5°c的IOOOmL水中，滴加完毕后，升温至KTC，并且在KTC保温搅拌1小时。过滤，滤 饼用400mL水洗涤。所得固体用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。 所得固体再次用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。将所得固体在 40°C真空干燥12小时，然后在60°C真空干燥至失重小于2. 5%，得到产物20. lg。
[0034] 实施例4
[0035] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入5. 5g 丁二酸酐和25. 5g 乙酸酐，加热至内温85°C，反应10小时，反应完毕。
[0036] 加入稀释用水SOmL水，搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至预先降温至0°C 的1300mL水中，滴加完毕后，升温至15°C，并且在15°C保温搅拌1小时。过滤，滤饼用400mL 水洗涤。所得固体用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。所得固体再 次用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。将所得固体在50°C真空干 燥至失重小于2. 5%，得到产物19. 5g。
[0037] 实施例5
[0038] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入3. 6g 丁二酸酐和40g乙 酸酐，加热至内温80°C，反应10小时，反应完毕。
[0039] 加入稀释用水HOmL水，搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至预先降温至：TC 的850mL水中，滴加完毕后，升温至15°C，并且在15°C保温搅拌1小时。过滤，滤饼用400mL 水洗涤。所得固体用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。所得固体再 次用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。将所得固体在40°C真空干 燥至失重小于2. 5%，得到产物20. lg。
[0040] 实施例6-实施例9为对比实施例：
[0041] 实施例6
[0042] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入3. 6g 丁二酸酐和40g乙 酸酐，加热至内温80°C，反应10小时，反应完毕。
[0043] 加入稀释用水50mL，搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至预先降温至5°C以 下的500mL水中，滴加完毕后，升温至20°C，并且在20°C保温搅拌1小时。过滤，滤饼用 400mL水洗涤（滤饼结块较严重）。所得固体用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用 400mL水洗涤。所得固体再次用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。 将所得固体在60°C真空干燥至失重小于2. 5%，得到产物20. 9g，烘干后产物为黄色硬块。
[0044] 实施例7
[0045] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入3. 6g 丁二酸酐和40g乙 酸酐，加热至内温80°C，反应10小时，反应完毕。
[0046] 加入稀释用水IOOmL,搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至25°C的IOOOmL水 中，滴加完毕后，在20°C保温搅拌1小时。过滤，滤饼用400mL水洗涤。所得固体用400mL 水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤（滤饼结块较严重）。所得固体再次用 400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。将所得固体在60°C真空干燥至失 重小于2. 5%，得到产物20. 5g，烘干后产物为黄色硬块。
[0047] 实施例8
[0048] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入5. 5g 丁二酸酐和25. 5g 乙酸酐，加热至内温85°C，反应10小时，反应完毕。
[0049] 加入稀释用水200mL水，搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至预先降温至5°C 以下的2000mL水中，滴加完毕后，升温至15°C，并且在15°C保温搅拌1小时。过滤，滤饼用 400mL水洗涤（产物颗粒较小，难以过滤）。所得固体用400mL水在50°C打浆4小时，过滤， 滤饼用400mL水洗涤。所得固体再次用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水 洗涤。将所得固体在45°C真空干燥至失重小于2. 5%，得到产物19. 3g。
[0050] 实施例9
[0051] 量取80mL冰乙酸加入烧瓶中，然后称取18g HPMC (标记粘度为3cP)，2g HPMC (标 记粘度为15cP)和IOg无水醋酸钠加入到烧瓶中，搅拌溶解。加入5. 5g 丁二酸酐和25. 5g 乙酸酐，加热至内温85°C，反应10小时，反应完毕。
[0052] 加入稀释用水IOOmL水，搅拌至透明澄清。然后将反应体系滴加至预先降温至5°C 以下的IOOOmL水中，滴加完毕后，在5°C保温搅拌1小时。过滤，滤饼用400mL水洗涤（产 物颗粒较小，难以过滤）。所得固体用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水 洗涤。所得固体再次用400mL水在50°C打浆4小时，过滤，滤饼用400mL水洗涤。将所得固 体在45°C真空干燥至失重小于2. 5%，得到产物19. 0g。
[0053] 实施例10产品质量检测
[0054] 检测方法：按照美国药典USP36-NF31版中的Hypromellose Acetate Succinate (即醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）条目相关检测方法检测；
[0055] 检测结果如下表1 :"一"表示没有检测；
[0056] 表 1
[0057]
【权利要求】
1. 一种制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，其包括：在羟丙基甲基纤维素与 乙酸酐、丁二酸酐反应完后，用稀释用水稀释反应液，得到稀释后的反应体系；然后将反应 体系转入一定温度的沉析用水中，得到混合液；然后将混合液在一定温度下保温一定时间， 收集析出的产物，以水洗涤，干燥后即得产物；所述稀释用水与羟丙基甲基纤维素的质量比 为 3:1-8:1。
2. 权利要求1所述的方法，沉析用水与羟丙基甲基纤维素的质量比为30:1-90:1。
3. 权利要求1或2所述的方法，沉析用水的温度为-5°C -20°C。
4. 权利要求1-3任一所述的方法，包括将混合液在5°C -25°C的温度保温。
5. 权利要求1-3任一所述的方法，包括将混合液保温0. 5小时-2小时。
6. 权利要求1所述的方法，包括：在羟丙基甲基纤维素与乙酸酐、丁二酸酐反应完后， 用稀释用水稀释反应液，得到稀释后的反应体系，稀释用水与羟丙基甲基纤维素的质量比 为4:1-7:1 ;然后将反应体系转入到0°C _15°C的沉析用水中，沉析用水与羟丙基甲基纤维 素的质量比为40:1-80:1，得到混合液；然后将得到混合液在5°C -20°C下保温0. 5小时-2 小时，收集析出的产物，以水洗涤，干燥后即得产物。
7. 权利要求1所述的方法，包括：在羟丙基甲基纤维素与乙酸酐、丁二酸酐反应完后， 用稀释用水稀释反应液，得到稀释后的反应体系，稀释用水与羟丙基甲基纤维素的质量比 为5:1-6:1 ;然后将反应体系转入到0°C_5°C的沉析用水中，沉析用水与羟丙基甲基纤维素 的质量比为50:1-70:1，得到混合液；然后将得到混合液在KTC _20°C下保温0. 5小时-2小 时，收集析出的产物，以水洗涤，干燥后即得产物。
【文档编号】C08B13/00GK104311674SQ201410554948
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月17日 优先权日:2014年10月17日
【发明者】吴鹏辉, 郭子仪, 钟大根, 肖劲鹏, 王振国, 陈勇 申请人:广东东阳光药业有限公司