用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物、其制备方法及医药用途与流程
技术特征：
1.一种通式I化合物或其药学上可以接受的盐：
式中，R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基、-(CH2)m-NR4R5、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)、或卤素，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3-8元杂芳基、3-8元杂环基、C6-C10芳基非必须地被选自下组的基团取代：-OH、-CN、＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1-C6烷基、-S(O)R1’、-SO2R2’、-NO2、-NR3’R4’；
R2、R3独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或-NR6R7，其中，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基非必须地被选自下组的基团取代：-OH、-CN、＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1-C6烷基、-S(O)R1’、-SO2R2’、-NO2、-NR3’R4’；
X为O、S、-(CH2)q-或-N(R8)-；
n为0、1、2、3或4；
Ar为C6-C10芳基或3-8元杂芳基，其中，所述C6-C10芳基或3-8元杂芳基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
Y为氢、-A-(C6-C10芳基)或-A-(3-8元杂芳基)，其中，A为O、S、-(CH2)o-或-N(R9)-，所述C6-C10芳基、3-8元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基；
Z为CH或N；
所述R4至R9、以及R1’至R4’各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、-(CH2)p-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基和C6-C10芳基；
所述m、q、o和p各自独立地为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，
式中，R1为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-(CH2)m-NR4R5、苯基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或卤素，其中，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-8元杂芳基、3-6元杂环基、苯基非必须地被选自下组的基团所取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基，其中，所述所述C1-C6烷基非必须地被选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；
R3为H或C1-C6烷基，其中，所述所述C1-C6烷基非必须地被选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基；
X为O或S；
n为0、1、2或3；
Ar为苯基、萘基或5-6元杂芳基，其中，所述苯基、萘基、5-6元杂芳基非必须地被1-4个选自下组的基团取代：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
Y为-A-(C6-C10芳基)或-A-(5-6元杂芳基)，其中，A为O，所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、丙基；
Z为CH或N；
所述R4和R5各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、-(CH2)p-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基和C6-C10芳基；
所述m和p各自独立地为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，
式中，R1为-(CH2)m-NR4R5、苯基或-(CH2)m-(3-6元杂芳基)；
R2为H或甲基；
R3为H；
X为O或S；
n为0、1或2；
Ar为苯基，所述苯基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基或丙基；
Y为-A-(C6-C10芳基)或-A-(5-6元杂芳基)，其中，A为O，所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基非必须地被1-3个选自下组的基团取代：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、丙基；
Z为CH或N；
所述R4和R5各自独立地选自H、C1-C3烷基；
所述m为0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述化合物具有式(IA)所示的结构：
其中，Ra和Rb各自独立地为H、卤素、-CN、三氟甲基或甲基；
Z为CH或N；
n为0、1、2或3；
R1为-(CH2)-N(CH3)2、苯基、-(CH2)-吡唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基，其中，所述苯基、吡唑基、嘧啶基非必须地被选自以下组的取代：-CN、＝O、甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、环丙基、氟、氯、溴、三氟甲基；
R2为氢或甲基；
Ar’为苯基、吡啶基、嘧啶基，其中，所述苯基、吡啶基、嘧啶基非必须地被1-3个选自以下组的基团取代：三氟甲基、氟、氯、氰基、甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述通式I化合物为如下表所示的任一化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，所述药学上可以接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、精氨酸盐或马来酸盐。
7.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式Ic化合物与R1W反应得到，其中，W为Cl、Br或I；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式Id化合物与或
反应得到；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为CH时，即为通式II化合物，由式IId化合物与Y-Ar-(CH2)nXH在碱存在下反应得到；
或者所述制备方法包括以下步骤：
当通式I中Z为N时，即为通式III化合物，由式IIIe化合物与或
反应得到；
其中，所述R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义与权利要求1中的定义相同。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐；和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐或者权利要求8所述的药物组合物的用途，所述用途是用于：
(1)制备抑制Lp-PLA2的药物；或者
(2)制备预防和/或治疗和/或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物。
10.一种根据权利要求1所述的通式I化合物的中间体，其结构为：
或者
或者
或者
或者
其中，所述R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义与权利要求1中所述的相同。
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