本发明涉及的娃儿藤碱含氟衍生物及其制备方法。
背景技术：
娃儿藤生物碱属菲并吲哚里西啶（Phenanthroindolizidine）类化合物，主要分布于萝摩科的娃儿藤属、鹅绒藤属及班蝶科班蝶属。自1935年从植物中首次分离得到娃儿藤碱以来，从植物和动物中分离得到的娃儿藤碱的类似物已近80种。对于该类化合物的生物活性测试表明，娃儿藤碱类化合物具有良好的抑菌抗病毒活性，其在抗肿瘤方面的活性尤其令人振奋。举例来讲化合物R-antofine对四种肿瘤细胞（KB, KBvin, A549, DU145）的IC50都达到了nM；美国NCI1996年对R-tylophorine的生物测试表明该化合物对60种肿瘤细胞株中的54种GI50<10-8M。同时活性测试还显示该类化合物对有交叉耐药性的肿瘤细胞株有良好的活性。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种娃儿藤碱含氟衍生物及其制备方法。主要解决目前娃儿藤碱含氟衍生物较少的技术问题。
娃儿藤碱含氟衍生物，其特征具有下述结构通式:
R为烷基或杂环；优选：R为环烷基；或烷基上连有杂原子和杂环的取代基。
更优选的：R 是含有不同取代基的环烷基胺；环烷基上的杂原子是指O、N中的一种；杂环是指氮氧六环、四氢吡喃、四氢吡咯、四氢吡啶、对二氮己环的一种；
杂环的取代基是指：-CH3、-COOH、-OH、-CH2OH中的一种。
式I和II所述的娃儿藤碱含氟衍生物具有下列结构之一：
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娃儿藤碱含氟衍生物的制备方法采取下述合成路线：路线一：
，路线二：
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化合物1的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物1，反应式如下：
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化合物2的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物2，反应式如下：
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化合物3的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物3，反应式如下：
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化合物4的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物4，反应式如下：
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化合物5的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物5，反应式如下：
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化合物6的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物6，反应式如下：
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化合物7的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物7，反应式如下：
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化合物8的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物8，反应式如下：
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化合物9的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物9，反应式如下：
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化合物10的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后碱性条件下水解得到化合物20，最后酸胺缩合得到目标化合物10，反应式如下：
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化合物11的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后LiBH4还原得到化合物20和MnO2氧化得到化合物22，最后还原氨化得到目标化合物11，反应式如下：
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化合物12的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后LiBH4还原得到化合物20和MnO2氧化得到化合物22，最后还原氨化得到目标化合物12，反应式如下：
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化合物13的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后LiBH4还原得到化合物20和MnO2氧化得到化合物22，最后还原氨化得到目标化合物13，反应式如下：
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化合物14的制备方法，包括以下步骤：以胡椒醛15和化合物16为原料在LDA下缩合得到化合物17，然后在酸性条件下得到化合物18，FeCl3催化关环得到化合物19，然后LiBH4还原得到化合物20和MnO2氧化得到化合物22，最后还原氨化得到目标化合物14，反应式如下：
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本发明的有益效果：本发明涉及的娃儿藤碱含氟衍生物及其制备方法是通过在娃儿藤碱母体上引入氟，以此改变该类化合物的物化性质，并且有利于提高药物的选择性和有效性。本发明所述工艺条件温和，操作简单，试剂便宜，且易于利用“组合化学”在短时间内合成大量的娃儿藤碱含氟碱衍生物，建立化合物库，这对快捷便利筛选生物活性更好的先导化合物提供了非常有力的支持。
具体实施方式
实施例1
1）化合物17的合成
在250 mL的圆底烧瓶中，将化合物 16（5 g, 22.92 mmol, 1.0 eq.）溶于50 mL四氢呋喃中，零下78℃ 加入LDA（17.19 mL, 34.38 mmol, 1.5 eq.）, 低温搅拌1小时。向上述反应体系中，缓慢滴加化合物 15（3.44 g, 22.92 mmol, 1.0 eq.）的四氢呋喃溶液（50 mL）。滴加完毕后，低温搅拌3小时。饱和NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯（40 mL ×3）萃取。合并有机相用饱和食盐水（50 mL ×2）洗涤。有机相干燥、旋干，硅胶柱纯化（PE:EA=20:1）得到黄色油状物17（1.0 g, 收率：11.8%）；
+ESI-MS m/z: 319.1 [M+1]+。
2）化合物18的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，将化合物 17（1 g，2.72 mmol, 1.0 eq.）溶于15 mL 甲苯中，再加入对甲苯磺酸（46.84 mg, 0.27 mmol, 0.1 eq.）。反应于90 ℃下搅拌0.5小时。硅胶柱纯化（PE:EA=20:1）得到化合物18（0.8 g，收率：83%）；
+ESI-MS m/z: 301.2 [M+1]+。
3）化合物19的合成
在150 mL的圆底烧瓶中，将化合物 18（0.8 g，2.66 mmol, 1.0 eq.）溶于100 mL二氯甲烷中，再加入FeCl3.6H2O （1.07 g, 5.33 mmol, 2.0 eq.）和FeCl3 （0.86 g, 5.33 mmol, 2.0 eq.）。室温搅拌0.5 小时。TLC检测反应完全. 反应液中加入水（100mL）, 分液. 有机相 用水洗涤（200 mL×2）, 干燥. 硅胶柱纯化（EA: PE=1:20） 得到化合物19 （0.1 g，收率：12.6%）；+ESI-MS m/z: 299.3 [M+1]+。
4）化合物20的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，化合物 19（50 mg，5.33 mmol, 1.0 eq.）溶于MeOH / H2O （5 mL / 2 mL）, 再加入LiOH （40.15 mg, 15.9 mmol, 3.0 eq.）。反应于90 ℃下搅拌1.0小时。该反应用1.0 N HCl 调 pH = 4。用乙酸乙酯萃取（30 mL×3）. 有机相干燥、旋干，得到化合物20（40.0 mg，收率：84%）。
5）化合物1的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 20（40 mg，140.73 mmol, 1.0 eq.）溶于DCM （10 mL）, 再加入吗啡林 （24.52 mg, 281.46 umol, 2.0 eq.）, HATU （107.02 mg, 281.46 umol, 2.0 eq.） 和三乙胺 （42.72 mg, 422.19 umol, 3.0 eq.）。反应于20 ℃下搅拌12小时。LCMS检测反应完全.该反应饱和食盐水洗，干燥、旋干，硅胶柱（DCM:MeOH=10:1） 纯化得到化合物1（10.0 mg，收率：20.1%）；
1H-NMR （400MHz, CDCl3）δ = 8.45-8.40 （m, 1H）, 7.87 （s, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.46-7.43 （m, 1H）, 7.35-7.31 （m, 1H）, 7.15 （s, 1H）, 6.07 （s, 2H）, 3.84-3.81 （m, 4H）, 3.50-3.47 （m,2H）, 3.22-3.21 （m, 2H）。
实施例2
6）化合物2的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 20（300 mg，1.06 mmol, 1.0 eq.）溶于DCM （25 mL）, 再加入化合物B （244.16 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.）, HATU （806.09 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.） 和三乙胺 （235.978 mg, 2.33 mmol, 2.2 eq.）。反应于20 ℃下搅拌12小时。TLC检测反应完全.该反应饱和食盐水洗，干燥、旋干。 HPLC 制备纯化得到固体化合物2 （25.00 mg, 65.55 umol, 6.18% yield） +ESI-MS m/z: 382.1 [M+1] +
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ = 8.82-8.78 （m, 1H）, 8.69-8.66 （t, J = 12 Hz, 1H）, 8.30 （s, 1H）, 7.91-7.87 （m, 2H）, 7.52-7.48 （m, 2H）, 6.20 （s, 2H）, 3.87-3.85 （d, J = 9.2 Hz, 2H）, 3.26 （m, 2H）, 3.26 （m,1H）, 3.23-3.20 （m, 2H）, 1.68-1.65 （d, J = 13.2 Hz, 2H）, 1.28-1.20 （m, 2H）。
实施例3
7）化合物3的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 20（100.00 mg，351.82 umol, 1.0 eq.），环丙胺 B（40.17 mg，703.64 umol, 2.0 eq.）， HATU（267.55 mg, 703.64 umol, 2.0 eq.），TEA （89.00 mg, 879.55 umol, 2.5 eq.） 溶于二氯甲烷（30mL）, 室温搅拌12小时，反应于室温下搅拌12小时。反应完成后，反应液用食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产品，进一步用快速硅胶柱纯化得到化合物3，白色固体（50.00 mg，收率：43.96%）；
+ESI-MS m/z: 324.1 [M+1] +.
1H-NMR （400MHz, DMSO-d6）δ= 8.81-8.78 （m, 1H）, 8.68-8.67 （d, J = 4 Hz, 1H）, 8.30 （s, 1H）, 7.94-7.88 （m, 1H）, 7.52-7.49 （m, 2H）, 6.20 （s, 2H）, 2.93-2.92 （m, 2H）, 0.73-1.72 （m, 2H）, 0.59-0.58 （m,2H）。
实施例4
8）化合物4的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 20（80 mg，281.45 umol, 1.0 eq.）溶于DCM （10 mL）, 再加入吡咯烷 B（30.03 mg, 422.18 umol, 1.5 eq.）, HATU （214.03 mg, 562.9 umol, 2.0 eq.） 和三乙胺 （85.44 mg, 844.35 umol, 3.0 eq.）。反应于20 ℃下搅拌12小时。TLC检测反应完全.该反应饱和食盐水洗，干燥、旋干，硅胶柱（EA:PE=1:20-1:1） 纯化得到化合物4（47 mg，收率：49.5%）；
+ESI-MS m/z: 338.1 [M+1] +.
1H-NMR （400MHz,DMSO-d6）δ = 8.84-8.80 （m, 1H）, 8.31 （s, 1H）, 7.81 （s, 1H）, 7.53-7.46 （m, 3H）, 6.20 （s, 2H）, 3.61-3.58 （t, J = 6.8 Hz, 3H）, 3.14-3.11 （t, J = 13.2, 3H）, 1.96-1.87 （m, 2H）, 1.80-1.75 （m,2H）。
实施例5
9）化合物5的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，将化合物 20（300.00mg，1.06 mmol, 1.0 eq.），HATU（806.09 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.）和TEA （321.78 mg, 3.18 mmol, 3.0 eq.） 溶于二氯甲烷 （30mL）中, 室温搅拌0.5小时，然后加入化合物B（138.52 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq.），反应于室温下继续搅拌12小时。反应完成后，反应液用食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产品，进一步用制备色谱得到固体化合物5（20.00 mg，收率：5.34%）；
+ESI-MS m/z: 354.4. [M+1] +. 1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ = 8.87-8.84 （m, 1H）, 8.35 （s, 1H）, 7.84-7.83 （d, J = 7.2Hz , 1H）, 7.57-7.49 （m, 3H）, 6.23 （s, 2H）, 4.39-4.19 （d, 1H）, 3.73-3.60 （m, 2H）, 3.16 （m, 1H）, 2.98-2.95 （d, J = 11.2 Hz,1H）, 2.01-1.87 （m, 2H）。
实施例6
10）化合物6的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 20（300.00mg，1.06 mmol, 1.0 eq.），化合物 B（207.00 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq.），HATU（806.09 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.），TEA （321.78 mg, 3.18 mmol, 3.0 eq.） 溶于二氯甲烷 （30mL）,反应于室温下搅拌12小时。反应完成后，反应液用食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产品，进一步用制备色谱得到固体化合物6（100.00 mg，收率：23.80%）；
+ESI-MS m/z: 397.1 [M+1] +. 1H-NMR （400MHz, DMSO-d6）δ = 8.96 （s, 1H）, 8.83-8.79 （m, 1H）, 8.31 （s, 1H）, 8.12-8.03 （m, 2H）, 7.54-7.48 （m, 2H）, 6.21 （s, 1H）, 3.96-3.80 （m, 2H）, 3.77-3.73 （m, 4H）, 3.41-3.40 （m, 3H）, 3.30-3.13 （m, 3H）。
实施例7
11）化合物7的合成
在50 mL 的圆底烧瓶中，化合物20（100.00 mg, 351.82 umol, 1.00 eq.）, HATU （160.53 mg, 422.18 umol, 1.20 eq.）, TEA （106.80 mg, 1.06 mmol, 3.00 eq.） 于15 mL 二氯甲烷中在20 °C下搅拌 0.5小时. 随后加入化合物B （40.52 mg, 351.82 umol, 1.00 eq.），反应液在20 °C 继续搅拌12 小时。TLC 检测显示反应结束。50 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4 干燥，浓缩，柱色谱 （EA:PE=1:20 - 1:1） 纯化得到固体化合物7（40.00 mg, 104.88 umol, 产率29.81% ）；
+ESI-MS m/z: 382.1. [M+1] +. 1H-NMR （400MHz, DMSO-d6）δ = 8.85-8.81 （m, 1H）, 8.51-8.50 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 8.33 （s, 3H）, 7.91-7.87 （m, 2H）, 7.54-7.53 （m, 2H）, 6.23 （s, 2H）, 4.59-4.58 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 3.41 （s, 1H）, 1.96-1.87 （m,4H）, 1.38-1.23 （m, 4H）。
实施例8
12）化合物8的合成
在50 mL 的圆底烧瓶中，化合物20（100.00 mg, 351.82 umol, 1.00 eq.）, HATU （160.53 mg, 422.18 umol, 1.20 eq.）, TEA （106.80 mg, 1.06 mmol, 3.00 eq.） 于15 mL 二氯甲烷中在20 °C下搅拌 0.5 小时. 随后加入化合物B（40.52 mg, 351.82 umol, 1.00 eq），反应液在20 °C 继续搅拌12 小时。TLC 检测显示反应结束。50 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4 干燥，浓缩，柱色谱 （EA:PE=1:20 - 1:1） 纯化得到化合物3 （40.00 mg, 104.88 umol, 产率29.81% ）；
+ESI-MS m/z: 382.1. [M+1] +. 1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ = 8.87-8.84 （m, 1H）, 8.34 （s,1H）, 7.79-7.73 （d, J = 24.4 Hz, 1H）, 7.58-7.36 （m, 3H）, 6.22 （s, 2 H）, 4.68 （m, 1H）, 4.54-4.53 （d, J =4.8 Hz, 1H）, 3.29 （s, 1H）, 2.95-2.87 （m,2H）, 1.85-1.82 （d, J = 12.0 Hz, 1H）, 1.66-1.51 （m,2H）, 1.22-1.16 （m, 3H）。
实施例9
13）化合物9的合成
在50 mL 的圆底烧瓶中，化合物20 （100.00 mg, 351.82 umol, 1.00 eq.）, HATU （160.53 mg, 422.18 umol, 1.20 eq.）, TEA （106.80 mg, 1.06 mmol, 3.00 eq.） 于15 mL 二氯甲烷中在20 °C下搅拌 0.5 小时. 随后加入化合物B （55.41 mg, 387.00 umol, 1.10 Eq），反应液在20 °C 继续搅拌12 小时。TLC 检测显示反应结束。50 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4 干燥，浓缩，柱色谱 （EA:PE=1:20 - 1:1） 纯化得到固体化合物C （40.00 mg, 97.70 umol, 产率27.77% ）。
在50 mL 的圆底烧瓶中，化合物C（40.00 mg, 97.70 umol, 1.00 eq.）, LiOH，H2O （40.99 mg, 977.00 umol, 10.00 eq.） 于 甲醇 （5 mL） / 水 （3 mL） 中在90 °C下搅拌 1 小时. TLC 检测显示反应结束。浓缩，再加入20 mL水，稀盐酸 （1 M, 20 mL） 调节溶液pH至4。乙酸乙酯 （30 mL×3） 萃取水相，收集有机相，无水Na2SO4 干燥，浓缩得到化合物3饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4 干燥，浓缩得到固体化合物9 （30.00 mg, 75.88 umol, 产率77.67% ）.
+ESI-MS m/z: 396.1. [M+1] +. 1H-NMR （400MHz, DMSO-d6）δ = 8.83-8.80 （m, 1H）, 8.31-8.29 （m,1H）, 7.90-7.67 （m, 1H）, 7.56-7.40 （m, 3H）, 6.19 （s, 2H）, 5.33-5.32 （d, J = 4.0 Hz,1H）, 3.21-3.02 （m, 2H）, 2.30-2.26 （d, J = 12.4 Hz, 1H）, 1.76-1.66 （m,2H）, 1.41-1.19 （m, 3H）。
实施例10
14）化合物10的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 20（100.00 mg，351.82 umol, 1.00 eq.）溶于15 mL 二氯甲烷中，再加入HATU（160.53 mg, 422.18 umol, 1.20 eq.）， 三乙胺（106.80 mg, 1.06 mmol, 3.00 eq.）， 反应于20 ℃ 下搅0.5小时，然后再加入N-甲基哌嗪 B（52.86 mg, 527.73 mmol, 1.5 eq.）。反应于25 ℃ 下搅拌12小时。加水分液，收集有机相，干燥、旋干，硅胶柱（乙酸乙酯: 石油醚=1:20 - 1:10）纯化得到化合物10（50.00 mg，收率：38.79%）；
+ESI-MS m/z: 367.1. [M+1] +. 1H-NMR （400MHz, DMSO-d6）δ = 8.88-8.84 （m, 1H）, 8.35 （s,1H）, 7.78 （s, 1H）, 7.58-7.53 （m, 2H）, 7.74-7.41 （dd, J1 =10.4 Hz, J2=10.4 Hz, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 3.83-3.76 （m, 2H）, 3.20-3.18 （m, 2H）, 2.47-2.46 （d, J1 =4.4 Hz,2H）, 2.23-1.99 （m,5H）。
实施例11
15）化合物11的合成
A）化合物21的合成
在100 mL的圆底烧瓶中，化合物 19 （1.00 g, 3.35 mmol, 1.00 eq.）溶于50 mL四氢呋喃中，零度下加入LiBH4（364.82 mg, 16.75 mmol, 5.00 eq.）, 室温搅拌6小时。加入20 mL 水，萃取，干燥、浓缩得到化合物21（800 mg，收率：88.4%）。 +ESI-MS m/z: 271.2. [M+1] +.
B）化合物22的合成
在100 mL的圆底烧瓶中，化合物 21（800.00 mg, 2.96 mmol, 1.00 eq.） 溶于50 mL二氯甲烷中，室温加入二氧化锰（1.29 g, 14.80 mmol, 5.00 eq.）, 室温搅拌3小时。过滤、浓缩得到化合物22（700 mg，收率：88.2%）。+ESI-MS m/z: 269.1 [M+1] +.
C）化合物11的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 22（100.00 mg，372.80 umol, 1.00 eq.）溶于5 mL 甲醇中，再加入N-甲基哌嗪（74.68 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.）, 醋酸（44.77 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.）反应于25 ℃下搅拌12小时，然后再加入氰基硼氢化钠 （70.28 mg, 1.12 mmol, 3.00 eq.）。反应于25 ℃下搅拌3小时，反应升温到50 ℃搅拌7小时。旋干，加乙酸乙酯稀释后，加水分液，收集有机相，干燥、旋干，硅胶板纯化得到化合物3（35.00 mg，收率：26.64%。）
+ESI-MS m/z: 353.1 [M+1] +. 1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ = 8.23-8.19 （m, 1H）, 7.56-7.47 （m,3H）, 7.30-7.25 （m, 1H）, 6.96 （s, 1H）, 5.98 （s, 2H）, 4.39 （s, 2H）, 3.37 （m, 7H）, 2.81 （s, 3H）。
实施例12
16）化合物12的合成
在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 22（100.00 mg，372.80 umol, 1.0 eq.）溶于5 mL 甲醇中，再加入对环戊胺B（63.49 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.）, 醋酸 （44.77 mg, 745.60 umol, 2.0 eq.），反应于25 ℃ 下搅12小时，然后再加入氰基硼氢化钠 （70.28 mg, 1.12 mmol, 3.0 eq.）。反应于25 ℃ 下搅拌3小时，反应升温到50 ℃ 搅拌7小时。旋干，加水分液，收集有机相，干燥、旋干，硅胶板纯化得到化合物12（30.00 mg，收率：23.85%）；
+ESI-MS m/z: 338.1 [M+1] +.1H-NMR （400MHz, DMSO-d6）δ = 9.23 （s, 1H）, 8.90-8.86 （m,1H）, 8.35 （s, 1H）, 8.05-8.0 （m, 2H）, 7.60-7.56 （m, 1H）, 7.45 （s, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 4.59 （s, 2H）, 3.69 （s,1H）, 2.10-2.08 （m, 2H）, 1.77 （s, 4H）, 1.52 （s, 2H）。
实施例13
17）化合物13的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，将化合物 22 （100.00 mg, 372.80 umol, 1.0 eq.） 溶于 5.00 mL 甲醇，依次分别加入化合物 B （53.03 mg, 745.60 umol, 2.0 eq.） 和 HOAc （44.77 mg, 745.60 umol, 2.0 eq.）。 反应在25 ℃搅拌12 小时， 然后在25℃下加入NaBH3CN （70.28 mg, 1.12 mmol, 3.00 eq），并在此温度下搅拌3个小时，接着反应升温至50℃接着搅拌7小时，反应液浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，干燥浓缩得到粗产品，酸性制备色谱分离得到化合物13（30.00 mg, 收率 24.89%）；
+ESI-MS m/z: 324.1 [M+1] +. 1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ = 8.88-8.84 （m, 1H）, 8.34 （s, 1H）, 8.00-7.98 （m, 2H）, 7.59-7.56 （m, 1H）, 7.45 （s, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 4.45 （s, 2H）, 3.84-3.80 （m, 1H）, 2.30-2.21 （m, 4H）, 1.82-1.73 （m, 2H）。
实施例14
18）化合物14的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，化合物 22（100.00 mg, 372.80 umol, 1.00 eq.） 溶于 3.00 mL 甲醇和3 mL二氯乙烷的混合溶液中， 吗啡啉 B （64.96 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.）和 HOAc （44.77 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.） 依次加入，反应在25 ℃搅拌12 小时， 然后 NaBH3CN （70.28 mg, 1.12 mmol, 3.00 eq.） 在25℃下加入并在此温度下搅拌3个小时，接着反应升温至50℃接着搅拌7小时，反应液浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，干燥浓缩得到粗产品，酸性制备色谱分离得到化合物14（50.00 mg, 收率 29.52%）.
+ESI-MS m/z: 340.1 [M+1] +. 1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ = 8.90-8.87 （m, 1H）, 8.38 （s, 1H）, 8.29-8.26 （d, J=10.8 Hz, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.60-7.56 （m, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 6.24 （s, 2H）, 4.83-4.82 （d, J=4.0 Hz,2H）, 3.95-3.92 （m, 2H）, 3.76 （s, 2H）, 3.33 （s, 2H）, 2.51 （s,2H）。