本发明涉及新的3-位杂环基取代的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法、由同等方法制得的化合物以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗乙型肝炎病毒感染所引起疾病的药物中的用途。
技术背景：
乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙肝广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种疾病。乙型病毒性肝炎无一定的流行期，一年四季均可发病，但多属散发。
乙肝成为肝病致死的主要原因。据WHO统计，全球约20亿人曾感染过HBV，其中4亿人为慢性HBV感染者，每年约有50-70万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。HBV感染呈现全球分布的态势，我国属HBV高流行区，乙肝在我国有“中国第一病”之称，约有3000万慢性乙肝病人、1.2亿乙肝病毒携带者。
乙型肝炎病毒简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)。根据目前所知，HBV就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成颗粒状，也会被称为丹娜颗粒(Dane)。乙肝病毒在肝内繁殖复制，但是对肝细胞无明显的直接损伤作用。乙肝病毒是一种反转录病毒，其反转录的过程是利用病毒自身的DNA聚合酶进行的。但是由于乙型肝炎病毒复制需要经过前基因组RNA中间体、利用病毒本身缺乏校对酶活性的DNA聚合酶反转录成负链DNA，因而较其他DNA病毒易于变异。
HBV的抗原有3种：表面抗原、核心抗原和e抗原。表面抗原大量存在于感染者血液中，是HBV感染以及检测的主要标志。它具有抗原性，可诱导机体产生特异保护性的抗-HBs，也是制备疫苗的最主要成分。
核心抗原由183个或185个氨基酸组成，高度磷酸化，是乙肝病毒核心颗粒的唯一结构蛋白。正由于它存在于Dane颗粒核心结构表面，被表面抗原覆盖，故不易在血循环中检出。核心抗原具有强免疫原性，可诱导很强的体液免疫和细胞免疫，刺激机体产生抗-HBc。
e抗原为可溶性蛋白质，传染性强，游离存在于血液中，虽然很早就被发现，在病理上认为是HBV复制以具有强感染性的一个指标，但其功能尚不清楚。抗-HBe的出现，是预后良好的征象。
技术实现要素：
：
本发明的目的是提供一种新的喹啉类衍生物及其制备方法，以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗病毒剂，对乙肝病毒具有显著的抑制作用，以及它们在用作抗乙肝病毒剂和在治疗和预防乙肝中的应用。本发明还涉及它们的制备方法。它的结构式如I所示化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
其中：
R1为5-10元杂环基、5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基任选0-3个相同或不同的R4取代；
R4为C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的、酰化的羧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以被0-3个相同或不同的R5任选取代；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O或S的杂原子，除了R2和R3所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被0-3个相同或不同的R5取代；
R5为C1-C6烷基，C3-C7环烷基，羟基，卤素，C1-C6烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基；
n为0-2的整数，n可以为0，1或2；
Ar为6-10元芳基、5-10元杂芳基，其中所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烯氧基，C1-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷巯基，C1-C6烯巯基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的、酰化的羧基，卤素，任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，硝基，氰基，氨基或二(C1-C6烷基)取代的氨基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R1为5-8元杂环基、5-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基任选0-1个R4取代；优选R1为5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环基任选0-1个R4取代；更优选地，R1为噁二唑基、噻二唑，所述杂环基任选0-1个R4取代；
R4为C1-C2烷基，C3-C4环烷基，C1-C3烷氧基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的、酰化的羧基，卤素，三氟甲基；优选R4为C1-C2烷基，C3-C4环烷基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的、酰化的羧基；更为优选地，R4为甲基，苯基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基，它们可以被0-3个相同或不同的R5任选取代；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有0-3个选自N、O和S的杂原子，除了R2和R3所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键，所述杂环基和杂芳基任选被0-2个相同或不同的R5取代；
优选地，R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C3-C5环烷基，它们可以被0-2个相同或不同的R5任选取代；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有0-3个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-1个R5取代；
更优选地，R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；
R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-咪唑基，它们可以被1个R5任选取代；
最优选地，R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；
R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-咪唑基，它们可以被1个R5任选取代；
R5为C1-C4烷基，C3-C5环烷基，羟基，卤素，C1-C4烷氧基；优选地，R5为C1-C3烷基，羟基，卤素，C1-C3烷氧基；更优选地，R5为甲基、乙基；
Ar为6-7元芳基、5-8元杂芳基，其中所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选0-2个相同或不同的R6取代；
优选地，Ar为6-7元芳基，其中所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选0-2个相同或不同的R6取代；
更优选地，Ar为6-7元芳基，并且Ar任选0-1个相同或不同的R6取代；
最优选地，Ar为苯基。
R6为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的、酰化的羧基，卤素，任选被羟基、氨基或卤代的C1-C4烷基或二(C1-C3烷基)取代的氨基；
优选地，R6为C1-C3烷基，苯基，苄基，卤素，氨基；
更优选地，R6为C1-C3烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R1为5-8元杂环基、5-6元杂芳基，所述杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基任选0-1个R4取代；
R4为C1-C2烷基，C3-C4环烷基，C1-C3烷氧基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的、酰化的羧基，卤素，三氟甲基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基，它们可以被0-3个相同或不同的R5任选取代；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有0-3个选自N、O和S的杂原子，除了R2和R3所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键，所述杂环基和杂芳基任选被0-2个相同或不同的R5取代；
R5为C1-C4烷基，C3-C5环烷基，羟基，卤素，C1-C4烷氧基；
n为0-2的整数；
Ar为6-7元芳基、5-8元杂芳基，其中所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选0-2个相同或不同的R6取代；
R6为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的、酰化的羧基，卤素，任选被羟基、氨基或卤代的C1-C4烷基或二(C1-C3烷基)取代的氨基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R1为5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环基任选0-1个R4取代；
R4为C1-C2烷基，C3-C4环烷基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的、酰化的羧基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C3-C5环烷基，它们可以被0-2个相同或不同的R5任选取代；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有0-3个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-1个R5取代；
R5为C1-C3烷基，羟基，卤素，C1-C3烷氧基；
n为0-2的整数；
Ar为6-7元芳基，其中所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选0-2个相同或不同的R6取代；
R6为C1-C3烷基，苯基，苄基，卤素，氨基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R1为噁二唑基、噻二唑，所述杂环基任选0-1个R4取代；
R4为甲基，苯基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；
R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-咪唑基，它们可以被1个R5任选取代；
R5为甲基、乙基；
n为0-2的整数；
Ar为6-7元芳基，并且Ar任选0-1个相同或不同的R6取代；
R6为C1-C3烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R1为噁二唑基、噻二唑，所述杂环基任选0-1个R4取代；
R4为甲基，苯基；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；
R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-咪唑基，它们可以被1个R5任选取代；
R5为甲基、乙基；
n为0-2的整数；
Ar为苯基。
本发明通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式Ⅰ喹啉类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式Ⅰ的喹啉类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗病毒类药物单独使用，或者可以与现已上市的抗病毒类药物联合使用。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗乙肝药物单独使用，或者可以与现已上市的抗乙肝药物(如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯和克来夫定等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基，它们可以被1个R5任选取代；R5为甲基、乙基；n＝0；R1为噁二唑基且被1个R4取代时，化合物A-10的制备方法如路线A，其他取代基如权利要求中所定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基，它们可以被1个R5任选取代；R5为甲基、乙基；n＝0；R1为噁二唑基且被0个R4取代时，化合物A-10的制备方法如路线B，其他取代基如权利要求中所定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基，它们可以被1个R5任选取代；R5为甲基、乙基；n＝0；R1为噻二唑基时，化合物C-3的制备方法如路线C，其他取代基如权利要求中所定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基，它们可以被1个R5任选取代；R5为甲基、乙基；n＝1时，化合物D-2的制备方法如路线D，其他取代基如权利要求中所定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当R2和R3相同或不同，分别独立地选自甲基、乙基；R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基，它们可以被1个R5任选取代；R5为甲基、乙基；n＝2时，化合物E-1的制备方法如路线E，其他取代基如权利要求中所定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-咪唑基，它们可以被1个R5任选取代；R5为甲基、乙基；化合物F-2的制备方法如路线F，其他取代基如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1:7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
步骤A：3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(A-1)
将无水碳酸钾(62.1g，0.45mol)加入150mlN,N-二甲基甲酰胺中搅拌30min，搅拌下加入异香兰醛(45.6g，0.3mol)，升温至90℃后缓慢滴加氯化苄(45.6g，0.36mol)，滴毕于90℃继续反应60min。反应完毕，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出白色固体，搅拌3h，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得白色固体71.7g，产率98.6％。
步骤B：2-醛基-4-苄氧基-5-甲氧基硝基苯(A-2)
在冰浴条件下将中间体A-2(40.0g，0.165mol)缓慢分批加入到160mL浓硝酸中，加料完毕后在10℃-15℃继续反应180min。反应完毕，将反应液倒入冰水中，有黄色沉淀生成，抽滤再将滤饼放入水中用10％NaOH调解PH＝7，再抽滤并用大量水洗剂滤饼至洗剂所得滤液为无色，干燥得45g淡黄色固体，产率94.9％。
步骤C：2-醛基-4-苄氧基-5-甲氧基苯胺(A-3)
将还原铁粉(40g，0.71mol)、浓盐酸(8.6ml)及水(252ml)加入三颈瓶中，回流搅拌60min。分批加入中间体A-3，回流反应30min。降温至90℃用Na2CO3固体调PH至9-10，加入3g活性碳回流30min；再加入500ml甲苯搅拌20min，趁热抽滤，静置滤液后分出甲苯层，蒸干甲苯层并用乙醇打浆，烘干后得黄色固体32g，产率89.3％。
步骤D：4-苯硫基-3-氧代丁酸乙酯(A-9)
将苯硫酚(22g,0.20mol)的DMF(250ml)溶液加入500ml的茄形瓶中，再将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(39.5g，0.24mol)滴入茄形瓶中，充分搅拌后一次性加入碳酸钾(41.5g，0.30mol)室温搅拌。反应完毕后向反应液中加入500ml水，用2*500ml乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水(300*2)洗剂乙酸乙酯层，蒸去乙酸乙酯得到红色油状液体41.1g，产率86.2％。
步骤E：6-苄氧基-7-甲氧基-2-(苯硫基)甲基-3-喹啉甲酸乙酯(A-4)
再将中间A-3(31g，0.11mol)、中间体A-9(43g，0.18mol)、哌啶(1g，0.012mol)分别加入含有217ml异丙醇的500ml茄形瓶中，回流反应12-15h。反应完毕，抽滤得滤饼，烘干得39.6g，收率71.5％(以中间体Ⅳ计算)。
步骤F：6-苄氧基-7-甲氧基-2-(苯硫基)甲基-3-喹啉酰肼(A-5)
将中间体A-4(39g，0.085mol)加入含有390mlDMF的1L茄形瓶中，再加入80％水合肼195ml，于60℃反应27小时。反应完毕，将反应液倒入1L水中搅拌1小时，抽滤得滤饼，用乙醇打浆后干燥得37.2g白色固体，产率98.4％。
步骤G：6-苄氧基-7-甲氧基2-(苯硫基)甲基-3-(N`-甲酰基)酰肼基喹啉(B-1)
室温下将中间体A-5(12g，0.027mol)加入含有120ml的甲酸的250ml锥形瓶中，室温搅拌3h。反应完毕，将反应液倒入500ml乙醚中，搅拌20min，抽滤，用乙醚洗剂滤饼，干燥得白色固体12.55g，产率98.4％。
步骤H：6-苄氧基-7-甲氧基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑))基喹啉(B-2)
将中间体B-1(12g，0.025mol)加入到含有120mlPOCl3的250ml茄形瓶中40℃反应4h。蒸去大部分溶剂(POCl3)，将剩下的溶液逐滴加入冰水中，用10％NaOH溶液调节PH＝7，抽滤并用大量水洗剂滤饼，并用乙醇打浆后在干燥器中干燥得黄色固体7.1g，产率61.5％。
步骤I：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)喹啉(B-3)
在氮气保护下，将1mol/L三溴化硼(18.8g，0.075mol)的二氯甲烷溶液滴加到中间体B-2(7.5g，0.016mol)的三氟乙酸(75ml)溶液中(滴加过程中保证温度不高于-15℃)，滴毕于-15℃反应6h。反应结束，将反应液倒入150ml冰水中，用10％的氢氧化钠溶液调节PH＝7，将水中的二氯甲烷整除，抽滤，用水洗剂滤饼，干燥得黄色固体4.4g，产率73.1％。
步骤J：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉(实施例1)
向25ml茄形瓶中分别加入0.25g37％甲醛溶液、0.35g33％二甲胺溶液、1d的浓盐酸和7ml甲醇，室温下搅拌半个小时后加入中间体B-3(0.4g，1.1mmol)并反应2个小时。反应完毕，抽滤，用甲醇洗剂滤饼，干燥得淡黄色固体。
MS(ES+)m/z 423.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.81(s,1H),7.45–7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),4.90(s,2H),4.07(s,2H),4.00(s,3H),2.32(s,6H).
按照实施例1的方法，以不同的胺为原料与中间体B-3经过Mannich反应得到实施例2-6化合物。
实施例2：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 451.2(M+H)+.
实施例3：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 449.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.81(s,1H),7.45–7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),4.90(s,2H),4.32(s,2H),3.99(s,3H),2.73(s,4H),1.78(s,4H).
实施例4：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 463.1(M+H)+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.79(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,2H),7.34(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.17(s,2H),3.99(s,3H),2.63(s,4H),1.56(s,4H),1.45(s,2H).
实施例5：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 465.1(M+H)+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.53(s,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.35(s,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),4.93(s,2H),4.18(s,2H),4.06(s,3H),3.81(s,4H),2.72(s,4H).
实施例6：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 478.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.54(s,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.34(s,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),4.93(s,2H),4.18(s,2H),4.05(s,3H),3.35–2.45(m,8H),2.37(s,3H).
实施例7：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
步骤K：6-苄氧基-7-甲氧基-2-(苯硫基)甲基-3-(N`-乙酰基)酰肼基喹啉(A-6)
将中间体A-5(12g，0.027mol)悬浮在480ml的乙酸乙酯中，加入饱和NaHCO3溶液48ml，升温至45℃，接着向上述反应液中滴加乙酰氯(2.5g，0.032mol)的乙酸乙酯溶液24ml，滴加完毕后将反应液移至平台上搅拌10min并静置10min。抽滤分别用120ml乙酸乙酯和120ml水洗剂滤饼，干燥得白色固体12.5g，产率95.2％。
步骤L：6-苄氧基-7-甲氧基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)喹啉(A-7)将中间体A-6(12g，0.025mol)加入到含有120mlPOCl3的250ml茄形瓶中60℃反应3h。蒸去大部分溶剂(POCl3)，将剩下的溶液逐滴加入冰水中，用10％NaOH溶液调节PH＝7，抽滤并用大量水洗剂滤饼，并用乙醇打浆后在干燥器中干燥得黄色固体7.3g，产率63.2％。
步骤M：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)喹啉(A-8)在氮气保护下，将1mol/L三溴化硼(17.5g，0.070mol)的二氯甲烷溶液滴加到中间体A-8(7.0g，0.015mol)的三氟乙酸(70ml)溶液中(滴加过程中保证温度不高于-15℃)，滴毕于-15℃反应6h。反应结束，将反应液倒入140ml冰水中，用10％的氢氧化钠溶液调节PH＝7，将水中的二氯甲烷整除，抽滤，用水洗剂滤饼，干燥得黄色固体4.0g，产率70.7％。
步骤N：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉(实施例7)
向25ml茄形瓶中分别加入0.17g37％甲醛溶液、0.27g33％二甲胺溶液、1d的浓盐酸和3ml甲醇，室温下搅拌半个小时后加入中间体A-8(0.3g，0.79mmol)并反应2.5个小时。反应完毕，抽滤，用甲醇洗剂滤饼，干燥得淡黄色固体。
MS(ES+)m/z 437.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),7.61(s,1H),7.44–7.34(m,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),4.92(s,2H),4.78(d,J＝5.0Hz,2H),4.08(s,3H),2.80(d,J＝4.5Hz,6H),2.63(s,3H).
按照实施例7的方法，以不同的胺为原料与中间体A-8经过Mannich反应得到实施例8-12化合物。
实施例8：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 465.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.21–7.14(m,1H),4.88(s,2H),4.26(s,2H),3.98(s,3H),2.79–2.62(m,4H),2.60(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例9：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 463.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.44–7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.33(s,2H),3.99(s,3H),2.75(s,4H),2.60(s,3H),1.80(s,4H).
实施例10：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 477.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.65(s,1H),7.42–7.35(m,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),4.94(s,2H),4.73(d,J＝4.4Hz,2H),4.08(s,3H),3.41(d,J＝11.5Hz,2H),3.05(d,J＝10.9Hz,2H),2.62(s,3H),1.76(s,4H),1.64(d,J＝12.9Hz,1H),1.39(d,J＝12.3Hz,1H).
实施例11：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 479.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.45–7.38(m,2H),7.35(s,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),4.92(s,2H),4.18(s,2H),4.05(s,3H),3.82(s,4H),2.73(s,4H),2.62(s,3H).
实施例12：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 492.2(M+H)+514.2(M+Na)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.05(s,2H),3.99(s,3H),3.21(m,8H),2.78(s,3H),2.62(s,3H).
实施例13：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
步骤O：6-苄氧基-7-甲氧基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)喹啉(C-1)将中间体A-6(8.6g，0.018mol)、劳森试剂(8.6g，0.021mol)加入含有104ml四氢呋喃的250ml茄形瓶中，回流反应2h。反应完毕，蒸去大部分溶剂，再用二氯甲烷溶解，分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗有机层，蒸干有机层并用乙醇打浆，干燥得白色固体7g，产率81.7％。
步骤P：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)喹啉(C-2)将中间体C-1(5.5g，0.011mol)加入浓盐酸和冰醋酸的混合液(66ml，2:1)中，升温至80℃反应1h。将反应液缓慢加入冰水中，抽滤，将滤饼加入水中用饱和碳酸氢钠调节PH＝7，抽滤，用水洗剂滤饼，干燥得白色固体4.23g，产率94.4％。
步骤Q：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉(实施例13)
向25ml茄形瓶中分别加入0.12g 37％甲醛溶液、0.17g 33％二甲胺溶液、1d的浓盐酸和4ml甲醇，室温下搅拌半个小时后加入中间体C-2(0.2g，0.51mmol)并反应5个小时。反应完毕，抽滤，用甲醇洗剂滤饼，干燥得白色固体。
MS(ES+)m/z 453.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.39–7.33(m,3H),7.22(t,J＝7.4Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.78(s,2H),4.07(s,2H),4.04(s,3H),2.84(s,3H),2.44(s,6H).
按照实施例13的方法，以不同的酰氯为原料与中间体A-6环合、脱苄基得到不同取代基的中间体C-2，中间体C-2与不同的胺经过Mannich反应得到实施例14-24化合物。
实施例14：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 481.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.39–7.33(m,3H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),4.79(s,2H),4.23(s,2H),4.04(s,3H),2.84(s,3H),2.79(q,J＝7.1Hz,4H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例15：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 479.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.38–7.30(m,3H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),4.81(s,2H),4.22(s,2H),3.98(s,3H),2.81(s,3H),2.63(s,4H),1.75(s,4H).
实施例16：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 493.1(M+H)+515.0(M+Na)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.40–7.30(m,3H),7.21(t,J＝7.4Hz,2H),7.14(t,J＝7.1Hz,1H),5.30(s,1H),4.78(s,2H),4.12(s,2H),4.04(s,3H),2.84(s,3H),2.68(s,4H),1.73(s,4H),1.54(s,2H).
实施例17：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 495.0(M+H)+516.9(M+Na)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.41–7.31(m,3H),7.21(t,J＝7.4Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),4.83(s,2H),4.30(s,2H),4.07(s,3H),3.91(s,4H),2.95–2.79(m,7H).
实施例18：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.39–7.30(m,3H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),4.83(s,2H),4.05(s,2H),3.99(s,3H),2.82(s,3H),2.62–2.22(m,8H),2.15(s,3H).
实施例19：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 515.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.07–8.03(m,2H),7.66–7.58(m,3H),7.41–7.35(m,3H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.20(s,2H),4.01(s,3H),2.42(s,6H).
实施例20：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 543.1(M+H)+.
实施例21：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 541.1(M+H)+562.9(M+Na)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.07–7.97(m,2H),7.65–7.56(m,3H),7.42–7.34(m,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.42(s,2H),4.00(s,3H),2.86(s,4H),1.82(s,4H).
实施例22：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 555.2(M+H)+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.09–7.99(m,2H),7.62(d,J＝3.7Hz,3H),7.44–7.32(m,3H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.19(s,2H),3.99(s,3H),2.64(s,4H),1.57(s,4H),1.45(s,2H).
实施例23：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 557.2(M+H)+.
实施例24：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 570.2(M+H)+.
实施例25：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
步骤R：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉(实施例25)
将中间体D-1(0.1g，0.24mmol)加入含有2ml冰醋酸的25ml茄形瓶中，升温至40℃反应2.5h。将反应液加入10ml冰水中，用10ml二氯甲烷洗剂水层，用饱和碳酸氢钠将水层的PH调节至中性，再用3*15ml的二氯甲烷萃取水层并合并有机层，用饱和食盐水洗剂有机层，蒸干得黄色固体。
MS(ES+)m/z 439.2(M+H)+.
按照实施例25的方法，以不同的化合物D-1为原料经氧化得到实施例26-48化合物。
实施例26：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 467.2(M+H)+.
实施例27：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 465.2(M+H)+.
实施例28：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 479.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.56(s,1H),7.73(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.55–7.44(m,3H),7.40(s,1H),5.19(d,J＝12.5Hz,1H),4.92(d,J＝12.5Hz,1H),4.22(s,2H),4.04(s,3H),2.75(s,4H),1.85–1.71(m,4H),1.56(s,2H).
实施例29：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 481.1(M+H)+.
实施例30：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 494.1(M+H)+.
实施例31：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 453.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.81–7.74(m,2H),7.54–7.46(m,3H),7.42(s,1H),5.23(d,J＝12.4Hz,1H),4.85(d,J＝12.4Hz,1H),4.23(s,2H),4.03(s,3H),2.69(s,3H),2.55(s,6H).
实施例32：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 481.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.74–7.63(m,2H),7.52–7.43(m,3H),7.37(s,1H),5.03(d,J＝12.7Hz,1H),4.78(d,J＝12.7Hz,1H),4.22(s,2H),4.03(s,3H),2.87(s,3H),2.79(q,J＝7.1Hz,4H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例33：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 479.1(M+H)+.
实施例34：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 493.1(M+H)+.
实施例35：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 495.3(M+H)+.
实施例36：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 508.2(M+H)+.
实施例37：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 469.0(M+H)+491.1(M+Na)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.74–7.67(m,2H),7.52–7.44(m,3H),7.39(s,1H),5.05(d,J＝12.7Hz,1H),4.77(d,J＝12.7Hz,1H),4.13(s,2H),4.03(s,3H),2.87(s,3H),2.51(s,6H).
实施例38：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 497.0(M+H)+.
实施例39：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 495.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.74–7.67(m,2H),7.52–7.44(m,3H),7.38(s,1H),5.05(d,J＝12.7Hz,1H),4.76(d,J＝12.7Hz,1H),4.32(s,2H),4.02(s,3H),2.87(s,7H),1.96(s,4H).
实施例40：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 509.3(M+H)+.
实施例41：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 511.1(M+H)+.
实施例42：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 524.3(M+H)+.
实施例43：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 531.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.02–7.93(m,2H),7.66–7.58(m,2H),7.50–7.43(m,3H),7.42–7.36(m,3H),7.35(s,1H),5.05(d,J＝12.7Hz,1H),4.79(d,J＝12.7Hz,1H),4.05(s,2H),3.99(s,3H),2.41(s,6H).
实施例44：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 559.1(M+H)+.
实施例45：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 557.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.02–7.91(m,2H),7.67–7.58(m,2H),7.50–7.43(m,3H),7.42–7.36(m,3H),7.33(s,1H),5.05(d,J＝12.7Hz,1H),4.79(d,J＝12.7Hz,1H),4.24(s,2H),3.98(s,3H),2.75(s,4H),1.87(s,4H).
实施例46：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 571.2(M+H)+.
实施例47：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 573.2(M+H)+.
实施例48：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 586.3(M+H)+.
实施例49：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
步骤S：将中间体D-1(0.1g，0.24mmol)加入含有甲醇和氯仿混合液(6ml，1:1)的25ml茄形瓶中，再逐滴加入二水合钨酸钠(催化量)的双氧水(0.14g，1.2mmol)溶液，20℃搅拌2h；亚硫酸氢钠(0.1g，0.96mmol)水溶液加入反应液中，将甲醇和氯仿蒸干，再向反应体系中加入8ml水，抽滤，用水洗剂滤饼，干燥得固体。
MS(ES+)m/z 455.3(M+H)+.
按照实施例49的方法，以不同的化合物D-1为原料经氧化得到实施例50-72化合物。
实施例50：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 483.2(M+H)+.
实施例51：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 481.3(M+H)+.
实施例52：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 495.1(M+H)+.
实施例53：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 497.3(M+H)+.
实施例54：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 510.2(M+H)+.
实施例55：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 469.2(M+H)+.
实施例56：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 497.3(M+H)+.
实施例57：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 495.2(M+H)+.
实施例58：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 509.1(M+H)+.
实施例59：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 511.2(M+H)+.
实施例60：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 524.3(M+H)+.
实施例61：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 485.2(M+H)+.
实施例62：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 513.2(M+H)+.
实施例63：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 511.2(M+H)+.
实施例64：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 525.2(M+H)+.
实施例65：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 527.3(M+H)+.
实施例66：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 540.2(M+H)+.
实施例67：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二甲氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 547.1(M+H)+.
实施例68：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(二乙氨基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 575.3(M+H)+.
实施例69：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-吡咯烷基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 573.1(M+H)+.
实施例70：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-哌啶基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 587.2(M+H)+.
实施例71：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-吗啉基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 589.3(M+H)+.
实施例72：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 602.1(M+H)+.
实施例73：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
步骤T：向25ml茄形瓶中分别加入中间体F-1(0.1g，0.24mmol)、二氧六环(2ml)、咪唑(0.08g，1.2mmol)、浓盐酸(0.01ml)，升温至65℃反应5h。反应完毕，
冷却至室温，抽滤，先后用二氧六环、水洗剂滤饼，干燥得白色固体。
MS(ES+)m/z 446.1(M+H)+468.0(M+Na)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.92(s,1H),7.73(s,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.82(s,1H),5.65(s,2H),4.89(s,2H),4.06(s,3H).
按照实施例73的方法，以不同的化合物F-1为原料经胺交换得到实施例74-96化合物。
实施例74：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 460.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.75(s,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),6.67(s,1H),6.63(s,1H),5.49(s,2H),4.90(s,2H),4.06(s,3H),2.47(s,3H).
实施例75：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 460.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.72(s,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.82(s,1H),5.63(s,2H),4.87(s,2H),4.06(s,3H),2.61(s,3H).
实施例76：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 474.1(M+H)+.
实施例77：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 476.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.93(s,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.93(s,1H),5.67(s,2H),4.80(s,2H),4.06(s,3H),2.82(s,3H).
实施例78：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 490.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),6.77(d,J＝1.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.83(s,2H),4.06(s,3H),2.81(s,3H),2.46(s,3H).
实施例79：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 538.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.10–8.02(m,2H),7.78(s,1H),7.65–7.60(m,3H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,2H),7.23(t,J＝7.7Hz,2H),7.16–7.08(m,2H),6.83(s,1H),5.66(s,2H),4.87(s,2H),4.07(s,3H).
实施例80：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 552.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.57(s,1H),8.15–7.95(m,2H),7.63(s,3H),7.49(s,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.66(s,1H),5.52(s,2H),4.88(s,2H),4.07(s,3H),2.42(s,3H).
实施例81：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 462.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.91(s,1H),7.73(s,1H),7.61–7.42(m,6H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),5.66(s,2H),5.07(d,J＝12.7Hz,1H),4.90(d,J＝12.7Hz,1H),4.08(s,3H).
实施例82：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 476.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.75(s,1H),7.57–7.53(m,2H),7.53–7.46(m,4H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(d,J＝1.2Hz,1H),5.52(s,2H),5.08(d,J＝12.7Hz,1H),4.91(d,J＝12.8Hz,1H),4.08(s,3H),2.46(s,3H).
实施例83：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 476.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.73(s,1H),7.59–7.42(m,6H),7.06(s,1H),6.84(s,1H),5.63(s,2H),5.06(d,J＝12.6Hz,1H),4.87(d,J＝12.6Hz,1H),4.07(s,3H),2.63(s,3H).
实施例84：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 490.2(M+H)+.
实施例85：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 492.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.75(s,1H),7.61–7.40(m,6H),7.07(s,1H),6.84(s,1H),5.67(s,2H),5.00(d,J＝12.7Hz,1H),4.73(d,J＝12.7Hz,1H),4.07(s,3H),2.83(s,3H).
实施例86：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 506.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.62–7.38(m,6H),6.74(s,1H),6.65(s,1H),5.53(s,2H),5.02(d,J＝12.7Hz,1H),4.75(d,J＝12.7Hz,1H),4.07(s,3H),2.81(s,3H),2.40(s,3H).
实施例87：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 554.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.07(s,2H),7.94–7.29(m,10H),7.11(s,1H),6.85(s,1H),5.69(s,2H),5.05(d,J＝13.7Hz,1H),4.84(d,J＝13.2Hz,1H),4.08(s,3H).
实施例88：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯亚磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 568.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.12–7.85(m,2H),7.69–7.38(m,9H),6.80(s,1H),6.70(s,1H),5.50(s,2H),5.21(d,J＝12.8Hz,1H),4.93(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,3H),2.57(s,3H).
实施例89：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 478.2(M+H)+.
实施例90：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 492.1(M+H)+.
实施例91：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 492.2(M+H)+.
实施例92：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 506.1(M+H)+.
实施例93：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 508.1(M+H)+.
实施例94：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 522.2(M+H)+.
实施例95：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 570.1(M+H)+.
实施例96：7-甲氧基-6-羟基-2-(苯磺酰基)甲基-3-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑)基)-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基喹啉
MS(ES+)m/z 584.2(M+H)+.
本发明产物的药理研究
对按照本发明的上式Ⅰ的喹啉类衍生物进行了HBV活性及其细胞毒性检测。
(1)稳定转染了HBV全基因组的HepG2.2.15人肝肿瘤细胞株，在培养时能稳定分泌完整的病毒粒子(含DNA)于培养上清中。在抗病毒药物的干预下，检测细胞分泌到培养上清中病毒DNA的含量，参照未加药对照组的含量，可以检测样品药物的抗病毒活性：运用实时荧光定量PCR法检测抑制HBV-DNA含量水平达50％时所需的浓度(IC50)；ELISA法检测抑制抗原表达和分泌水平的IC50；同时，利用MTT法检测化合物体外用药对HepG2.2.15细胞活性的影响，评价其细胞毒性作用(CC50)。
(2)每个送检样品药物做6个稀释浓度。以拉米夫定为阳性对照药，拉米夫定做6个稀释浓度。
(3)HepG2.2.15细胞(5×103/孔)接种于96孔板中，次日加入样品药物，第4天更换培养液及样品药物，于第8天收集培养上清待测。利用Qiasymphony核酸自动纯化仪进行HBV-DNA提取。
(4)实时荧光定量PCR法检测培养上清中HBV-DNA的复制水平。取10μl上清用于PCR扩增，同时设置HBV-DNA标准样品做标准曲线。根据检测所得的培养上清中相应的HBV-DNA拷贝数，计算出样品药物对HBV-DNA复制的抑制率，再进行样品药物半数抑制率计算，获得其IC50。
化合物的细胞毒性和抑制HBV活性结果见表1
表1