本发明涉及一种2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备方法。
背景技术：
五氟苯酚是多氟类液晶化合物，是一种重要的精细化学品，它既是医药中间体、农药中间体，也是制备高性能液晶材料的中间体。多氟类液晶化合物与低粘度和高介电各向异性向列型液晶材料混合使用后，可以增大分子的偶极距，减少响应时间，改善液晶材料的显示性能，提高清晰度，对生产高性能液晶材料具有重要的意义。
目前，工业上主要使用五氟苯硼酸氧化法制备五氟苯酚，该方法一般是以五氟溴苯或五氟苯为起始原料，通过格氏试剂或锂试剂制备五氟苯硼酸，再将制得的五氟苯硼酸在有机溶剂中与过氧化物反应生成五氟苯酚，最后精馏得到五氟苯酚，其反应流程式如下所示：
专利CN1847210A公开了一种五氟苯酚的制备方法，并具体公开了：
(1)在500mL四口瓶中加入镁屑12.6g(0.52mol)，1小粒晶体碘及THF150mL，N2保护下加热升温至50℃，滴加由123.5g(0.50mol)五氟溴苯和120mLTHF配成的溶液，温度50℃～55℃，加毕继续保温2小时，冷却至室温。产物为格氏试剂。
(2)在三口烧瓶中投入硼酸三异丁酯117.5g(0.625mol)、四氢呋喃250mL开搅拌，使其成为混合溶液，把此溶液冷却至-20℃时，滴加上一步反应物格氏试剂，温度-15～-20℃。滴加完毕后，保温10分钟，再滴加10％盐酸溶液300mL。蒸馏回收四氢呋喃，剩余物冷却结晶，过滤，得五氟苯硼酸湿品。
(3)在三口烧瓶中投入上述五氟苯硼酸粗品，同时加二氯乙烷250mL，开搅拌使其溶解，控制温度在15℃～20℃时，滴加30％双氧水85g(0.75mol)，滴加完毕后，再在此温度搅拌保温反应15小时，保温结束后，用饱和的亚硫酸钠洗涤消除过量的双氧水，静置后分出油层。油层先常压蒸馏蒸出溶剂，再减压精馏收集产物馏分，可得白色五氟苯酚晶体，收率55％。
专利CN103420801A中公开了一种五氟苯酚的制备方法，并具体公开了：
(1)将1000mL四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入365mLTHF、200g(0.81mol)五氟溴苯，搅拌下，在40℃～50℃下滴加异丙基氯化镁/THF溶液415mL(0.83mol)，然后在40℃～50℃范围保温2小时。
(2)向2000mL四口瓶内加入500mLTHF和97g(0.94mol)硼酸三甲酯，降温至-10～0℃，将上述步骤制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用盐酸酸化后，洗涤分层，将有机层减压蒸馏，残渣结晶过滤得到五氟苯硼酸固体126g，收率74％。
(3)向1000mL四口瓶内加入450mL冰醋酸，开启搅拌，加入上述五氟苯硼酸固体124g，在10℃～15℃之间向瓶内滴加双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体98g，收率90％，总收率66.6％。
以上两篇专利公开的制备方法主要存在以下技术问题：氧化反应均在有机溶剂中进行，例如二氯乙烷和冰醋酸，成本高，对环境不友好，收率低，不适用于工业化生产。以上技术问题亟待解决。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的由五氟苯硼酸为原料进行氧化反应需要在有机溶剂中进行，成本高，对环境不友好，收率低以及不适用于工业化生产等的缺陷，而提供一种2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备方法。本发明的制备方法氧化反应在水中进行，成本低，对环境友好，且反应收率和纯度高，更适用于工业化生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备方法，其包括下列步骤：水中，将如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸与过氧化氢进行氧化反应，制得如式(VII)所示的2,3,4,5,6-五氟苯酚；
所述的如式(VII)所示的2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备方法较佳地包括下列步骤：向水和如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的混合溶液中加入过氧化氢，进行所述的氧化反应。所述的加入的方式可为本领域常规的方式，较佳地为滴加。所述的滴加的速度可不作具体限定，一般控制反应体系的温度在40℃～80℃之间，即可。所述的过氧化氢较佳地以过氧化氢水溶液的形式参与到反应中，所述的过氧化氢水溶液的质量分数较佳地为5％～35％，更佳地为10％～27.5％，所述的百分比是指过氧化氢的质量占过氧化氢水溶液总质量的百分比。所述的化合物(VI)和过氧化氢的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:1～1:4，更佳地为1:1～1:2。所述的水的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述的水与化合物(VI)的质量比为1:1～1:3。所述的氧化反应的温度可为本领域此类反应常规额温度，较佳地为40～80℃，更佳地为60～80℃。所述的氧化反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、HPLC或GC)，一般以化合物 (VI)消失时作为反应的终点。所述的氧化反应的时间较佳地为2～12小时，更佳地为2～6h。
所述的如式(VII)所示的2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备方法，较佳地，其还可进一步包括下列步骤：
(1)将如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯进行如下所示的格氏反应制得如式(Va)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯格氏试剂；
(2)醚类溶剂中，将步骤(1)制得的格氏试剂与B(OR)3进行如下所示的反应，制得如式(Vb)所示的化合物；然后在酸的作用下，进行如下所示的水解反应，制得所述的如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸；
B(OR)3或如式(Vb)所示的化合物中，R为C1～C4的烷基。
R中，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH2(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)或叔丁基(-CH(CH3)3)。
步骤(1)中，所述的如式(Va)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯格氏试剂的制备方法可为本领域常规的方法，较佳地包括下列步骤：气体保护下，将镁(一般为镁屑)和醚类溶剂混合物与化合物(V)混合，进行所述的格氏反应。其中，所述的气体保护中的气体可为本领域此类反应常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的混合的温度可为本领域此类反应混合常规的温度，较佳地为40℃～50℃。所述的醚类溶剂可为本领域此类反应常规的醚类溶剂，较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为四氢呋喃。所述的镁为本领域此类反应常规的镁，一般为市售可得。所述的镁与化合物(V)的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0:1～1.2:1。所述的醚类溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应 进行即可，较佳地，所述的醚类溶剂与镁的质量比为20～30:1(例如26.2:1)。所述的格氏反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为40℃～50℃。所述的格氏试剂反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测。所述的格氏反应的时间较佳地为3～5小时。
步骤(1)中，所述的如式(Va)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯格氏试剂的制备方法中，较佳地，将化合物(V)滴加到镁和醚类溶剂混合物中。所述的滴加的速度可不作具体限定，较佳地，控制反应体系的温度在40℃～50℃之间，即可。
步骤(2)中，所述的如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备方法较佳地包括下列步骤：气体保护下，在-10℃～-5℃的温度下，将步骤(1)反应结束后的反应液，与B(OR)3和醚类溶剂的混合溶液混合，进行所述的反应，制得如式(Vb)所示的化合物；不经后处理，直接在酸的作用下，进行水解反应，制得如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸。其中，所述的气体保护中的气体可为本领域此类反应常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的醚类溶剂可为本领域此类反应常规的醚类溶剂，较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为四氢呋喃。所述的醚类溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的化合物B(OR)3与化合物(V)的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:1～2:1，更佳地为1:1～1.4:1。所述的B(OR)3和醚类溶剂的混合溶液中，所述的B(OR)3与所述的醚类溶剂的用量关系可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，较佳地，所述的B(OR)3与所述的醚类溶剂的质量比为0.5:1～3:1。所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为-10℃～-5℃。所述的反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测。所述的反应的时间较佳地为2～8小时。所述的酸可为本领域此类反应常规的酸，较佳地为盐酸。所述的盐酸的质量分数可为本领域常规的质量分数，较佳地为5％～15％，所述的百分比是指盐酸的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的酸的用量可不作具体限定，只要确保反应体系为酸性条件即可。所述 的水解反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为10℃～30℃。所述的水解反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为5～30min。
在本发明一较佳实施例中，步骤(2)中，所述的如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备方法包括下列步骤：气体保护下，在-10℃～-5℃的温度下，将B(OR)3和醚类溶剂的混合溶液滴加到步骤(1)反应结束后的反应液中，进行所述的反应，制得如式(Vb)所示的化合物；不经后处理，直接在酸的作用下，进行水解反应，制得如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸。
所述的如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备方法，较佳地还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明中，较佳地包括下列步骤：分离水解反应结束后的反应液的水层和有机层，水层用醚类溶剂萃取，合并有机层，除去溶剂，即可。所述的后处理操作中，所述的醚类溶剂可为本领域常规的醚类溶剂，较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为四氢呋喃。所述的除去溶剂的方法可为本领域常规的方法，较佳地为减压蒸馏。除去的溶剂为醚类溶剂，可回收利用。
在本发明一较佳实施例中，为缩短生产周期，所述的如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备方法中，所述的后处理结束后，无需分离，直接进行后续的氧化反应，制得如式(VII)所示的2,3,4,5,6-五氟苯酚。
所述的如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备方法，较佳地，其还可进一步包括下列步骤：在路易斯酸的催化下，将如式(IV)所示的五氟苯与溴进行溴化反应，制得所述的如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯；
所述的如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯的制备方法较佳地包括下列步骤：无溶剂中，在路易斯酸的催化下，将如式(IV)所示的五氟苯与溴进 行溴化反应，制得所述的如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯；更佳地包括下列步骤：无溶剂中，将五氟苯和路易斯酸的混合物与溴混合，进行所述的溴化反应。所述的混合的温度可为本领域此类反应混合时常规的温度，较佳地为40℃～45℃。所述的溴较佳地滴加至五氟苯和路易斯酸的混合物中。所述的滴加的速度可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，较佳地控制反应体系的温度在40℃～45℃之间。所述的路易斯酸可为本领域常规的路易斯酸，较佳地为三氯化铝。所述的化合物(IV)与溴的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:1～1:2。所述的路易斯酸的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，其与化合物(IV)的摩尔比为3:10～1:10。所述的溴化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为40℃～45℃。所述的溴化反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测，一般以化合物(IV)消失时作为反应的终点。所述的溴化反应的时间较佳地为5～18小时，更佳地为12～18小时。
所述的溴化反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将溴化反应结束后的反应液，与亚硫酸钠水溶液混合，分离有机层和水层，水层用卤代烃类溶剂萃取，合并有机层，除去溶剂，精馏，即可。其中，所述的亚硫酸钠水溶液的浓度和用量可不作具体限定，只要能够除去溴化反应结束后的反应液中剩余的溴，得到无色混合液即可，较佳地所述的亚硫酸钠水溶液的质量分数为5～40％，所述的百分比是指亚硫酸钠的质量占亚硫酸钠水溶液总质量的百分比。所述的卤代烃类溶剂可为本领域萃取用常规的卤代烃类溶剂，较佳地为二氯甲烷。所述的除去溶剂的方法可为本领域常规的方法，较佳地为减压浓缩。除去的卤代烃类溶剂可回收利用。
所述的如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯的制备方法，较佳地，还可进一步包括下列步骤：酰胺类溶剂中，将如式(III)所示的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸进行如下所示的脱羧反应，制得所述的如式(IV)所示的五氟苯；
所述的如式(IV)所示的五氟苯的制备方法中，所述的脱羧反应的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选下列条件：所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺。所述的脱羧反应的温度较佳地为150～160℃。所述的脱羧反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测，一般以如式(III)所示的化合物消失时作为反应的终点。
所述的如式(IV)所示的五氟苯的制备方法，较佳地还可进一步包括后处理操作。所述的后处理操作的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地，所述的脱羧反应结束后，精馏，收集85℃～90℃的馏分，即得如式(IV)所示的五氟苯。
所述的如式(IV)所示的五氟苯的制备方法，较佳地，还可进一步包括下列步骤：水中，在硫酸的作用下，将如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈进行如下所示的水解反应，制得所述的如式(III)所示的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸；
所述的如式(III)所示的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的制备方法中，所述的水解反应的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选下列条件：所述的硫酸的浓度可为本领域此类反应常规的浓度，较佳地为质量分数为50～70％的硫酸水溶液，所述的百分比是指硫酸的质量占硫酸水溶液总质量的百分比。所述的硫酸的用量可不作具体限定，较佳地，其与化合物(II)的摩尔比为2:1～3:1。所述的水解反应的温度可为本领域常规的温度，较佳地为150℃ ～170℃。所述的水的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述的水解反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、HPLC或GC)，一般以如式(II)所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的水解反应的时间较佳地为2～4小时。
所述的如式(III)所示的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的制备方法中，所述的水解反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将水解反应结束后的反应液，冷却至室温，过滤，干燥，即可。
所述的如式(III)所示的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的制备方法，较佳地，其还可进一步包括下列步骤：有机溶剂中，在催化剂和脱水剂的作用下，将如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈与KF进行如下所示的氟化反应，制得所述的如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈；
所述的如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备方法较佳地包括下列步骤：将有机溶剂、催化剂、脱水剂和KF的混合液，与如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈混合，进行所述的氟化反应。其中，所述的混合的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地在200℃～220℃的温度下混合。所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为砜类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的砜类溶剂较佳地为环丁砜。所述的腈类溶剂较佳地为苯甲腈。所述的醚类溶剂较佳地为二乙二醇二甲醚和/或四乙二醇二甲醚。所述的酮类溶剂较佳地为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和/或1,3-二甲基丙撑脲。所述的催化剂可为本领域此类反应常规的催化剂，较佳地为四丁基溴化磷、四苯基氯化膦、二苯并18-冠6、杯芳烃、聚乙二醇和四丁基氟化铵中的一种或多种，更佳地为四丁基氟化铵。所述的脱水剂 可为本领域此类反应常规的脱水剂，较佳地为环己烷或甲苯，更佳地为甲苯。所述的脱水剂的用量可不作具体限定，本领域技术人员根据本领域普通技术知识即可确定，较佳地，所述的脱水剂与化合物(I)的质量比为0.1:1～1:1，更佳地为0.5:1～1:1。所述的化合物(I)与KF的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:6～1:12，更佳地为1:8～1:10。所述的催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地为化合物(I)质量的2％～20％，更佳地为2％～10％。所述的脱水剂的用量可不作具体限定，只要能够将反应体系中的水脱除完全，即可。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可，较佳的，其与化合物(I)的质量比为3:1～6:1。所述的氟化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为200℃～220℃。所述的氟化反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测，一般以如式(I)所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的氟化反应的时间较佳地为3～5小时。
所述的如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备方法中，较佳地，将有机溶剂、催化剂、脱水剂和KF的混合液中的水脱除完全后，再加入如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈。所述的如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈较佳地以化合物(I)的有机溶液的形式参与到反应中。所述的化合物(I)的有机溶液中，所述的化合物(I)与有机溶剂的用量关系可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述的加入的方式可为本领域常规的方式，较佳地为滴加。所述的滴加的速度可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可，滴加的速度一般是为了控制反应温度在200℃～220℃之间。
在本发明一较佳实施例中，若所述的脱水剂可以回收套用，所述的如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备方法中，较佳地，将有机溶剂、催化剂、脱水剂和KF的混合液中的水脱除完全后，回收套用脱水剂，再加入如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈。
所述的如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备方法中，较佳地采用边反应边采出的操作方式，即在氟化反应进行的同时，采出(一般通过精馏 的方式采出，例如在精馏塔中进行)如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈(馏分160℃～162℃)。所述的边反应边采出的操作方式较佳地包括下列步骤：将有机溶剂、催化剂、脱水剂和KF的混合液中的水脱除完全后，在200℃～220℃的温度下，滴加如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈的有机溶液，进行所述的氟化反应，当滴加如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈的有机溶液的1/15～1/30后(滴加时间通常为5分钟～15分钟，例如10分钟)，以体积或质量计，开始采出如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈(馏分160℃～162℃)；直至如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈的有机溶液滴加完毕，氟化反应进行完全。
通常情况下，在采出如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈(馏分160℃～162℃)时，根据本领域常识，需要将反应体系温度降至160℃～162℃。如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈的有机溶液滴加时间一般为3～5小时。如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的采出时间一般为3～5小时。
在本发明一较佳实施例中，所述的边反应边采出的操作方式在带有精馏塔的反应器中进行，例如带有精馏塔的四口瓶。
本发明还提供了一种如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备方法，其包括下列步骤：
(1)将如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯进行如下所示的格氏反应制得如式(Va)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯格氏试剂；
(2)气体保护下，在-10℃～-5℃的温度下，将B(OR)3和醚类溶剂的混合溶液滴加到步骤(1)反应结束后的反应液中，进行所述的反应，制得如式(Vb)所示的化合物；不经后处理，直接在酸的作用下，进行水解反应，制得如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸；
B(OR)3或如式(Vb)所示的化合物中，R为C1～C4的烷基。
R中，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH2(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)或叔丁基(-CH(CH3)3)。
步骤(1)中，所述的如式(Va)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯格氏试剂的制备方法可为本领域常规的方法，较佳地包括下列步骤：气体保护下，将镁(一般为镁屑)和醚类溶剂混合物与化合物(V)混合，进行所述的格氏反应。其中，所述的气体保护中的气体可为本领域此类反应常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的混合的温度可为本领域此类反应混合常规的温度，较佳地为40℃～50℃。所述的醚类溶剂可为本领域此类反应常规的醚类溶剂，较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为四氢呋喃。所述的镁为本领域此类反应常规的镁，一般为市售可得。所述的镁与化合物(V)的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0:1～1.2:1。所述的醚类溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，较佳地，所述的醚类溶剂与镁的质量比为20～30:1(例如26.2:1)。所述的格氏反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为40℃～50℃。所述的格氏试剂反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测。所述的格氏反应的时间较佳地为3～5小时。
步骤(1)中，所述的如式(Va)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯格氏试剂的制备方法中，较佳地，将化合物(V)滴加到镁和醚类溶剂混合物中。所述的滴加的速度可不作具体限定，较佳地，控制反应体系的温度在40℃～50℃之间，即可。
步骤(2)中，所述的气体保护中的气体可为本领域此类反应常规的保护性气体，较佳地为氮气。所述的醚类溶剂可为本领域此类反应常规的醚类溶剂，较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为四氢呋喃。所述的醚类溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的化合物B(OR)3与化合物(V)的摩尔比可为本领 域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:1～2:1，更佳地为1:1～1.4:1。所述的B(OR)3和醚类溶剂的混合溶液中，所述的B(OR)3与所述的醚类溶剂的用量关系可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，较佳地，所述的B(OR)3与所述的醚类溶剂的质量比为0.5:1～3:1。所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为-10℃～-5℃。所述的反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测。所述的反应的时间较佳地为2～8小时。所述的酸可为本领域此类反应常规的酸，较佳地为盐酸。所述的盐酸的质量分数可为本领域常规的质量分数，较佳地为5％～15％，所述的百分比是指盐酸的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的酸的用量可不作具体限定，只要确保反应体系为酸性条件即可。所述的水解反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为10℃～30℃。所述的水解反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为5～30min。
所述的如式(VI)所示的2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备方法，较佳地还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明中，较佳地包括下列步骤：分离水解反应结束后的反应液的水层和有机层，水层用醚类溶剂萃取，合并有机层，除去溶剂，即可。所述的后处理操作中，所述的醚类溶剂可为本领域常规的醚类溶剂，较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为四氢呋喃。所述的除去溶剂的方法可为本领域常规的方法，较佳地为减压蒸馏。除去的溶剂为醚类溶剂，可回收利用。
本发明还提供了一种如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯的制备方法，其包括下列步骤：无溶剂中，在路易斯酸的催化下，将如式(IV)所示的五氟苯与溴进行溴化反应，制得如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯；
所述的如式(V)所示的2,3,4,5,6-五氟溴苯的制备方法较佳地包括下列步骤：无溶剂中，将五氟苯和路易斯酸的混合物与溴混合，进行所述的溴化反应。所述的混合的温度可为本领域此类反应混合时常规的温度，较佳地为40℃～45℃。所述的溴较佳地滴加至五氟苯和路易斯酸的混合物中。所述的滴加的速度可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，较佳地控制反应体系的温度在40℃～45℃之间。所述的路易斯酸可为本领域常规的路易斯酸，较佳地为三氯化铝。所述的化合物(IV)与溴的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:1～1:2。所述的路易斯酸的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，其与化合物(IV)的摩尔比为3:10～1:10。所述的溴化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为40℃～45℃。所述的溴化反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测，一般以化合物(IV)消失时作为反应的终点。所述的溴化反应的时间较佳地为5～18小时，更佳地为12～18小时。
所述的溴化反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将溴化反应结束后的反应液，与亚硫酸钠水溶液混合，分离有机层和水层，水层用卤代烃类溶剂萃取，合并有机层，除去溶剂，精馏，即可。其中，所述的亚硫酸钠水溶液的浓度和用量可不作具体限定，只要能够除去溴化反应结束后的反应液中剩余的溴，得到无色混合液即可，较佳地所述的亚硫酸钠水溶液的质量分数为5～40％，所述的百分比是指亚硫酸钠的质量占亚硫酸钠水溶液总质量的百分比。所述的卤代烃类溶剂可为本领域萃取用常规的卤代烃类溶剂，较佳地为二氯甲烷。所述的除去溶剂的方法可为本领域常规的方法，较佳地为减压浓缩。除去的卤代烃类溶剂可回收利用。
本发明还提供了一种如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈，其包括下列步骤：将有机溶剂、催化剂、脱水剂和KF的混合液中的水脱除完全后，在200℃～220℃的温度下，滴加如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈的有机溶液，进行所述的氟化反应；当滴加如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈的有机溶 液的1/15～1/30后，以体积或质量计，开始采出如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈；直至如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈的有机溶液滴加完毕，氟化反应进行完全；
所述的如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为砜类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的砜类溶剂较佳地为环丁砜。所述的腈类溶剂较佳地为苯甲腈。所述的醚类溶剂较佳地为二乙二醇二甲醚和/或四乙二醇二甲醚。所述的酮类溶剂较佳地为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和/或1,3-二甲基丙撑脲。所述的催化剂可为本领域此类反应常规的催化剂，较佳地为四丁基溴化磷、四苯基氯化膦、二苯并18-冠6、杯芳烃、聚乙二醇和四丁基氟化铵中的一种或多种，更佳地为四丁基氟化铵。所述的脱水剂可为本领域此类反应常规的脱水剂，较佳地为环己烷或甲苯，更佳地为甲苯。所述的脱水剂的用量可不作具体限定，本领域技术人员根据本领域普通技术知识即可确定，较佳地，所述的脱水剂与化合物(I)的质量比为0.1:1～1:1，更佳地为0.5:1～1:1。所述的化合物(I)与KF的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:6～1:12，更佳地为1:8～1:10。所述的催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地为化合物(I)质量的2％～20％，更佳地为2％～10％。所述的脱水剂的用量可不作具体限定，只要能够将反应体系中的水脱除完全，即可。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可，较佳的，其与化合物(I)的质量比为3:1～6:1。所述的氟化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为200℃～220℃。所述的氟化反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测，一般以如式(I)所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的氟化反应的 时间较佳地为3～5小时。
所述的如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备方法中，较佳地，所述的化合物(I)的有机溶液中，所述的化合物(I)与有机溶剂的用量关系可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述的滴加的速度可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可，滴加的速度一般是为了控制反应温度在200℃～220℃之间。
在本发明一较佳实施例中，若所述的脱水剂可以回收套用，所述的如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备方法中，较佳地，将有机溶剂、催化剂、脱水剂和KF的混合液中的水脱除完全后，回收套用脱水剂，再加入如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈。
通常情况下，在采出如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈(馏分160℃～162℃)时，根据本领域常识，需要将反应体系温度降至160℃～162℃。如式(I)所示的2,3,4,5,6-五氯苯腈的有机溶液滴加时间一般为3～5小时。如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的采出时间一般为3～5小时。
在本发明一较佳实施例中，所述的边反应边采出的操作方式在带有精馏塔的反应器中进行，例如带有精馏塔的四口瓶。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明如式(VII)所示的2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备方法中，使用水做溶剂，成本低、对环境友好，且反应收率和纯度高，更适于工业化安全生产。
(2)本发明在如式(II)所示的2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备方法中，采用边反应边采出的操作方式，可以直接得到GC纯度在99％以上的目标化合物，无需再次精馏。这一处理方式可以让反应体系中目标化合物的浓度维持在较低水平，加快反应的进行，将反应时间从10h缩短到3～5小时，更适合工业 化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备
在2000mL带精馏塔的四口瓶中投入1,3-二甲基丙撑脲1200g、氟化钾511.3g(8.8mol)、四丁基氟化铵11.5g(0.044mol)和甲苯200g。升温回流带水，带水完毕后，将甲苯蒸出回收套用。将温度升至220℃，高温滴加2,3,4,5,6-五氯苯腈(300g、1.1mol)和1,3-二甲基丙撑脲(300g)的混合溶液(以下简称物料)，边滴加边采出，开始滴加物料10min(约1/18的物料，以最初物料总体积计)，进行氟化反应，精馏塔顶温开始下降到160～162℃，缓慢采出160～162℃的馏分(根据回流情况)，直至物料滴加完毕，反应进行完全。总滴加时间为3h，采出时间为5h。控制采出馏分在160～162℃，直接得到2,3,4,5,6-五氟苯腈192g，GC(气相色谱)分析纯度为99.2％，收率90.4％。目标化合物进行GCMS分析，m/z＝193.1，确定为2,3,4,5,6-五氟苯腈。
实施例2 2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备
按实施例1，将氟化钾的量由511.3g(8.8mol)降至383.5g(6.6mol)。催化剂改用二苯并18-冠6，用量为15g，边滴加边精馏出的产品175.8g，GC(气相色谱)分析纯度为99.4％，收率82.8％。GCMS分析结果同实施例1。
实施例3 2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备
按实施例1，将氟化钾的量由511.3g(8.8mol)升至639.1g(11mol)。边滴加边精馏出的产品178.34g，GC(气相色谱)分析纯度为99.1％，收率84.0％。GCMS分析结果同实施例1。
实施例4 2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备
按实施例1，将四丁基氟化铵的用量从11.5g(0.044mol)升至28.75g(0.11mol)。边滴加边精馏出的产品182.8g，GC(气相色谱)分析纯度为99.2％，收率86.1％。GCMS分析结果同实施例1。
实施例5 2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备
按实施例1，将1,3-二甲基丙撑脲替换成环丁砜。得到的产品172.8g，GC(气相色谱)分析纯度为99.4％，收率81.4％。GCMS分析结果同实施例1。
实施例6 2,3,4,5,6-五氟苯腈的制备
按实施例1，将温度由220℃替换成200℃。得到的产品154.4g，GC(气相色谱)分析纯度为99.0％，收率72.7％。GCMS分析结果同实施例1。
实施例7 2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的制备
在2000mL四口瓶中加入70％硫酸水溶液1251.6g(8.94mol)和2,3,4,5,6-五氟苯腈700g(3.62mol)，升温至155℃，保温2h，降温至20～25℃，过滤烘干得到2,3,4,5,6-五氟苯甲酸684.1g，HPLC(高效液相色谱)纯度99.0％，收率95.3％。13C NMR(CDCl3)δ:107(C1,s),136.7～139.0,139.1～139.4(C3,5,m),142.9(C4,s),145.0～145.5,147.6～147.7(C2,6,m),164.2(CO,s)。
实施例8 2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的制备
在3000mL四口瓶中加入50％硫酸水溶液1419.04g(7.24mol)和2,3,4,5,6-五氟苯腈700g(3.62mol)，升温至170℃，保温4h，降温至20～25℃，过滤烘干得到2,3,4,5,6-五氟苯甲酸677.7g，HPLC(高效液相色谱)纯度99.0％，收率94.4％。碳谱数据同实施例7。
实施例9 2,3,4,5,6-五氟苯的制备
在1000mL的带精馏塔四口瓶中加入DMF 600g和2,3,4,5,6-五氟苯甲酸300g(1.51mol)，升温至160℃，回流2h，反应结束，开始采出(精馏)，回流比2:1，收集顶温85～90℃的馏分，为五氟苯，得到五氟苯240.3g，GC(气相色谱)分析纯度99.5％，收率94.4％，GCMS分析，m/z＝168.0，确定 生成2,3,4,5,6-五氟苯。
实施例10 2,3,4,5,6-五氟溴苯的制备
在1000mL的四口瓶中加入336g(2mol)五氟苯、40g(0.3mol)三氯化铝，搅拌下将反应物加热至45℃，缓慢滴加320g(2mol)溴素，混合物保持在45℃下搅拌18h，保温完毕后加入10％亚硫酸钠200g，搅拌至体系无色，分层分出油层，水层用二氯甲烷50g×2萃取，合并有机相，蒸出二氯甲烷回收套用，浓缩液精馏得到五氟溴苯447.1g，含量99.5％，收率90.5％。目标化合物进行GCMS分析，m/z＝245.9，确定为2,3,4,5,6-五氟溴苯。
实施例11 2,3,4,5,6-五氟溴苯的制备
在1000mL的四口瓶中加入336g(2mol)五氟苯、26.67g(0.2mol)三氯化铝，搅拌下将反应物加热至45℃，缓慢滴加640g(4mol)溴素，混合物保持在45℃下搅拌12h，保温完毕后加入10％亚硫酸钠200g，搅拌至体系无色，分层分出油层，水层用二氯甲烷50g×2萃取，合并有机相，蒸出二氯甲烷回收套用，浓缩液精馏得到五氟溴苯442.9g，含量99.4％，收率89.6％。GCMS分析结果同实施例10。
实施例12 2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备
在2000mL四口瓶中加入镁屑26.7g和四氢呋喃700g，氮气置换3次，升温至40～45℃，滴加2,3,4,5,6-五氟溴苯247g(1.0mol)，在40～45℃保温，滴加和保温总时间为5h，得到2,3,4,5,6-五氟溴苯格氏试剂。
将格氏试剂在氮气保护下降温到-5℃，向体系滴加硼酸三甲酯(119.5g、1.15mol)和四氢呋喃(120g)混合液，滴毕保温2h，保温结束后，将反应液滴加到15％稀盐酸(540g)中，搅拌30min后，分出水层，水层用四氢呋喃200g×3萃取。合并有机层得到2,3,4,5,6-五氟苯硼酸四氢呋喃溶液1450g，含量13.2％，收率90.33％。19F NMR(400MHz,DMSO)δ:-137.94(s,2F),-153.61(s,1F),-161.30(s,2F).1H NMR(400MHz,DMSO)δ:6.87(s,2H)。
实施例13 2,3,4,5,6-五氟苯硼酸的制备
在2000mL四口瓶中加入镁屑24g和甲基四氢呋喃720g，氮气置换3次， 升温至50℃，滴加2,3,4,5,6-五氟溴苯247g(1.0mol)，在50℃保温，滴加和保温总时间为3h，得到2,3,4,5,6-五氟溴苯格氏试剂。
将格氏试剂在氮气保护下降温到-10℃，向体系滴加硼酸三正丁酯(322.22g、1.4mol)和甲基四氢呋喃(120g)混合液，滴毕保温8h，保温结束后，将反应液滴加到15％稀盐酸(540g)中，搅拌30min后，分出水层，水层用甲基四氢呋喃200g×3萃取。合并有机层得到2,3,4,5,6-五氟苯硼酸甲基四氢呋喃溶液1451g，含量13.0％，收率89.02％。氟谱数据和氢谱数据同实施例12。
实施例14 2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备
在2000mL的四口瓶中加入2,3,4,5,6-五氟苯硼酸溶液四氢呋喃溶液1450g(0.933mol)，减压蒸出四氢呋喃回收利用，向四口批中加入蒸馏水600g，升温至70℃，滴加27.5％双氧水161.5g(1.30mol)，滴加完毕后保温，滴加时间和保温时间合为3小时，保温完毕后，降至室温，过滤，滤饼用30g×2二氯甲烷淋洗，滤液用150g二氯甲烷萃取，萃取后合并有机相。蒸出二氯甲烷回收套用，浓缩液减压蒸馏得2,3,4,5,6-五氟苯酚161.6g，GC(气相色谱)含量99.8％，收率94.1％。目标化合物进行GCMS分析，m/z＝184.1，确定为2,3,4,5,6-五氟苯酚。
实施例15 2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备
按实施例14，将反应温度由70℃替换成40℃，双氧水浓度由27.5％降为10％，用量改为380.8g(1.12mol)，反应完全，精馏出的产品158.3g，GC(气相色谱)分析纯度为99.5％，收率92.2％。GCMS分析结果同实施例14。
实施例16 2,3,4,5,6-五氟苯酚的制备
按实施例14，将反应温度由70℃替换成80℃，滴加时间和保温时间延长到6h，反应完全，精馏出的产品159.8g，GC(气相色谱)分析纯度为99.6％，收率93.1％。GCMS分析结果同实施例14。