作为生长激素释放肽受体激动剂的丝氨酸衍生物的制作方法

技术特征：

1.下述化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

{化学式1}

其中：

A为芳基；

X为CH或N；

R¹独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)C_1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基及(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)N-中的取代基取代、(4)-O-C_1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基及(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)N-中的取代基取代、(5)-CN及(6)-SO₂C_1-6烷基构成的群组；

R²为氢或C_1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基及(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)N-中的取代基取代；

p为1、2、3或4；当p为2以上时，R¹可相同或不同。

2.根据权利要求1所述的上述化学式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

A为苯基、萘基或吡啶基。

3.根据权利要求1或2所述的上述化学式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

A为苯基、萘基或吡啶基；

R²为氢或C₁-C₆烷基，其中，该烷基未被取代或被1至3个独立地选自卤素中的取代基取代。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的上述化学式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

A为苯基、萘基或吡啶基；

R¹独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)三氟甲基、(4)三氟甲氧基、(5)-CN及(6)-SO₂C_1-6烷基；

R²为C_1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被1至3个独立地选自卤素中的取代基取代。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的上述化学式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

A为苯基、萘基或吡啶基；

R¹独立地选自由以下所构成的群组；(1)氢、(2)-F、(3)-Cl、(4)三氟甲基、(5)三氟甲氧基及(6)-CN；

R²为甲基或二氟乙基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的上述化学式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

A为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基；

R¹独立地选自由以下所构成的群组；(1)氢、(2)-F、(3)-Cl、(4)三氟甲基、(5)三氟甲氧基及(6)-CN；

R²为甲基或2,2-二氟乙基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物选自由以下所构成的群组：

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2,4-二氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(4-氯苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氯苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3,5-二氯苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3,4-二氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氯苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(萘-2-基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(萘-1-基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氰基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基氧基)丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(4-氰基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-3-(2-氯苯氧基)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-3-(3-氯苯氧基)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；及

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(4-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物选自由以下所构成的群组：

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2,4-二氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3,4-二氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氰基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-3-(2-氯苯氧基)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；及

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-苄基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(4-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺。

9.一种药物组成物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

10.根据权利要求9所述的药物组成物，其还包含另一药理活性剂。

11.一种治疗患有由生长激素释放肽受体介导的病症或紊乱的包括人在内的动物的方法，其包含将有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化学式(I)的化合物或药学上可接受的盐给药于前述受治者。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，前述病症或紊乱选自由以下所构成的群组：癌症厌食症/恶病质；由抗癌药物引起的恶病质及厌食症；由抗癌药物引起的痛觉过敏；COPD/COPD恶病质；肌少症；饮食失调症及神经性饮食失调症；体重降低抑制；癌症患者术后早期恢复；慢性呼吸道感染；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃轻瘫及胃轻瘫；心脏衰竭；心肌梗塞；糖尿病神经病变；帕金森氏症；多发性硬化症；生长激素缺乏症的诊断及治疗；老年人QOL的改善；脊髓损伤患者的肠道运动障碍；术后肠阻塞；及由吗啡诱导的肠阻塞；以及其组合。

13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其组成物在制造用于治疗由生长激素释放肽受体介导的病症或紊乱的药物中的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述病症或紊乱选自由以下所构成的群组：癌症厌食症/恶病质；由抗癌药物引起的恶病质及厌食症；由抗癌药物引起的痛觉过敏；COPD/COPD恶病质；肌少症；饮食失调症及神经性饮食失调症；体重降低抑制；癌症患者术后早期恢复；慢性呼吸道感染；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃轻瘫及胃轻瘫；心脏衰竭；心肌梗塞；糖尿病神经病变；帕金森氏症；多发性硬化症；生长激素缺乏症的诊断及治疗；老年人QOL的改善；脊髓损伤患者的肠道运动障碍；术后肠阻塞；及由吗啡诱导的肠阻塞；以及其组合。

15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由生长激素释放肽受体介导的病症或紊乱。

16.一种药物组成物的制备制程，其包含将根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂进行混合。

17.一种在有意识的禁食小鼠中生长激素(GH)反应的测定过程，其包含将测试化合物口服给药于BALB/c小鼠。

18.一种在大鼠中顺铂-诱导的恶病质/厌食症的测定过程，其包含在傍晚将测试化合物及顺铂给药于处理得当的大鼠。

19.一种在承载有AH-130细胞的大鼠中的恶病质即体重降低及肌肉萎缩的测定过程，其包含将测试化合物口服给药于腹膜内注射了大于1×10⁸的AH-130的腹水肝癌细胞的未成熟的雄性大鼠。