技术领域本发明涉及化学医药领域，特别是涉及(3β)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯-3-醇的盐及其制备方法。
背景技术：
Galeterone，化学名称为(3β)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯-3-醇，由日本东海制药公司(Tokai)研发，是一种针对前列腺癌中的去势抗性(castrationresistantprostatecancer)群体的治疗药物。Galeterone通过截断前列腺癌的抗原受体信号通路发挥作用。抗原受体信号通路促进了前列腺癌生长。一般而言，这种信号通路通过男性荷尔蒙或者雄激素(比如睾酮或者更强效的男性雄激素双氢睾酮DHT)与前列腺癌细胞中的雄激素受体的配体结合域相结合来激活。该药物目前处在临床III期阶段，其结构如式(Ⅰ)所示：目前，专利CN103813794A公开了Galeterone的无定形分散颗粒及微粉化晶体，专利采用无定形分散制剂，相比其游离碱晶型提高了在水溶液及生物介质中的溶解度，从而提高了Galeterone的药效。然而即使使用游离态无定形的制剂来提高药效，其剂量仍然十分之高，而无定形存在储存运输过程中的转晶问题，且无定形分散制剂的制备存在工艺复杂，耗时等许多缺点，所以寻找一个能够提高溶解度且降低剂量的盐意义重大。
技术实现要素：
本发明经过系统的筛选，发现几种盐具有意向不到的效果，在满足药效要求的同时可以使得未来剂量降低，制剂工艺更加方便，病人顺应性也会更强，并降低潜在的高剂量引起的副作用，具有重要的药物开发价值。本发明的目的是提供一种适于药物研究和工业化生产的式(Ⅰ)化合物的盐，包括磷酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐，所提供的磷酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐为结晶形式，本发明中命名磷酸盐的结晶形式为磷酸盐晶型A，酒石酸盐的结晶形式为酒石酸盐晶型A，柠檬酸盐的结晶形式为柠檬酸盐晶型A。为实现上述目的，本发明采取如下技术方案：式(Ⅰ)化合物(3β)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯-3-醇与多种酸形成的盐，所述的盐为结晶形式的磷酸盐、结晶形式的酒石酸盐或结晶形式的柠檬酸盐。进一步地，所述式(Ⅰ)化合物与酸的摩尔比为1:1。进一步地，所述的盐为磷酸盐且为晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.0°±0.2°、20.3°±0.2°、21.4°±0.2°处具有特征峰。更进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.8°±0.2°、5.2°±0.2°、14.3°±0.2°处具有特征峰。再进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为16.1°±0.2°、25.5°±0.2°、24.9°±0.2°处具有特征峰。根据一个具体且优选方面，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。本发明提供的磷酸盐晶型A，在加热至200℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。本发明提供的磷酸盐晶型A，在加热至175℃时，具有约1.9％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。进一步地，所述的盐为酒石酸盐且为晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.1°±0.2°、16.0°±0.2°、15.7°±0.2°处具有特征峰。更进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.5°±0.2°、6.2°±0.2°、21.1°±0.2°处具有特征峰。再进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为14.3°±0.2°、22.9°±0.2°、10.6°±0.2°处具有特征峰。根据一个具体且优选方面，其X射线粉末衍射图基本上与图7一致。本发明提供的酒石酸盐晶型A，在加热至188℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图8所示。本发明提供的酒石酸盐晶型A，在加热至175℃时，具有约1.2％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图9所示。进一步地，所述的盐为柠檬酸盐且为晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.0°±0.2°、20.3°±0.2°、16.8°±0.2°处具有特征峰。更进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.5°±0.2°、18.9°±0.2°、27.0°±0.2°处具有特征峰。再进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.9°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°处具有特征峰。根据一个具体且优选方面，其X射线粉末衍射图基本上与图13一致。本发明提供的柠檬酸盐晶型A，在加热至190℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图14所示。本发明提供的柠檬酸盐晶型A，在加热至174℃时，具有约1.7％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图15所示。一种制备所述的式(Ⅰ)化合物的盐的方法，包括使式(Ⅰ)化合物与酸在一种溶剂或多种溶剂的混合体系内反应，搅拌析晶得到；所述的酸是磷酸、酒石酸或柠檬酸。进一步地，所述式(Ⅰ)化合物与所述酸的投料摩尔比为1:1～2。进一步地，所述的溶剂包括但不限于醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，环醚，脂肪烃类溶剂中的一种或多种的组合。更进一步地，所述的溶剂为选自乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种的组合。进一步地，所述的反应温度为0～40℃。一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，所述的活性成分为所述的式(Ⅰ)化合物的盐。本发明还涉及所述的式(Ⅰ)化合物的盐在制备治疗癌症药物中的用途。由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：本发明的发明人对式(Ⅰ)化合物进行了成盐筛选和研究，找到了适于药物开发的新的盐型，提高了药物的溶解度，且避免了制备无定形分散制剂复杂、耗时的工艺以及无定形容易转晶的风险。本发明提供的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐这三种盐的新晶型溶解度高、引湿性低、稳定性好、制备工艺简单、易于操作、适合长期储存和工业化生产，为药物的后续开发提供了更好的选择。本发明制备的三种盐的结晶形式比专利CN103813794A中的微粉化晶体(本发明中命名为游离碱晶型A)溶解度高，对提高生物利用度具有重要的意义，并且避免了复杂、耗时、昂贵的微粉化技术，对药物开发和工业化生产具有很强的经济价值。本发明提供的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐的结晶形式可用于治疗癌症药物的制备，特别是用于治前列腺癌药物的制备。药用组合物，是以式(Ⅰ)化合物的磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐的结晶形式为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。附图说明图1为磷酸盐晶型A的XRPD图；图2为磷酸盐晶型A的DSC图；图3为磷酸盐晶型A的TGA图；图4为磷酸盐晶型A在5℃条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图5为磷酸盐晶型A在25℃、60％相对湿度条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图6为磷酸盐晶型A在40℃、75％相对湿度条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图7为酒石酸盐晶型A的XRPD图；图8为酒石酸盐晶型A的DSC图；图9为酒石酸盐晶型A的TGA图；图10为酒石酸盐晶型A的H1-NMR图；图11为酒石酸盐晶型A在5℃条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图12为酒石酸盐晶型A在25℃、60％相对湿度条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图13为酒石酸盐晶型A在40℃、75％相对湿度条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图14为柠檬酸盐晶型A的XRPD图；图15为柠檬酸盐晶型A的DSC图；图16为柠檬酸盐晶型A的TGA图；图17为柠檬酸盐晶型A的H1-NMR图；图18为柠檬酸盐晶型A在5℃条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图19为柠檬酸盐晶型A在25℃、60％相对湿度条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图20为柠檬酸盐晶型A在40℃、75％相对湿度条件下放置90天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置90天后的XRPD图)；图21为磷酸盐晶型A的DVS图；图22为酒石酸盐晶型A的DVS图；图23为柠檬酸盐晶型A的DVS图；图24为磷酸盐晶型A的引湿性试验前后XRPD图(上图为引湿性试验前的XRPD图，下图为引湿性试验后的XRPD图)；图25为酒石酸盐晶型A的引湿性试验前后XRPD图(上图为引湿性试验前的XRPD图，下图为引湿性试验后的XRPD图)；图26为柠檬酸盐晶型A的引湿性试验前后XRPD图(上图为引湿性试验前的XRPD图，下图为引湿性试验后的XRPD图)；图27为L-抗坏血酸盐无定形的XRPD图。具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。本发明涉及的磷酸是指通过市售方式获得的，质量分数为35％的分析纯级别的磷酸水溶液。本发明中所用到的缩写的解释如下：XRPD：X射线粉末衍射DSC：差示扫描量热分析TGA：热重分析DVS：动态水分吸附H1-NMR：液态核磁氢谱本发明所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,Kα1.540598；1.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)扫描范围：自3.0至40.0度本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TAQ2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气本发明所述的热重分析(TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(SurfaceMeasurementSystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：温度：25℃载气，流速：N2,200毫升/分钟单位时间质量变化：0.002％/分钟相对湿度范围：0％RH-95％RH实施例1式(Ⅰ)化合物的磷酸盐晶型A的制备方法：将206.1mg式(Ⅰ)化合物悬浮于10mL乙腈中，加入0.044mL的质量分数为35％的磷酸水溶液，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。经检测，所得固体为磷酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射数据包括但不限于表1的数据。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。将磷酸盐的晶型A在5℃条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图4所示。将磷酸盐的晶型A在25℃、60％相对湿度条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图5所示。将磷酸盐的晶型A在40℃、75％相对湿度条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图6所示。表1实施例2式(Ⅰ)化合物磷酸盐晶型A的制备方法：将10.1mg式(Ⅰ)化合物悬浮于0.5mL乙酸乙酯中，加入0.002mL的质量分数为35％的磷酸溶液，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。经检测，所得固体为磷酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射数据包括但不限于表2数据。表2实施例3式(Ⅰ)化合物酒石酸盐晶型A的制备方法：将10.5mg式(Ⅰ)化合物悬浮于0.5mL丙酮中，加入5.8mg的酒石酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。经检测，所得固体为酒石酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射数据包括但不限于表3数据。其XRPD图如图7，其DSC图如图8，其TGA图如图9。酒石酸盐晶型A的H1-NMR图如图10所示，核磁数据表明该盐为式(Ⅰ)化合物与酒石酸的摩尔比为1:1。将酒石酸盐的晶型A在5℃条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图11所示。将酒石酸盐的晶型A在25℃、60％相对湿度条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图12所示。将酒石酸盐的晶型A在40℃、75％相对湿度条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图13所示。表3实施例4式(Ⅰ)化合物酒石酸盐晶型A的制备方法：将202.7mg式(Ⅰ)化合物悬浮于10mL乙腈中，加入119.0mg的酒石酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。经检测，所得固体为酒石酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射数据包括但不限于表4数据。表4实施例5式(Ⅰ)化合物柠檬酸盐晶型A的制备方法：将10.5mg式(Ⅰ)化合物悬浮于0.5mL丙酮中，加入5.8mg的柠檬酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。经检测，所得固体为柠檬酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射数据包括但不限于表5数据。其XRPD图如图14，其DSC图如图15，其TGA图如图16。柠檬酸盐晶型A的H1-NMR图如图17所示，核磁数据表明该盐为式(Ⅰ)化合物与柠檬酸的摩尔比为1:1。将柠檬酸盐的晶型A在5℃条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图18所示。将柠檬酸盐的晶型A在25℃、60％相对湿度条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图19所示。将柠檬酸盐的晶型A在40℃、75％相对湿度条件下放置90天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图20所示。表5实施例6式(Ⅰ)化合物柠檬酸盐晶型A的制备方法：将202.7mg式(Ⅰ)化合物悬浮于10mL乙腈中，加入119.0mg的柠檬酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。经检测，所得固体为柠檬酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射数据包括但不限于表6数据。表6实施例7式(Ⅰ)化合物柠檬酸盐晶型A的制备方法：将202.1mg式(Ⅰ)化合物悬浮于10mL四氢呋喃中，加入119.2mg的柠檬酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。经检测，所得固体为柠檬酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射数据包括但不限于表7数据。表7实施例8磷酸盐晶型A、酒石酸盐晶型A、柠檬酸盐晶型A的引湿性研究：分别取10mg本发明的实施例1制得的磷酸盐晶型A、实施例3制得的酒石酸盐晶型A、实施例5制得的柠檬酸盐晶型A进行动态水分吸附(DVS)测试。结果如表8所示，磷酸盐晶型A的DVS如图21所示，酒石酸盐晶型A的DVS如图22所示，柠檬酸盐晶型A的DVS如图23所示。磷酸盐晶型A在80％相对湿度条件下进行引湿性试验前后的XRPD图如图24所示，酒石酸盐晶型A在80％相对湿度条件下进行引湿性试验前后的XRPD图如图25所示，柠檬酸盐晶型A在80％相对湿度条件下进行引湿性试验前后的XRPD图如图26所示。表8盐的类型80％相对湿度的增重DVS前后晶型变化磷酸盐晶型A1.47％不变(图24)酒石酸盐晶型A0.39％不变(图25)柠檬酸盐晶型A0.79％不变(图26)结果表明，磷酸盐晶型A、酒石酸盐晶型A、柠檬酸盐晶型A在80％相对湿度下引湿性低，且晶型在高湿度下不易转变，便于药品的长期储存。关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIXJ药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：潮解：吸收足量水分形成液体极具引湿性：引湿增重不小于15％有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％实施例9本发明中的磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐的结晶形式与专利CN103813794A晶型A溶解度对比研究：将实施例1中制备得到的磷酸盐晶型A、实施例3制备得到的酒石酸盐晶型A、实施例5制备得到的柠檬酸盐晶型A与专利CN103813794A游离碱晶型A样品分别用高纯水配制成饱和溶液，在24个小时后采用高效液相色谱测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表9所示。表9通过上述对比结果可以看出，在高纯水中放置24个小时后本发明的磷酸盐晶型A、酒石酸盐晶型A、柠檬酸盐晶型A与专利CN103813794A游离碱晶型A相比，溶解度均得到提高。对比例1L-抗坏血酸盐无定形的制备方法：将10.0mg式(Ⅰ)化合物悬浮于0.5mL四氢呋喃中,加入4.7mg的L-抗坏血酸,室温下搅拌反应12小时，得到的盐为无定形。本实施例得到的晶型XRPD图如图27。上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。