技术领域本发明涉及药物化学领域，具体涉及通式为(I)的多奈哌齐衍生物或其药学上可接受的盐，以及该类化合物在制备用于治疗乙酰胆碱酯酶活性异常引起的疾病中的药物的应用。
背景技术：
近年来，伴随人口老龄化的现象，以老年痴呆为主要症状的阿尔兹海默症(AD)的发病率越来越高。而AD患者记忆力差，常有忘吃药、吃错药的现象，还有些AD患者常常不承认自己有病，而拒绝服药，因此迫切需要一种长效的AD治疗药物，可以减少服药次数，改善患者依从性。多奈哌齐作为一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，适用于阿尔兹海默症(AD)，具有高疗效、易吸收、毒性低的优势。但给药后，其血药浓度快速升高，可能引发例如呕吐、腹泻或失眠的不良反应。为了解决上述问题，本发明提供了一类新化合物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一类多奈哌齐衍生物或其药学上可接受的盐；本发明的另一目的在于提供一种制备多奈哌齐衍生物或其药学上可接受的盐的方法；本发明的又一目的在于提供该类化合物在制备用于治疗乙酰胆碱酯酶活性异常引起的疾病中的药物的应用。本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明涉及通式为(I)的多奈哌齐衍生物或其药学上可接受的盐。其中：R是C5-17的烷基。根据本发明中通式为(I)的多奈哌齐衍生物或其药学上可接受的盐，R优选为正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十三烷基、正十五烷基或正十七烷基，R进一步优选为正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基，R最优选为正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基。根据本发明中通式为(I)的多奈哌齐衍生物或其药学上可接受的盐，其优选化合物包括：本发明还提供了本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由乙酰胆碱酯酶活性异常引起的疾病的药物中的用途。所述的疾病包括阿尔兹海默症。本发明中，除特别说明外，所用到的术语代表的含义如下所述。基团碳原子个数表示方法，例如C1-10，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包含10个碳原子；术语“或”可与术语“和/或”互换使用，除非上下文另有清楚指明。烷基表示具有所述碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。药学上可接受的盐表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括但不限于盐酸、磷酸和硫酸等。有机酸包括但不限于乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸和对甲苯磺酸等。本发明还提供了一种药用组合物，包括本发明提供的上述各化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。赋形剂指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(但不限于)蓖麻油、大豆油、芝麻油、花生油、玉米油、棉籽油、各类甘油酯。赋形剂优选是蓖麻油。增溶剂的实例包括(但不限于)苯甲酸苄酯、醇类。增溶剂优选是苯甲酸苄酯。止痛剂的实例包括(但不限于)苯甲醇。本发明的化合物由下列方法制备。R是C5-17的烷基。用于制备本发明化合物的多奈哌齐可以购自商业，或者可以根据已知的方法制备。本发明所得化合物进行了SD大鼠体内药动学测试。试验结果证实了，本发明化合物具有半衰期长，抑制血药浓度快速升高的优势。附图说明图1显示了多奈哌齐组给药大鼠后血浆中药物浓度和时间的关系图2显示了化合物1组给药大鼠后血浆中药物浓度和时间的关系图3显示了化合物3组给药大鼠后血浆中药物浓度和时间的关系图4显示了化合物4组给药大鼠后血浆中药物浓度和时间的关系图5显示了化合物6组给药大鼠后血浆中药物浓度和时间的关系具体实施方式为了更详细说明本发明。给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。实施例1化合物1：乙酸多奈哌齐酯的制备将多奈哌齐(50.0g，132mmol)加入到2000ml三口圆底烧瓶(配备有氩气保护，温度计，机械搅拌，恒压滴液漏斗)中，氮气置换，加入无水四氢呋喃600ml搅拌溶解，然后将体系温度冷却至-60～-78℃。将双三甲基硅基胺基锂(200ml，1.0mol/L，200mmol)通过双头针加入到恒压滴液漏斗中，一次性快速加入，-60～-78℃下搅拌15～30分钟后，自然升温到0～10℃。随后将体系温度降至-60～-78℃，将正乙酸酐(20.4g，200mmol)用200ml无水四氢呋喃溶解后加入恒压滴液漏斗中，一次性快速加入，-60～-78℃下搅拌30分钟后，自然升温至室温(20～30℃)，TLC检测原料反应完全。将反应体系于冰水浴下，滴加250ml饱和氯化铵溶液，滴加完成后，分液，再用20％氯化钠溶液250ml洗涤一遍，用饱和氯化钠溶液250ml洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用500ml异丙醇结晶，得到白色固体41g(收率：73.7％)，HPLC(aera)：95.71％。质谱(m/z)：[M+H]+＝422.3.1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.29(4H，d)，7.25-7.27(1H，m)，6.99(1H，s)，6.62(1H，s)，3.90(3H，s)，3.90(3H，s)，3.50(2H，s)，3.27(2H，s)，2.88-2.91(2H，d)，2.36(3H，s)，2.29-2.31(2H，d)，1.92-1.97(2H，t)，1.66-1.69(2H，d)，1.51-1.52(1H，m)，1.29-1.35(2H，m).实施例2化合物2：己酸多奈哌齐酯的制备将多奈哌齐(25.0g，65.9mmol)加入到1000ml三口圆底烧瓶(配备有氩气保护，温度计，机械搅拌，恒压滴液漏斗)中，氮气置换，加入无水四氢呋喃300ml搅拌溶解，然后将体系冷却至-60～-78℃。将双三甲基硅基胺基锂(100ml，1.0mol/L，100mmol)通过双头针加入到恒压滴液漏斗中，一次性快速加入，-60～-78℃下搅拌15～30分钟后，自然升温到0～10℃。随后将体系温度降至-60～-78℃，然后将正己酸酐(21.4g，100mmol)用100ml无水四氢呋喃溶解加入到恒压滴液漏斗中，一次性快速加入，-60～-78℃下搅拌30分钟后，自然升温至室温(20～30℃)，TLC检测原料反应完全。将反应体系于冰水浴下，滴加250ml饱和氯化铵溶液，滴加完成后，分液，再用20％氯化钠溶液250ml洗涤一遍，用饱和氯化钠溶液250ml洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到油状物29.3g(收率：93％)。将油状物用225ml正庚烷加热溶解过滤除去不溶物，然后加入22.5ml乙醇，降温析晶，在-5～-10℃下保温1h，过滤，用冷的正庚烷/乙醇(10∶1)50ml洗涤，抽干，真空干燥得到灰白色固体21.0g(收率：66.7％)，HPLC(aera)：99.08％。质谱(m/z)：[M+H]+＝478.4.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.31(4H，d)，7.25-7.27(1H，m)，6.98(1H，s)，6.60(1H，s)，3.89(6H，s)，3.49(2H，s)，3.26(2H，s)，2.86-2.89(2H，d)，2.60-2.64(2H，t)，2.28-2.29(2H，d)，1.91-1.93(2H，t)，1.81-1.84(2H，t)，1.65-1.68(2H，t)，1.20-1.60(7H，m)，0.95-0.97(3H，t).实施例3化合物3：庚酸多奈哌齐酯的制备制备方法同实施例2，多奈哌齐(40.0g，105.4mmol)与庚酸酐(38.82g，242.4mmol)反应，得到庚酸多奈哌齐酯42.30g(收率：81.7％)，HPLC(aera)：98.2％。质谱(m/z)：[M+H]+＝492.4.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.31(4H，d)，7.26-7.27(1H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，3.89(3H，s)，3.90(3H，s)，3.50(2H，s)，3.26(2H，s)，2.87-2.89(2H，d)，2.60-2.64(2H，t)，2.27-2.29(2H，d)，1.90-1.93(2H，t)，1.80-1.83(2H，t)，1.65-1.68(2H，t)，1.20-1.60(9H，m)，0.90-0.96(3H，t).实施例4化合物4：辛酸多奈哌齐酯的制备制备方法同实施例2，多奈哌齐(46.16g，121.6mmol)与辛酸酐(50.0g，270.4mmol)反应，得到辛酸多奈哌齐酯46.0g(收率：74.8％)，HPLC(aera)：98.51％。质谱(m/z)：[M+H]+＝506.4.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.31(4H，d)，7.26-7.27(1H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，3.89(3H，s)，3.90(3H，s)，3.49(2H，s)，3.26(2H，s)，2.86-2.89(2H，d)，2.60-2.63(2H，t)，2.27-2.29(2H，d)，1.90-1.96(2H，t)，1.80-1.83(2H，t)，1.65-1.68(2H，t)，1.10-1.60(11H，m)，0.90-0.96(3H，t).实施例5化合物5：壬酸多奈哌齐酯的制备制备方法同实施例2，多奈哌齐(19.0g，50.1mmol)与壬酸酐(22.7g，76.2mmol)反应，后处理，结晶前过滤除去不溶物，结晶温度-15～-20℃，得到化合物壬酸多奈哌齐酯17.8g(收率：68.3％)，HPLC(aera)：98.15％。质谱(m/z)：[M+H]+＝520.4.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.31(4H，d)，7.25-7.26(1H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，3.896(3H，s)，3.889(3H，s)，3.49(2H，s)，3.26(2H，s)，2.86-2.89(2H，d)，2.60-2.63(2H，t)，2.27-2.29(2H，d)，1.91-1.96(2H，t)，1.81-1.85(2H，t)，1.65-1.68(2H，t)，1.18-1.65(13H，m)，0.88-0.91(3H，t).实施例6化合物6：癸酸多奈哌齐酯的制备制备方法同实施例2，多奈哌齐(25.0g，65.9mmol)与癸酸酐(32.6g，100mmol)反应，后处理，结晶前过滤除去不溶物，得到化合物癸酸多奈哌齐酯21.9g(收率：62.2％)，HPLC(aera)：98.15％。质谱(m/z)：[M+H]+＝534.4.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.31(4H，d)，7.26-7.28(1H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，3.891(3H，s)，3.899(3H，s)，3.49(2H，s)，3.26(2H，s)，2.86-2.89(2H，d)，2.60-2.63(2H，t)，2.27-2.29(2H，d)，1.90-1.94(2H，t)，1.80-1.83(2H，t)，1.65-1.68(2H，t)，1.30-1.62(15H，m)，0.89-0.93(3H，t).实施例7化合物7：十二酸多奈哌齐酯的制备制备方法同实施例2，多奈哌齐(15.0g，39.5mmol)与十二酸酐(23.0g，60.0mmol)反应，后处理，结晶前过滤除去不溶物，得到十二酸多奈哌齐酯14.3g(收率：64.4％)，HPLC(aera)：98.15％。质谱(m/z)：[M+H]+＝562.4.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.30(4H，d)，7.26-7.27(1H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，3.890(3H，s)，3.899(3H，s)，3.50(2H，s)，3.26(2H，s)，2.87-2.90(2H，d)，2.59-2.63(2H，t)，2.27-2.29(2H，d)，1.91-1.97(2H，t)，1.79-1.83(2H，t)，1.65-1.68(2H，t)，1.28-1.49(19H，m)，0.90-0.92(3H，t).实施例8化合物8：十四酸多奈哌齐酯的制备制备方法同实施例2，多奈哌齐(2.00g，5.27mmol)与十四酸酐(3.50g，8.00mmol)反应，后处理，结晶前过滤除去不溶物，得到十四酸多奈哌齐酯1.93g(收率：62.0％)，HPLC(aera)：98.15％。质谱(m/z)：[M+H]+＝590.5.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.30(4H，d)，7.26-7.27(1H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，3.890(3H，s)，3.899(3H，s)，3.51(2H，s)，3.26(2H，s)，2.87-2.90(2H，d)，2.60-2.63(2H，t)，2.27-2.29(2H，d)，1.91-1.97(2H，t)，1.81-1.83(2H，t)，1.65-1.68(2H，t)，1.28-1.49(23H，m)，0.88-0.92(3H，t).实施例9化合物9：棕榈酸多奈哌齐酯的制备制备方法同实施例2，多奈哌齐(30.0g，79.1mmol)与棕榈酸酐(58.7g，119mmol)反应，后处理，结晶前过滤除去不溶物，得到棕榈酸多奈哌齐酯38.0g(收率：79.5％)，HPLC(aera)：98.15％。质谱(m/z)：[M+H]+＝618.5.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.31(4H，d)，7.25-7.27(1H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，3.90(3H，s)，3.89(3H，s)，3.49(2H，s)，3.26(2H，s)，2.86-2.89(2H，d)，2.60-2.63(2H，t)，2.28-2.29(2H，d)，1.90-1.96(2H，t)，1.80-1.83(2H，t)，1.65-1.68(2H，t)，1.28-1.55(29H，m)，0.88-0.92(3H，t).实施例10化合物10：硬脂酸多奈哌齐酯的制备制备方法同实施例2，多奈哌齐(2.00g，5.27mmol)与硬脂酸酐(4.40g，8.00mmol)反应，后处理，结晶前过滤除去不溶物，得到硬脂酸多奈哌齐酯2.13g(收率：62.6％％)，HPLC(aera)：98.15％。质谱(m/z)：[M+H]+＝646.5.1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.30(4H，d)，7.25-7.27(1H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，3.890(3H，s)，3.898(3H，s)，3.50(2H，s)，3.26(2H，s)，2.87-2.89(2H，d)，2.60-2.63(2H，t)，2.27-2.29(2H，d)，1.91-1.96(2H，t)，1.81-1.83(2H，t)，1.66-1.68(2H，t)，1.28-1.60(31H，m)，0.88-0.92(3H，t).实施例11处方：组分处方量化合物4100mg苯甲酸苄酯200mg苯甲醇100mg蓖麻油1ml制备方法：将处方量的化合物4，苯甲醇和苯甲酸苄酯溶解于蓖麻油中，搅拌至药物完全溶解，用0.22μm滤膜过滤除菌，压塞，轧盖，得到油性制剂。实施例12本发明化合物给药大鼠后的药动学性质本实施例中所使用的为雄性SD大鼠(SPF级)，年龄9个月，体重180～220g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。整个实验过程中，大鼠自由进食进水。采用随机区组设计的分组，根据性别及体重，对试验用SD大鼠进行分组，分为多奈哌齐组、化合物1组、化合物3组、化合物4组及化合物6组。各组以肌肉注射(i.m.)的方式给药，给药剂量设为90mg/kg(以多奈哌齐计)，样品以90mg/ml(以多奈哌齐计)的浓度溶于油溶剂中。给药后4h，8h，24h(2day)，3day，4day，5day，7day，9day，12day，眼底静脉丛采集静脉血0.5ml置于事先标号的EDTA(4mM)抗凝的EP管中，全血采集后放置在冰上，随即在4℃、8000rpm、5min条件下离心收集血浆，转移至96孔板中，于-20℃保存至LC-MS/MS检测。使用LC/MS/MS(Agilent6460)方法测定EDTA(4mM)抗凝的SD大鼠血浆中的药物浓度，各组的浓度时间曲线如图1～5所示。采用WinNonlin5.2软件，按统计距理论分别求算各组给药后，各时间点浓度的相关药动学参数。详见表1。表1其中Cmax和Tmax均以实测值表示。t1/2用公式t1/2＝0.693/λz计算；λz系对数浓度-时间曲线末端直线部份求得的末端消除速率常数，可用对数浓度-时间曲线末端直线部分的斜率求得。结论：由上述试验结果可知，本发明化合物具有半衰期长，抑制血药浓度快速升高的优势。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。