技术领域本发明涉及一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
西他沙星(sitafloxacinhydrate)化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社(DaiichiSankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物，用于治疗严重难治性感染性疾病。本品可开发成口服给药也可注射给药。该口服喹诺酮药Gracevit(sitafloxacin，西他沙星)(I)已在世界第一个市场日本上市。补偿价定在每50mg片剂228日元(2.17美元)，10细颗粒剂每包576日元。本品具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。关于本品体外抗菌活性的研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。本品口服吸收好、生物利用率大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，本品可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯作为西他沙星的重要中间体，存在合成路线长，拆分困难等一系列难点，使得市场产能有限，价格高昂。目前合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法有如下几种：方法一先合成消旋体，然后拆分得到单一构型化合物，这种方法造成了另一种手性化合物的浪费。方法二则使用了危险品氰化物或硝基甲烷，在生产上带来了很大的安全隐患，不便进行放大(CN101544581A)。方法三则使用了催化剂还原直接得到手性胺，但是还原效率不高，ee值只有53％(JP2004099609A)。方法四用啤酒酵母还原得手性醇，然后做mitsunobu反应得到手性胺，这种方法还原体积效率低，放大困难(Chem.Pharm.Bull.1998,46,587)。这些方法都有着不易放大的缺点，使得生产(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的厂家非常少，价格及其昂贵，严重阻碍了其在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。因此开发一条可以安全放大的工艺路线将具有很大的实用价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。本发明所采取的技术方案是：一种高效合成西他沙星中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：1)将与醋酸、醋酸钾进行充分反应，得到2)进行Noyori氢化反应，得到3)将与盐酸的乙醇溶液充分反应，得到4)在碳酸铯存在下，将与苄胺在溶剂中进行环合反应，得到是通过以下步骤得到的：①将与1,2-二溴乙烷在碱存在下，于有机溶剂中充分反应，得到②将与Br2在有机溶剂中进行取代反应，得到还包括以下步骤：5)在DEAD以及三烷基膦和/或三芳基膦存在下，将与DPPA进行反应，得到6)将的叠氮基团还原为伯胺基团，得到7)将的伯胺基团连上BOC保护基团，得到8)将通过还原得到步骤1)中，与醋酸、醋酸钾的用量比为：1g:(3-5)mL:(1.25-1.5)g。步骤2)中，Noyori氢化反应所用催化剂为Ru-BINAP。步骤3)中，与盐酸的乙醇溶液中的HCl的质量比为：1：(3.5-4)。步骤4)中，与苄胺的质量比为：1：(0.15-0.2)。步骤5)中，DPPA的用量比为：1：(1.5-2)。步骤6)中，还原所用的还原剂为硼氢化钠或氢化铝锂。步骤8)中，还原所用到的还原剂为Pd/C。本发明的有益效果是：本发明能得到ee值较高的单一化合物，避免了物料不必要的浪费，显著提高了收率，操作简单，易于工业放大，降低了生产成本。附图说明图1为化合物3的HNMR图谱；图2为化合物4的HNMR图谱；图3为化合物5的HNMR图谱；图4为化合物6的HNMR图谱；图5为化合物9的HNMR图谱；具体实施方式本发明的合成路线示意如下：下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：实施例1：第一步：13.0克乙酰乙酸乙酯加入到250mL反应瓶中，然后依次加入DMF130mL，1,2-二溴乙烷37.6克，碳酸钾52.44克，搅拌，反应过夜，加入650mL水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩蒸馏得13.0克化合物1。第二步：13.0克化合物1加入到250mL三口瓶中，加入乙醇130mL，冰浴下滴加Br216.0克，滴加完毕后室温搅拌2小时，加入到400mL水中，分液，下层为产品层，浓缩得15.0克化合物2。第三步：15.0克化合物2加入250mL三口瓶中，加入50mL醋酸和18.8克醋酸钾，搅拌，体系加热至70摄氏度，过夜，冷却，体系加热到200mL水中，乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩，蒸馏得10.0克化合物3，HNMR图谱如图1所示。第四步：10.0克化合物3加热到250mL高压釜中，加入无水乙醇100mL，通氮气鼓泡10分钟，加入0.1克Ru-BINAP，继续鼓泡10分钟，拧上高压釜，氢气置换三次，压力0.5MPa，温度100摄氏度，反应过夜，浓缩干的10.0克化合物4(ee.98.6％)，HNMR图谱如图2所示。第五步：10.0克化合物4加入到250mL三口瓶中，向其中加入10NHClEtOH100mL，加入回流，过夜，浓缩得8.0克化合物5(ee.98.5％)，HNMR图谱如图3所示。第六步：8.0克化合物5加入到250mL三口瓶中，依次向其中加入27.0克碳酸铯，5.3克苄胺和100mLDMF，加热至100摄氏度，过夜，冷至室温，加入500mL水中，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得3.0克化合物6(ee.98.5％)，HNMR图谱如图4所示。第七步：3.0克化合物6加入到100mL三口瓶中，依次向其中加入40mL四氢呋喃，4.3克三苯基膦和4.6克DPPA，氮气保护，冰浴下滴加2.9克DEAD，滴加完毕后撤去冰浴，室温搅拌过夜，然后浓缩，柱纯化得2.0克化合物7(ee.98.4％)。第八步：2.0克四氢铝锂悬浮在40mL无水四氢呋喃中，冰浴下慢慢滴加5mL含有2.0克化合物7的四氢呋喃溶液，加热回流过夜，按标准程序淬灭反应，过滤，浓缩得1.0克化合物8(ee.98.2％)。第九步：1.0克化合物8加入到50mL单口瓶中，依次加入10mL乙醇，1.0克三乙胺和1.6克Boc2O，室温搅拌过夜，浓缩，加入乙酸乙酯，用柠檬酸水溶液洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得1.4克化合物9(ee.98.2％)，，HNMR图谱如图5所示。第十步：1.4克化合物9，加入50mL单口瓶中，然后加入0.15克Pd/C和15mL乙醇，氢气置换三次，氢气氛围下室温搅拌过夜，过滤，浓缩得终产品0.9克(ee.98.3％)。