喹唑啉二酮类衍生物及其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，结构通式V如下：

其中，

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自氢原子、卤素、C₁-C₄直链或支链烷基、C₁-C₄直链或支链烷氧基、羟基；

R₅选自C₂-C₆直链烷基、带有C₃-C₆环的烷烃基、3-丁烯-1-基；

R₆选自C₂-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烃基、带有C₃-C₆环的烷烃基、芳基、杂芳基、杂环基或金刚烷基；

所述卤素为氟、氯、溴或碘；

所述杂芳基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的5-10元芳香性基团；

所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的4-10元非芳香性基团。

2.根据权利要求1所述的一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，选自下述化合物：

(1)N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(2)2-(1-(3-丁烯-1-基)-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺

(3)N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(4)N-叔丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(5)N-正丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(6)2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺

(7)N-叔丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(8)N-正丁基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(9)N-环己基-2-(5-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(10)N-叔丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(11)N-正丁基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(12)N-环己基-2-(1-正己基-5-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(13)N-叔丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(14)N-正丁基-2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(15)2-(5-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺

(16)N-叔丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(17)N-正丁基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(18)N-环己基-2-(5-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(19)N-叔丁基-2-(1-环丙甲基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(20)2-(1-(3-丁烯-1-基)-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺

(21)N-叔丁基-2-(1-乙基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(22)N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(23)N-叔丁基-2-(1-正丁基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(24)N-叔丁基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(25)N-正丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(26)N-环己基-2-(1-正戊基-8-甲基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(27)N-叔丁基-2-(8-甲基-2,4-二酮-1-正己基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(28)N-叔丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(29)N-正丁基-2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(30)2-(8-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺

(31)N-叔丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(32)N-正丁基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(33)N-环己基-2-(8-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(34)N-叔丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(35)N-正丁基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(36)N-环己基-2-(6,7-二甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(37)N-叔丁基-2-(7-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(38)2-(7-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺

(39)N-叔丁基-2-(7-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(40)N-叔丁基-2-(6-甲基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(41)N-叔丁基-2-(6-甲氧基-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(42)N-叔丁基-2-(6-氟-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(43)N-叔丁基-2-(6-氯-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(44)2-(6-溴-2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔丁基乙酰胺

(45)N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正丙基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(46)N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(47)2-(1-正丁基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-环己基乙酰胺

(48)N-叔丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(49)2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺

(50)N-环丙基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(51)N-正丁基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(52)2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丁基乙酰胺

(53)N-环己基-2-(2,4-二酮-1-正戊基-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

(54)N-叔丁基-2-(1-正己基-2,4-二酮-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺

及其上述具体化合物的水合物。

3.根据权利要求1所述的一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为通式V表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。

4.权利要求1所述的一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：

(1)式I化合物与式II化合物反应生成式III化合物；

(2)式VI化合物与式III化合物反应生成式V化合物；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆与权利要求1中的定义相同。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式VI化合物按如下方法制得：

碱性条件下，将化合物A-1和A-2经N-烷基化得到N-取代化合物A-3，再在高温下，与尿素热分解生成的氰酸进行合环形成式VI化合物；

其中，所述的碱为有机碱或无机碱，选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄为氢原子，R₅与权利要求1中的定义相同。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式VI化合物按如下方法制得：

化合物A-1与BTC缩合反应得到化合物A-4，在氢化钠存在下，经N烷基化反应得到化合物A-5，再在高温下，与尿素反应形成式VI化合物；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅与权利要求1中的定义相同。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式VI化合物按如下方法制得：

化合物A-1经氯化亚砜氯代后，与叔丁胺反应得到式A-7化合物；化合物A-7与氯甲酸乙酯或者氯甲酸甲酯反应后得到式A-8化合物，再经N,N′-羰基二咪唑或者氢氧化钾、乙醇回流反应得式A-9化合物；在甲醇钠存在下，经N烷基化反应得到式A-10化合物；再在酸性条件下回流反应得式VI化合物；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅与权利要求1中的定义相同。

8.根据权利要求1所述的一种喹唑啉二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗、预防、缓解和抑制由CB2受体介导的疾病的药物中应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述疾病由CB2受体活性配体调节引起的疾病，涉及癌症、炎症、获得性免疫缺陷综合症、自身免疫性疾病、风湿类疾病、过敏、疼痛、急慢性肝病、骨质疏松、动脉粥样硬化、多发性硬化症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病。