本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类查尔酮芳氧乙酰胺化合物、其制备方法及用于糖脂代谢异常和肥胖症的医药用途。
背景技术：
脂联素是主要由脂肪细胞分泌的细胞因子，具有胰岛素增敏、调节糖脂代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化和保护心肌等作用。脂联素的生物学效应需通过脂联素受体1/2的介导来完成。临床流行病学研究和动物实验证实，血浆脂联素的水平与肥胖症、胰岛素抵抗和ii型糖尿病之间存在显著相关性(参见tschrittero,fritschea,thamerc,etal.plasmaadiponectinconcentrationspredictinsulinsensitivityofbothglucoseandlipidmetabolism[j].diabetes.2003,52:239-243)。因此，以脂联素为靶点开发改善糖脂代谢的药物正成为全球范围内的研究热点。
2013年，okada-iwabu等发现的新型小分子脂联素受体激动剂adiporon，与体内脂联素的作用相似，通过与adipor1/r2相结合，激活adipor1-ampk和adipor2-ppar途径抑制体内的糖异生，促进脂肪代谢，并产生抗炎及延缓动脉粥样硬化作用，adiporon有望成为临床上治疗肥胖等糖脂代谢异常疾病的新型药物(参见okada-iwabum,yamauchit,iwabum,etal.asmallmoleculeadiporagonistfortype2diabetesandshortlifeinobesity[j].nature.2013,503:493-499；陈璐,龚凤英,朱惠娟.adiporon:新型小分子脂联素受体激动剂[j].协和医学杂志.2015,6(5):369-371)。
adiporon的化学结构式
查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，具有抗氧化、抗炎、降糖及减肥等广泛的生物活性。许多天然或合成的查尔酮类化合物通过调节ppar-γ、ddpp-4、α-葡萄糖苷酶、ptp1b、醛糖还原酶和刺激胰岛素分泌或增加胰岛素敏感性等途径发挥减肥、降糖和改善糖脂代谢异常的作用(参见mahapatradk,asativ,bhartisk.chalconesandtheirtherapeutictargetsforthemanagementofdiabetes:structuralandpharmacologicalperspectives[j].eurjmedchem.2015,92:839-865)。
技术实现要素：
本发明以adiporon为模型化合物，运用插烯原理和骨架迁越原理设计并合成了一类查尔酮芳氧乙酰胺类化合物，见通式(i)和(ii)，药理研究显示，本发明的化合物具有显著的降糖、降甘油三脂和胆固醇作用，可用于糖脂代谢异常和肥胖症的治疗。
本发明的查尔酮芳氧乙酰胺化合物结构式如(i)或(ii)：
其中r代表氢、羟基、甲基、甲氧基、氯、溴、硝基、三氟甲基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3,5-二甲氧基、3-羟基-4-甲氧基或4-羟基-3-甲氧基。
优选如下结构的化合物：
以化合物p2为例，本发明的化合物可以用以下方法制备：
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
下面是本发明化合物的部分药效学试验及结果：
化合物对小鼠ⅱ型糖尿病模型tg、tc、glu含量的影响：
实验动物：c57bl/6j小鼠，雄性，18-22g。
实验分组：c57bl/6j雄性小鼠按体重随机分为20组，分别为空白对照组(喂食普通饲料不注射stz)、模型对照组(喂食高脂饲料并注射stz)、化合物p1-p1550mg/kg剂量组(喂食高脂饲料并注射stz)、阳性对照药adiporon50mg/kg剂量组(喂食高脂饲料并注射stz)，连续给药10天，每天给药一次。
实验方法：空白对照组小鼠喂食普通饲料，模型对照组及各给药组喂食高脂饲料4周后腹腔注射stz50mg/kg，继续喂食高脂饲料2周，并连续给药10天，于末次给药后采血检测血清中葡萄糖、甘油三酯及胆固醇含量。stz配制：采用柠檬酸缓冲液配制stz，0.1m柠檬酸钠和0.1m柠檬酸以1:1.32混合，ph调整为4.5，配制成指定浓度的stz溶液。基础饲料：玉米41.25％，麸皮35％，豆粕16％，鱼粉6.25％，食盐0.25％，贝粉1.14％，微量元素0.1％，复合维生素0.01％。高脂饲料：88.7％基础饲料，1％胆固醇，10％猪油，0.3％脱氧胆酸钠。检测指标：tg、tc及葡萄糖检测试剂盒，按照试剂盒操作方法进行操作，利用酶标仪检测吸光度，根据试剂盒公式计算出各指标含量。本发明化合物对小鼠ⅱ型糖尿病模型tg、tc、glu含量的影响见表1。
表1.查尔酮类似物对小鼠ⅱ型糖尿病模型tg、tc、glu含量的影响
*p<0.05，**p<0.01vs空白；▲p<0.05，▲▲p<0.01，▲▲▲p<0.001vs模型；#p<0.05vsadiporon.
药理实验结果显示，与空白组相比，模型组血清中tg含量有显著性提升(p<0.01)，与模型组相比，本发明的化合物p3、p9、p12、p15剂量组及adiporon剂量组血清中tg含量有显著性的降低(p<0.05)，化合物p11、p13剂量组有非常显著性的降低(p<0.01)，化合物p4有极显著性的降低(p<0.001)，且化合物p4、p11、p13活性显著优于adiporon剂量组(p<0.05)。
药理实验结果显示，与空白组相比，模型组血清中tc含量有显著性提升(p<0.01)，与模型组相比，化合物p3、p5、p9、p15和adiporon剂量组血清中tc含量有显著性的降低(p<0.05)；化合物p4、p11、p12、p13剂量组有非常显著性的降低(p<0.01)，活性优于adiporon。
药理实验结果显示，与空白组相比，模型组血清中glu含量有显著性提升(p<0.01)，与模型组相比，化合物p3、p12和adiporon剂量组血清中glu含量有显著性的降低(p<0.05)，化合物p4、p9、p11、p13、p15剂量组有非常显著性降低(p<0.01)，活性优于adiporon，化合物p4、p11、p13的降glu活性显著优于adiporon。
综合药理实验结果表明，本发明化合物部分化合物(如p3、p4、p9、p11、p12、p13、p15)具有显著的降糖、降甘油三脂和胆固醇作用，可用于治疗糖脂代谢异常和肥胖症。
具体实施方式
实施例1
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p2)的合成
1.12-(4-醛基苯氧基)乙酸乙酯的合成
反应式
反应步骤
在250ml三颈瓶中，加入对羟基苯甲醛(5g，41.0mmol)、k2co3(6.76g，49mmol)、氯乙酸乙酯(5.98g，49mmol)、少量ki和溶剂dmf(80ml)，于88℃反应约2小时，tlc[v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂]检测显示反应基本完全后，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤。滤液加入水(100ml)，充分振摇后分取上层乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用水(100ml×3)和饱和nacl溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得黄色油状液体6.63g，收率77.8％。
1.22-(4-醛基苯氧基)乙酸的合成
反应式
反应步骤
在250ml圆底烧瓶中加入2-(4-醛基苯氧基)乙酸乙酯(6.63g，32mmol)，甲醇(30ml)，10％naoh溶液(20ml)，室温下反应1h，tlc[v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂]检测显示反应基本完全，反应液减压浓缩并加水溶解至澄清，滴加浓盐酸调ph＝3-4，析出白色固体，抽滤，滤饼经无水乙醇重结晶，得2-(4-醛基苯氧基)乙酸白色晶体4.6g，收率80.3％，m.p.188.5-189.6℃。
1.3(e)-2-(4-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸的合成
反应式
反应步骤
在100ml圆底烧瓶中加入苯乙酮(0.6g，5mmol)，10％naoh溶液(3ml)，无水乙醇(5ml)，冰浴搅拌下向反应液中滴加2-(4-醛基苯氧基)乙酸(1.0g，5.5mmol)和10％naoh溶液(6ml)形成的澄清液，滴加完毕后继续冰浴反应约30h，tlc[v(chcl3):v(ch3oh)＝5:1为展开剂]检测显示反应基本完全，反应液减压浓缩并加水溶解至澄清，滴加浓盐酸调ph＝3-4，析出白色固体，抽滤，滤饼经无水乙醇重结晶，得(e)-2-(4-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸白色晶体1.19g，收率84.4％，m.p.185.5-186.6℃。
1.4(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p2)的合成
反应式
反应步骤
在100ml圆底烧瓶中加入((e)-2-(4-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸(1.0g，3.5mmol)，ch2cl2(20ml)，dmf(10ml)，搅拌溶解后于冰浴条件下加入edci(0.86g，4.5mmol)，hobt(0.61g，4.5mmol)，并搅拌反应2h。然后加入三乙胺(0.9ml，7.1mmol)和1-苄基哌啶-4-胺(0.67g，3.5mmol)，于冰浴下继续反应约20h，tlc[v(chcl3):v(ch3oh)＝15:1为展开剂]检测显示反应基本完全后，向反应液中加入水(100ml)，分取ch2cl2层，水层用ch2cl2(50ml×3)萃取，合并有机相。有机相用水(100ml×3)，饱和na2co3溶液(50ml×3)，饱和nacl溶液(100ml×3)洗涤，无水na2so4干燥，减压回收溶剂后的残留物经硅胶柱色谱分离(v(ch2cl2):v(ch3oh)＝80:1为洗脱液)得p2黄色晶体0.75g，收率47.5％，m.p.93.4-94.6℃。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ：8.14(d,j＝8.4hz,2h,arh),8.09(d,j＝8.7hz,1h,nh),7.86(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.82(d,j＝15.9hz,1h,＝ch),7.71(d,j＝15.9hz,1h,＝ch),7.59-7.53(m,3h,arh),7.33–7.23(m,5h,arh),7.03(d,j＝8.4hz,2h,arh),4.56(s,2h,och2),3.71-3.56(m,1h,pip-ch),3.43(s,2h,arch2),2.74(d,j＝10.7hz,2h,pip-ch2),1.98(t,j＝10.6hz,2h,pip-ch2),1.69(d,j＝10.8hz,2h,pip-ch2),1.56-1.46(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ:189.0,166.4,159.9,143.8,138.6,137.8,132.9,130.7,128.7,128.6,128.4,128.1,127.8,126.8,119.8,115.1,66.9,62.1,51.9,46.0,31.3.esi-massforc29h30n2o3:m/z455.31(m++h)。
实施例2
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-(4-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p1)的合成
反应式
按实施例1.3，1.4操作得p1淡黄色晶体，产率为36.16％，m.p.143.5-144.8℃。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.31(d,j＝7.2hz,2h,arh),8.02(d,j＝7.2hz,1h,nh),7.91(d,j＝8.7hz,2h,arh),7.88(d,j＝8.7hz,2h,arh),7.81(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.76(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.33–7.23(m,5h,arh),7.04(d,j＝7.2hz,2h,arh),4.56(s,2h,och2),3.73–3.55(m,1h,pip-ch),3.43(s,2h,arch2),2.74(d,j＝9.9hz,2h,pip-ch2),1.99(t,j＝10.7hz,2h,pip-ch2),1.69(d,j＝10.3hz,2h,pip-ch2),1.55–1.45(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ:188.4,166.4,160.1,145.0,141.0,138.6,130.9,129.1,128.6,128.1,127.6,126.8,125.7,119.5,115.1,66.9,62.1,51.9,46.0,31.4.esi-massforc30h29f3n2o3:m/z523.30(m++h)。
实施例3
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p3)的合成反应式
按实施例1.3，1.4操作得p3淡黄色晶体，产率为39.02％，m.p.198.5-199.6℃。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.06(d,j＝7.8hz,2h,arh),8.02(d,j＝8.1hz,1h,nh),7.86(d,j＝8.1hz,2h,arh),7.82(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.70(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.37(d,j＝7.8hz,2h,arh),7.32–7.24(m,5h,arh),7.03(d,j＝8.4hz,2h,arh),4.55(s,2h,och2),3.73–3.57(m,1h,pip-ch),3.44(s,2h,arch2),2.75(d,j＝11.1hz,2h,pip-ch2),2.41(s,3h,arch3),2.00(t,j＝10.9hz,2h,pip-ch2),1.70(d,j＝10.2hz,2h,pip-ch2),1.56–1.46(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ:185.8,166.4,159.7,153.2,143.4,143.3,138.6,135.2,130.6,129.3,128.7,128.5,128.0,126.8,119.8,115.1,62.0,54.9,51.9,46.0,31.4,21.1.esi-massforc30h32n2o3:m/z469.31(m++h)。
实施例4
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p4)的合成
反应式
按实施例1.3，1.4操作得p4淡黄色晶体，产率为46.69％，m.p.176.5-177.8℃。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.17(d,j＝8.4hz,2h,arh),8.02(d,j＝7.7hz,1h,nh),7.86(d,j＝7.8hz,2h,arh),7.83(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.69(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.32–7.24(m,5h,arh),7.09(d,j＝8.7hz,2h,arh),7.04(d,j＝8.4hz,2h,arh),4.56(s,2h,och2),3.87(s,3h,och3),3.74–3.57(m,1h,pip-ch),3.44(s,2h,arch2),2.75(d,j＝10.5hz,2h,pip-ch2),2.00(t,j＝10.8hz,2h,pip-ch2),1.71(d,j＝10.3hz,2h,pip-ch2),1.57–1.46(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ:187.2,166.4,163.1,159.7,142.9,138.6,130.8,130.6,130.5,128.7,128.1,128.0,126.8,119.8,115.1,113.9,66.9,62.1,55.5,51.9,46.0,31.4.esi-massforc30h32n2o4:m/z485.29(m++h)。
实施例5
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-(4-氟基苯基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p5)的合成反应式
按实施例1.3，1.4操作得p5淡黄色晶体，产率为50.9％，m.p.148.2-149.7℃。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.26(dd,j＝8.7,5.7hz,2h,arh),8.04(d,j＝7.8hz,1h,nh),7.88(d,j＝8.7hz,2h,arh),7.86(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.74(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.40–7.22(m,7h,arh),7.05(d,j＝8.7hz,2h,arh),4.57(s,2h,och2),3.73–3.58(m,1h,pip-ch),3.45(s,2h,arch2),2.77(d,j＝10.9hz,2h,pip-ch2),2.02(t,j＝10.2hz,2h,pip-ch2),1.71(d,j＝10.2hz,2h,pip-ch2),1.58–1.47(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ:187.5,166.4,164.9,159.9,144.0,134.4,131.4,130.7,128.7,128.1,127.8,126.8,119.5,115.6,115.1,66.9,62.0,51.9,46.0,31.3.esi-massforc29h29fn2o3:m/z473.26(m++h)。
实施例6
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-(4-氯基苯基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p6)的合成
反应式
按实施例1.3，1.4操作得p6白色晶体，产率为51.9％，m.p.164.2-165.3℃。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.18(d,j＝8.4hz,2h,arh),8.03(d,j＝7.8hz,1h,nh),7.88(d,j＝8.7hz,2h,arh),7.84(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.74(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.64(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.35–7.25(m,5h,arh),7.05(d,j＝8.7hz,2h,arh),4.57(s,2h,och2),3.72–3.57(m,1h,pip-ch),3.46(s,2h,arch2),2.77(d,j＝10.6hz,2h,pip-ch2),2.02(t,j＝9.2hz,2h,pip-ch2),1.71(d,j＝10.3hz,2h,pip-ch2),1.58–1.47(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ:187.8,166.4,159.9,144.3,137.9,136.4,130.8,130.3,128.8,128.7,128.1,127.7,126.8,119.4,115.1,66.9,62.0,51.9,46.0,31.3.esi-massforc29h29cln2o3:m/z489.28(m++h)
实施例7
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-(4-溴基苯基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p7)的合成
反应式
按实施例1.3，1.4操作得p7淡黄色晶体，产率为67.5％，m.p.156.5-157℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.06(d,j＝7.8hz,2h,arh),7.98(brs,1h,nh),7.84(d,j＝7.8hz,2h,arh),7.78(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.74(d,j＝7.8hz,2h,arh),7.71(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.28–7.21(m,5h,arh),7.01(d,j＝8.4hz,2h,arh),4.53(s,2h,och2),3.68–3.58(m,1h,pip-ch),3.40(s,2h,arch2),2.72(d,j＝10.2hz,2h,pip-ch2),1.96(brs,2h,pip-ch2),1.68(d,j＝11.4hz,2h,pip-ch2),1.52–1.46(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:189.2,166.8,159.1,144.6,138.2,137.0,131.9,130.5,130.0,129.1,128.9,128.3,127.8,127.1,120.0,115.2,67.3,62.98,52.1,46.3,32.1.esi-massforc29h29brn2o3:m/z533.18(m++h)。
实施例8
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-氧代-3-(4-硝基苯基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酰胺(p8)的合成
反应式
按实施例1.3，1.4操作得p8黄色晶体，产率为77.7％，m.p.164.3-165.6℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.30-8.36(m,4h,arh),7.98(brs,1h,nh),7.86(d,j＝7.2hz,2h,arh),7.80(d,j＝15.4hz,1h,＝ch),7.75(d,j＝15.4hz,1h,＝ch),7.28–7.21(m,5h,arh),7.02(d,j＝7.2hz,2h,arh),4.53(s,2h,och2),3.67–3.57(m,1h,pip-ch),3.41(s,2h,arch2),2.73(brs,2h,pip-ch2),1.97(brs,2h,pip-ch2),1.68(d,j＝9.6hz,2h,pip-ch2),1.55–1.47(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:188.8,166.7,159.4,150.0,146.0,143.2,138.2,130.7,129.4,129.1,128.5,128.3,127.1,123.9,119.8,115.3,67.3,63.0,52.1,46.3,32.1.esi-massforc29h29n3o5:m/z500.34(m++h)。
实施例9
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-(3,5-二甲氧苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酰胺(p9)的合成
9.12-(4-乙酰基苯氧基)乙酸的合成
反应式
在250ml三颈瓶中加入对羟基苯乙酮(2g，14.7mmol)，k2co3(2.76g，22.0mmol)，氯乙酸乙酯(2.7g，22.0mmol)，少量ki和溶剂dmf(40ml)，于88℃反应约2h。tlc〔v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂〕检测显示反应基本完全后，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤。滤液中加入水(100ml)，充分振摇后分取乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用水(100ml×3)和饱和nacl溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得黄色油状液体2.8g，收率85.89％。
在250ml圆底烧瓶中加入2-(4-乙酰基苯氧基)乙酸乙酯(2.8g，12.6mmol)，甲醇(15ml)，10％naoh溶液(9ml)，室温下搅拌反应1h，tlc[v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂]检测显示反应基本完全。将反应液减压浓缩，浓缩后固体加水溶解至澄清，滴加浓盐酸调ph＝3-4，析出白色固体，抽滤，滤饼经无水乙醇重结晶，得2-(4-乙酰基苯氧基)乙酸白色晶体2.1g，收率87.5％，m.p.166.5-167.5℃。
9.2(e)-2-(4-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酸的合成
反应式
在100ml圆底烧瓶中加入2-(4-乙酰基苯氧基)乙酸(1g，5.2mmol)，10％naoh溶液(9ml)，无水乙醇(5ml)，冰浴搅拌下加入3,5-二甲氧基苯甲醛(0.91g，6mmol)，反应约30h，tlc[v(ch2cl2):v(ch3oh)＝5:1为展开剂]检测显示反应基本完全。将反应液减压浓缩，固体加水溶解至澄清，滴加浓盐酸调ph＝3-4，析出白色固体，抽滤，滤饼经无水乙醇重结晶，得(e)-2-(4-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酸白色晶体1.64g，收率92.0％。
9.3(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酰胺(p9)的合成反应式
在100ml圆底烧瓶中加入(e)-2-(4-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酸(1.0g，2.9mmol)，ch2cl2(20ml)，dmf(10ml)，冰浴，搅拌溶解后加入edci(0.86g，4.5mmol)，hobt(0.61g，4.5mmol)，搅拌2h，向其中加入三乙胺(0.9ml，7.1mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(0.67g，3.5mmol)，冰浴下继续反应约20h，tlc[v(chcl2):v(ch3oh)＝15:1为展开剂]检测显示反应基本完全后，向反应液中加入水(100ml)，充分振摇后分液取ch2cl2层，水层用ch2cl2(50ml×3)萃取，合并ch2cl2层，用水(100ml×3)，饱和na2co3溶液(50ml×3)，饱和nacl(100ml×3)洗涤，无水na2so4干燥，减压回收溶剂后的残留物经硅胶柱分离(v(chcl2):v(ch3oh)＝80:1为洗脱液)，得p9淡黄色晶体1.0g，收率66.7％，m.p.88.5-89.8℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.17(d,j＝8.4hz,2h,arh),8.04(brs,1h,nh),7.93(d,j＝15.5hz,1h,＝ch),7.64(d,j＝15.5hz,1h,＝ch),7.31–7.22(m,5h,arh),7.08(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.05(s,2h,arh),6.56(s,1h,arh),4.59(s,2h,och2),3.79(s,6h,2×och3),3.64–3.57(m,1h,pip-ch),3.41(s,2h,arch2),2.73(d,j＝10.2hz,2h,pip-ch2),1.97(t,j＝10.2hz,2h,pip-ch2),1.69(d,j＝10.2hz,2h,pip-ch2),1.52–1.46(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:188.5,166.6,161.1,160.7,144.5,138.1,136.8,132.3,131.0,129.1,128.3,127.2,122.1,114.6,106.4,102.7,67.3,62.9,55.5,52.1,46.3,32.0.esi-massforc31h34n2o5:m/z515.27(m++h)。
实施例10
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-(4-甲苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酰胺(p10)的合成
反应式
按实施例9.2，9.3操作得p10淡黄色晶体，产率为78.4％，m.p.162.3-163.5℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.16(d,j＝8.4hz,2h,arh),8.02(d,j＝7.2hz,1h,nh),7.90(d,j＝15.5hz,1h,＝ch),7.69-7.62(m,3h,arh,＝ch),7.32-7.20(m,7h,arh),7.08(d,j＝8.4hz,2h,arh),4.59(s,2h,och2),3.68–3.58(m,1h,pip-ch),3.40(s,2h,arch2),2.72(d,j＝9.1hz,2h,pip-ch2),2.33(s,3h,ch3),1.97(t,j＝9.2hz,2h,pip-ch2),1.68(d,j＝11.4hz,2h,pip-ch2),1.54–1.44(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:188.6,166.6,160.6,144.7,138.6,138.3,134.9,132.5,131.4,131.0,129.1,129.0,128.9,128.3,127.1,125.7,121.4,114.5,67.3,63.0,52.1,46.3,32.1,21.4.esi-massforc30h32n2o3:m/z469.28(m++h)。
实施例11
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酰胺(p11)的合成
反应式
按实施例9.2，9.3操作得p11淡黄色晶体，产率为78.4％，m.p.162.3-163.5℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.14(d,j＝7.0hz,2h,arh),8.02(brs,1h,nh),7.82(d,j＝7.2hz,2h,arh),7.79(d,j＝15.0hz,1h,＝ch),7.67(d,j＝15.0hz,1h,＝ch),7.27–7.21(m,5h,arh),7.07(d,j＝7.2hz,2h,arh),6.99(d,j＝7.2hz,2h,arh),4.58(s,2h,och2),3.80(s,3h,och3),3.71–3.56(m,1h,pip-ch),3.41(s,2h,arch2),2.72(brs,2h,pip-ch2),1.97(brs,2h,pip-ch2),1.68(d,j＝10.8hz,2h,pip-ch2),1.55–1.43(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:188.6,166.7,161.7,160.5,144.3,138.2,132.7,130.9,130.2,129.1,128.3,127.6,127.1,119.3,114.5,114.4,67.3,63.0,55.4,52.1,46.3,32.1.esi-massforc30h32n2o4:m/z485.29(m++h)。
实施例12
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-苯基丙烯酰基)苯氧基)乙酰胺(p12)的合成
反应式
按实施例9.2，9.3操作得p12淡黄色晶体，产率为66％，m.p.158.8-160.1℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.16(d,j＝8.6hz,2h,arh),8.04(d,j＝7.8hz,1h,nh),7.93(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.86(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.70(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.48–7.39(m,3h,arh),7.31–7.22(m,5h,arh),7.08(d,j＝8.6hz,2h,arh),4.59(s,2h,och2),3.68–3.59(m,1h,pip-ch),3.42(s,2h,arch2),2.74(brs,2h,pip-ch2),1.99(brs,2h,pip-ch2),1.69(d,j＝11.3hz,2h,pip-ch2),1.53–1.47(m,2h,piperidine-ch2).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:188.6,166.6,160.6,144.5,138.0,134.9,132.4,131.0,130.5,129.1,129.0,128.4,128.3,127.2,121.6,114.6,67.3,62.9,52.1,46.3,32.0.esi-massforc29h30n2o3:m/z455.27(m++h)。
实施例13
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酰胺(p13)的合成
反应式
按实施例9.2，9.3操作得p13淡黄色晶体，产率为61％，m.p.66.8-67.9℃。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.19(d,j＝8.8hz,2h,arh),8.07(d,j＝8.1hz,1h,nh),7.85(d,j＝15.5hz,1h,＝ch),7.70(d,j＝15.5hz,1h,＝ch),7.55(s,1h,arh),7.39(d,j＝8.3hz,1h,arh),7.33–7.24(m,5h,arh),7.11(d,j＝8.8hz,2h,arh),7.02(d,j＝8.4hz,1h,arh),4.62(s,2h,och2),3.88(s,3h,och3),3.83(s,3h,och3),3.68–3.58(m,1h,pip-ch),3.44(s,2h,arch2),2.76(d,j＝11.6hz,2h,pip-ch2),2.01(t,j＝10.4hz,2h,pip-ch2),1.72(d,j＝10.1hz,2h,pip-ch2),1.57–1.45(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ:187.2,166.2,161.6,151.1,148.9,143.7,131.1,130.7,128.7,128.1,127.6,126.8,123.8,119.5,114.6,111.5,110.71,66.9,62.0,55.6,55.5,51.9,46.0,31.3.esi-massforc31h34n2o5:m/z515.24(m++h)。
实施例14
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酰胺(p14)的合成
反应式
按实施例9.2，9.3操作得p14白色晶体，产率为51.9％，m.p.173.4-175.8℃。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.19(d,j＝8.8hz,2h,arh),8.07(d,j＝7.9hz,1h,nh),7.96(d,j＝4.4hz,2h),7.92(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.70(d,j＝15.6hz,1h,＝ch),7.53(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.35–7.26(m,5h,arh),7.10(d,j＝8.8hz,2h,arh),4.61(s,2h,och2),3.70–3.60(m,1h,pip-h),3.45(s,2h,arch2),2.76(d,j＝12.7hz,2h,pip-ch2),2.01(t,j＝10.6hz,2h,pip-ch2),1.71(d,j＝10.0hz,2h,pip-ch2),1.57–1.45(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ187.2,166.2,161.8,141.7,134.9,133.8,130.9,130.7,130.5,128.9,128.7,128.1,126.8,122.7,114.7,66.90,62.02,51.90,45.99,31.32.esi-massforc29h29cln2o3:m/z489.16(m++h)。
实施例15
(e)-n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)乙酰胺(p15)的合成
反应式
按实施例9.2，9.3操作得p15白色晶体，产率为67.1％，m.p.176.6-177.8℃。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.19(d,j＝8.7hz,2h,arh),8.05(d,j＝8.4hz,1h,nh),7.97(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.87(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.72(d,j＝15.3hz,1h,＝ch),7.66(d,2h,arh),7.31(t,j＝6.8hz,5h,arh),7.11(d,j＝8.7hz,2h,arh),4.62(s,2h,och2),3.68–3.61(m,1h,pip-h),3.46(s,2h,arch2),2.77(d,j＝13.1hz,2h,pip-ch2),2.05(d,j＝15.4hz,2h,pip-ch2),1.65-1.78(m,2h,pip-ch2),1.57–1.47(m,2h,pip-ch2).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ187.7,166.7,162.3,142.3,134.6,132.3,131.7,131.5,131.4,131.2,129.2,128.6,127.4,124.3,123.3,115.2,67.4,62.5,52.4,46.5,31.8.esi-massforc29h29brn2o3:m/z533.24(m++h)。