本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及一种可用于制备抗肿瘤药物AZD9291(Osimertinib)的有机中间体及该中间体的制备方法和应用。
背景技术：
AZD9291(Osimertinib，商品名：Tagrisso)由英国阿斯利康公司研发，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者，美国FDA于2015年11月份批准其上市。因为Tagrisso是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。如果Tagrisso能最终获批作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线用药，有望达到阿斯利康30亿美元销售峰值的乐观商业预期。Tagrisso获得了FDA的“突破性药物”和“罕见病药物(孤儿药)”认定以及“优先评审”的奖励，成为现代小分子药物开发的又一个典范。其化学结构如式I所示：
目前AZD9291(Osimertinib)的制备主要包括三种方法：
方法一(WO2013014448,2013；J.Med.Chem.,57(20),8249-8267,2014；J.Chem.Res.,39(6),318-320；2015)，合成路线如式II所示。该方法以2-甲氧基-4-氟苯胺为起始原料，首先硝化得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(4)在对甲苯磺酸的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(5)，之后N,N,N’-三甲基乙二胺亲核取代氟原子，再用铁粉还原硝基，随后还原形成的氨基与丙烯酰氯反应得到AZD9291(Osimertinib)，反应收率为17％。
该路线采用铁铵还原硝基，反应后处理要用离子交换树脂纯化，一定程度上制约了AZD9291(Osimertinib)工业化生产。
方法二(CN 104817541,05Aug 2015)，在方法一的基础上稍做改进，采用引入保护基的方式，制备得到N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(4)在对甲苯磺酸的催化下反应得到AZD9291(Osimertinib)。合成路线如式III所示。
该路线引入了保护基团，增加了反应步骤，也增加了AZD9291(Osimertinib)工业化生产成本。
方法三(CN 104910049,16Sep 2015)，合成路线如式IV所示。其方案为：以2-氟-4-甲氧基苯胺为原料，经酰胺化、取代、硝化、还原和胍基化制得N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-胍基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(11)，再与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22)环合制备得到AZD9291(Osimertinib)。该路线未给出中间体22的制备方法，且总收率不算高。
因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种用于制备AZD9291的中间体。
本发明还提供了该中间体的制备方法和应用。
本发明技术方案为：
一种有机中间体，1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，其化学结构如式V：
上述有机中间体1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍合成的路线如式VI所示，制备方法包括以下步骤：
(1)以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(25)和单氰胺为原料，制备得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(26)；
(2)1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(26)和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(27)。
步骤(1)为，将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺溶解于溶剂中，加入酸后搅拌；加入单氰胺水溶液，然后在50～90℃反应12～36h；反应结束后将反应液冷却至室温，加入冰水到反应液中，然后保持温度为0～40℃，向反应液中慢慢加入20wt％～40wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，调节反应液pH至12～14，搅拌10min～1h后过滤，取固体烘干得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍；优选的反应温度为60～90℃，优选的反应时间为12～30h。
所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸和单氰胺的摩尔比为1:1～3:1～3，优选为1:1～2:1.5～2.5；所述酸选自盐酸或硝酸，优选为20wt％～40wt％盐酸或50wt％～65wt％硝酸；所述单氰胺水溶液浓度为0.2～0.5g/mL；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.01～4mol/L，优选为0.1～2mol/L；所述的溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇，优选为乙醇或甲醇。
步骤(2)为，将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺加入到溶剂中，然后加入有机碱，将反应液加热至70～110℃(优选为80～105℃)，反应6～24h(优选为8～20h)后，减压浓缩反应液得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍粗产物，然后经过柱层析纯化得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍。
所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱的摩尔比为1:1～3:1～5，优选为1:1～2:1～3；所述溶剂选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇，优选为DMF或二甲基乙酰胺；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，优选为二异丙基乙胺。
步骤(1)中所使用的原料2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺的合成的路线如式VII所示：
通过以下方法制备：将2-甲氧基-4-氟苯胺加入到酸中，搅拌，冷却至0～20℃，并在此温度下分批加入硝化试剂，然后自然升温至25℃继续反应1～12h；反应结束后，将反应液倒入冰水中，然后向其中慢慢加入碱的水溶液，保持温度为0～50℃，调节反应液pH至8～10.5，搅拌10min～1h后生成固体，过滤出的固体烘干得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺；优选的反应时间为1～10h，优选的pH为8.5～10.5。
2-甲氧基-4-氟苯胺与硝化试剂的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2～2.5；所述2-甲氧基-4-氟苯胺与酸的用量比为0.01～4mol/L，优选为0.1～2mol/L；所述的酸选自乙酸或50wt％～99wt％的硫酸，优选为95wt％～98wt％的硫酸；所述硝化试剂选自硝酸钾、硝酸钠或50wt％～97wt％的硝酸，优选为硝酸钾、硝酸钠或50wt％～65wt％的硝酸；所述碱的水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，优选的，碱的水溶液浓度为20wt％～40wt％。
制备2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺方法中，所述2-甲氧基-4-氟苯胺的合成路线如式VIII所示：
将2-甲氧基-4-氟硝基苯溶解于溶剂中，然后加入催化剂，在5～30℃下通入1～10atm氢气，反应6～24h后，过滤除去催化剂，将滤出的反应液浓缩，得到产物2-甲氧基-4-氟苯胺。优选的反应温度为15～25℃，优选的氢气压力为1～3atm，优选的反应时间为6～18h。
所述2-甲氧基-4-氟硝基苯与溶剂的用量比为0.01～5mol/L，优选为0.05～2mol/L；所述的2-甲氧基-4-氟硝基苯与催化剂的质量比为1：0.01～0.5，优选为1：0.01～0.25；所述的催化剂选自雷尼镍或钯碳，优选为1wt％～10wt％钯碳；所述的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醇，优选为甲醇或四氢呋喃。
以1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍为原料制备AZD9291的方法如式IX所示，包括以下步骤：
(A)：1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(27)和1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22)，经环合制备得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(28)。
具体操作步骤为：将1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮溶于溶剂中，然后将反应液加热到120～150℃(优选为130～150℃)，反应6～24h(优选为10～24h)；反应结束后，减压浓缩反应液除去大部分溶剂，然后向浓缩后的反应液中加入冰水稀释，搅拌10min～1h；加入二氯甲烷萃取，分液出有机相并干燥、浓缩，然后得产物粗品。粗产品经重结晶得N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺；
所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的摩尔比为1:1～2，优选为1:1～1.5；所述溶剂选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇，优选为正丁醇；所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液，混合溶液中乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:0.5～2，优选为1:0.95～1.05。
(B)：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(28)经催化氢化还原，制备得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺(29)；
具体操作步骤为，将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺溶解于溶剂中，加入催化剂后通入1～10atm的氢气，然后在0～40℃下反应6～24h；反应结束后，过滤除去催化剂，母液浓缩，得到粗品产物，经重结晶得N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺。优选的反应温度为15～30℃，优选的反应时间为6～18h，优选的氢气压力为1～3atm，所述重结晶操作采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液，混合液中乙酸乙酯与正庚烷的体积比是1：0.5～2，优选为1：1:0.95～1.05。
所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与溶剂的用量比为0.01～3mol/L，优选为0.01～0.8mol/L；所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与催化剂的质量比为1：0.01～0.5，优选为1：0.01～0.35；催化剂选自雷尼镍或钯碳，优选为1wt％～10wt％的钯碳；所述的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醇，优选为四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
(C)：以N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺和丙烯酰氯(29)为原料，制备得到AZD9291。
具体操作步骤为，将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺溶解于溶剂，加入有机碱后冷却至5～10℃；向反应液中滴加丙烯酰氯，同时控制反应液温度不高于15℃，滴加完后继续搅拌1～4h至反应结束后，然后将反应液倒入冰水中进行萃取，萃取得到的有机相干燥浓缩后得到的粗产物经重结晶得到AZD9291。
所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈，优选为氯仿或二氯甲烷；有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，优选为二异丙基乙胺；N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺、有机碱和丙烯酰氯的摩尔比为1:1～5:1～3，更优选的为1:1～3:1～2；所述重结晶操作采用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液，混合液中乙酸乙酯与正庚烷的体积比是1：0.5～2，优选为1：1:0.95～1.05。
本发明的有益效果在于，由中间体1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍制备AZD9291的总收率为47％。
而且该中间体制备方法原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低。
由2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺制备中间体1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍总收率为74％，而且该中间体可以不经进一步分离纯化，直接与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮环反应，用于制备AZD9291，反应后处理的工艺简洁、反应条件温和、操作方便、收率高、成本低。
具体实施方式
以下结合具体的实施例来对本发明的技术方案加以说明。
实施例1 2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺的制备(1)
取2-甲氧基-4-氟硝基苯(50.0g，0.29mol)加入到1L单口瓶中，加入650mL甲醇，15～26℃下搅拌溶解，然后加入10g雷尼镍并通入1.1atm的氢气，反应12h后结束。将反应液通过硅藻土过滤得到浅粉色溶液，将滤液减压浓缩后得到41.2g 2-甲氧基-4-氟苯胺，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.86(s,3H),6.53(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H).ESI-MS(m/z)142.1[M+H]+。
取200mL 98wt％的硫酸加入到500mL三口烧瓶中，冰水浴冷却至5～10℃，然后分批加入2-甲氧基-4-氟苯胺(41.0g，0.29mol)，控制加入速度，使反应液温度保持在0～20℃；然后分批加入KNO3(34.4g，0.34mol)，保持反应液的温度为0～20℃，加完后使反应液自然升温至25℃，反应2h后结束。将反应液慢慢倒入1L冰水中，搅拌后过滤出固体，滤液用40wt％NaOH中和至pH＝9，滴加碱液过程中保持温度不高于40℃，加完后搅拌1h，析出固体，将固体滤出后，用水洗涤固体至中性，然后烘干得到褐色体固态的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺40.5g，收率为75.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.96(s,3H),6.65(d,J＝12.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H).ESI-MS(m/z)187.1[M+H]+,373.1[2M+H]+。
实施例2 2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺的制备(2)
取2-甲氧基-4-氟硝基苯(50.0g，0.29mol)加入到1L单口瓶中，加入500mL四氢呋喃和5g5wt％的钯碳，在25℃下通入压力为3atm的氢气，反应12h。反应完全后将反应液通过硅藻土过滤，得到浅粉色溶液，经减压浓缩后得到2-甲氧基-4-氟苯胺41.2g，收率100％。
取400mL冰醋酸加入到1L三口烧瓶中，然后冰水浴冷却至10～15℃，分批向冰醋酸中加入2-甲氧基-4-氟苯胺(41.0g，0.29mol)，控制加入速度使反应液的温度保持在0～20℃，然后滴加65wt％硝酸(60g，0.6mol)，控制加入的速度，使反应液的温度保持在0～20℃。加完后让反应液自然升温至24℃，反应8h后反应结束。将反应液慢慢倒入2L冰水中，用20wt％NaOH调节pH＝8后搅拌4h，抽滤出析出的固体，水洗固体至中性，然后烘干得到褐色体固体为2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺32.6g，收率为61％。
谱图检测结果同实施例1。
实施例3 1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍的制备(1)
取2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(37.2g，0.20mol)加入到500mL三口烧瓶中，加入150mL乙醇和37wt％盐酸(18.3mL，0.22mol)；然后将单氰胺(16.8g，0.4mol)溶于水40mL水后加入到上述反应液中，搅拌30min后再加入37wt％的盐酸(18.3mL，0.22mol)，然后将反应液加热回流24h。反应结束后，将反应液加入到400mL水中，搅拌后滤除杂质。用20wt％NaOH调节滤液的pH＝12.5，然后过滤出生成的固体，水洗并烘干后，得到棕色产品1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍39.7g，收率87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.82(s,3H),5.24(s,4H),7.05(d,J＝14.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H).ESI-MS(m/z)229.2[M+H]+。
实施例4 1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍的制备(2)
取2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(37.2g，0.20mol)加入到500mL三口烧瓶中，加入200mL甲醇和65wt％硝酸(17mL，0.22mol)；
将单氰胺(16.8g，0.4mol)溶于水40mL水中加入到上述反应液中，搅拌30min后加入65wt％硝酸(17mL，0.22mol)，然后加热回流反应24h。反应结束后，将反应液加入到600mL水中，搅拌后滤除杂质。用20wt％NaOH调节滤液的pH＝13.5，然后过滤出生成的固体，将固体水洗并烘干后，得到棕色产品1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍35.6g，收率78％。
谱图检测结果同实施例3。
实施例5 1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备(1)
取1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(22.8g，0.1mol)加入到250mL茄形瓶中，加入150mL二甲基乙酰胺，搅拌溶解后依次加入二异丙基乙胺(25.8g，0.2mol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(15.3g，0.15mol)，然后升温至90℃反应12h，反应结束后，减压浓缩掉溶剂，得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍粗品。ESI-MS(m/z)311.3[M+H]+。
实施例6
实施例5的粗品经过柱层析纯化得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍26.4g，收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.14(s,6H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(s,3H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),5.33(br s,4H),6.68(s,1H),7.23(s,1H).ESI-MS(m/z)311.3[M+H]+。
实施例7 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺的制备(1)
向经过纯化的1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(31g，0.1mol)中加入165mL正丁醇，再加入1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22.8g，0.1mol)，升温至135℃反应24h。反应结束后，将反应液冷至室温，并向反应液中加入600mL水和600mL二氯甲烷进行萃取，有机相用400mL水洗涤后用Na2SO4干燥，浓缩得到的粗品用450mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比1：1)重结晶纯化，得到黄色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺40.4g，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,6H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.93(s,3H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),4.02(s,3H),6.72(s,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(m,2H),7.43(m,1H),7.57(s,1H),8.19(m,1H),8.30(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),9.59(s,1H).ESI-MS(m/z)476.3[M+H]+。
实施例8 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺的制备(2)
按实施例5的方法，取1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(22.8g，0.1mol)加入到250mL茄形瓶中，加入150mL二甲基乙酰胺，搅拌溶解，再依次加入二异丙基乙胺(25.8g，0.2mol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(15.3g，0.15mol)，而后升温至90℃反应12h，反应结束后，减压浓缩掉溶剂，得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，为褐色液体。ESI-MS(m/z)311.3[M+H]+。
向上述褐色液体粗产物中加入150mL正丁醇，再加入1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22.8g，0.1mol)，升温至135℃反应24h。反应结束后，反应液冷至室温并加入600mL水和600mL二氯甲烷进行萃取，萃取出的有机相用400mL水洗涤后用Na2SO4干燥，有机相浓缩掉溶剂后得到的粗品用450mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1：1)重结晶纯化，得到黄色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺33.7g，收率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,6H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.93(s,3H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),4.02(s,3H),6.72(s,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(m,2H),7.43(m,1H),7.57(s,1H),8.19(m,1H),8.30(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),9.59(s,1H).ESI-MS(m/z)476.3[M+H]+。
实施例9 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺的制备(1)
取N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(30.0g，0.063mol)加入到1L单口瓶中，然后加入600mL四氢呋喃和10g雷尼镍，通入压力为3atm氢气，在25℃反应12h。反应完全后将反应液用硅藻土过滤后浓缩，得到棕色固体粗品用250mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1：1)重结晶纯化，得到淡棕色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺21.9g，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.54(s,6H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.73(s,3H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.91(s,3H),6.72(s,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(m,2H),7.41(m,1H),7.62(s,1H),7.83(m,1H),8.19(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(m,1H).ESI-MS(m/z)446.6[M+H]+。
实施例10 N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺的制备(2)
取N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺(30.0g，0.063mol)加入到单口瓶中，然后加入800mL乙二醇二甲醚和6g 5wt％的钯碳，通入压力为1.1atm的氢气，在25℃下反应12h。反应完全后，将反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到的棕色固体用250mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1：1)重结晶纯化，得到淡棕色固体产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺20.0g，收率71％。
谱图检测结果同实施例9。
实施例11 AZD9291(Osimertinib)的制备(1)
取N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺(8.9g，0.02mol)加入到500mL单口瓶中，加入250mL氯仿使固体溶解，然后冷却至5～10℃下加入二异丙基乙胺(3.2g，0.025mol)，并滴加丙烯酰氯(2.0g，0.022mol)，滴加完成后15℃反应2h。反应结束后反应液依次用200mL水、200mL饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥后浓缩得到的粗品用90mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1：1)重结晶纯化，得到固体产物Osimertinib 7.2g，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.37(s,6H),2.45(brs,2H),2.73(s,3H),2.99(brs,2H),3.91(s,3H),4.01(s,3H),5.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(m,2H),6.80(s,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),9.08(s,1H),9.85(s,1H),10.04(brs,1H).ESI-MS(m/z)500.3[M+H]+。
HPLC：柱:InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:220nm；流速:0.8mL/min；温度:30℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:15min；流动相A:水；流动相B:甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝3.414min,纯度:98.12％。
实施例12 AZD9291(Osimertinib)的制备(2)
取N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺(8.9g，0.02mol)加入到500mL单口瓶中，加入250mL二氯甲烷使之溶解，然后冷却至5～10℃；
配制二异丙基乙胺(3.2g，0.025mol)、丙烯酰氯(2.0g，0.022mol)和20mL二氯甲烷的溶液，在15℃下滴加入上述反应液中，然后15℃下反应2h。反应结束后，向反应液中加入300mL水后用二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷相依次用200mL水、200mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥后浓缩得到粗品，粗品用90mL乙酸乙酯与正庚烷的混合液(混合液中乙酸乙酯与正庚烷体积比为1：1)重结晶纯化，得到类白色固体产物Osimertinib 7.2g，收率71％。
谱图检测结果同实施例11。
由实施例4～6可见，由中间体1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍制备AZD9291的总收率达47％；
由原料2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺制备中间体1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍总收率为74％。
由中间体1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的前体1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍经过一锅法制备N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺，然后合成AZD9291的总收率达40％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。