本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种马来酸氟吡汀的高效合成方法。
背景技术：
马来酸氟吡汀是一种中枢性非阿片类镇痛药，为三氨基吡啶类化合物，其作用机制为：马来酸氟吡汀是一种选择性中枢钾离子通道开放剂，同时具有间接的天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂属性，能激活G-蛋白偶联受体而刺激神经细胞的钾离子通道，导致神经细胞膜的超极化和神经元兴奋性降低，使得静息的神经细胞膜稳定化从而达到镇痛目的。其镇痛作用不依赖于任何中枢阿片样物质，不被纳洛酮拮抗，不会诱发任何依赖或没有必要增加剂量来维持临床疗效，和已知的阿片受体没有任何的亲和性。此外，血清素受体拮抗剂也不会抑制其镇痛效果，与α1-或α2-肾上腺素受体没有相关的亲和性，在临床使用上具有良好的耐受性。
综合已报道的马来酸氟吡汀合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为：以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料，经氨解得关键中间体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，再经6位对氟苄胺取代，还原，酰化，成盐等过程制得马来酸氟吡汀纯品。但是在制备关键中间体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的过程中，由于氨解剂(氨气或氨水)无法定量控制，极易过量反应产生2，6-二氨基-3-硝基吡啶，需要在后续步骤中对其进一步纯化处理及对由2，6-二氨基-3-硝基吡啶后续产生的工艺杂质进行质量控制，增加了整条路线的工业生产成本，这是目前制备马来酸氟吡汀过程中存在的最大问题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种马来酸氟吡汀的合成方法，使得整个合成中间过程无需纯化，可连续操作，简化了操作流程，降低了生产成本，提高了产品质量与收率，适用于工业化生成。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种马来酸氟吡汀的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中二碳酸二叔丁酯，然后再加入有机碱和2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，搅拌均匀后，在搅拌的条件下不断滴加对氟苄胺，在70～80℃下加热回流5～8h，反应结束后，向反应液中加入去离子水，析出大量固体，过滤得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶；
(2)将2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶溶剂中，加入氯化钯，搅拌均匀后加入水合肼，然后通入惰性气体，升温至70～80℃,加热回流60～90min，得到2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶；
(3)在氮气保护下，将步骤(2)反应液降至室温，加入氯甲酸乙酯，在35～58℃下反应5～8h，反应结束后，加入游离碱，得到氟吡汀溶液；
(4)将步骤(3)反应液过滤，滤液加入到马来酸脂肪醇溶液，成盐，降温析晶得到马来酸氟吡汀粗品，然后将粗产品加入有机溶剂，加热至完全溶解，然后加入竹炭粉，继续加热回流35～60min，趁热过滤，然后将滤液置于冰水浴中，冷却，过滤，得到马来酸氟吡汀。
优选的，所述有机溶剂为脂肪醇有机溶剂。
优选的，所述脂肪醇有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、乙二醇中的一种或两种。
优选的，所述有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、硫甲基二硅基氨基钠、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺中的一种。
优选的，所述2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶、对氟苄胺、水合肼、氯甲酸乙酯、马来酸的摩尔比为1:(1.5～1.8):(3～8):(2.1～2.5):(1.8～2.1)。
优选的，所述2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和氯化钯的摩尔比为1:0.1～0.5。
本发明的有益效果：本发明中的来酸氟吡汀合成过程中，产物的产率高达93％，纯度高，避免过多副产物的生产，且工艺路线简单，反应条件容易控制，为工业化生产提供了更为有利的反应条件，可以大大降低反应设备的要求，更有利于应用于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种马来酸氟吡汀的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)在1L乙醇中加入二碳酸二叔丁酯，然后再加入4-二甲氨基吡啶和0.5mol 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，搅拌均匀后，在搅拌的条件下不断滴加0.9mol对氟苄胺，在80℃下加热回流5h，反应结束后，向反应液中加入去离子水，析出大量固体，过滤得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶；
(2)将2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶加入1L乙醇中，加入0.05mol氯化钯，搅拌均匀后加入4mol水合肼，然后通入惰性气体，升温至70℃,加热回流90min，得到2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶；
(3)在氮气保护下，将步骤(2)反应液降至室温，加入1.1mol氯甲酸乙酯，在58℃下反应8h，反应结束后，加入游离碱，得到氟吡汀溶液；
(4)将步骤(3)反应液过滤，滤液加入到1.05mol马来酸脂肪醇溶液，成盐，降温析晶得到马来酸氟吡汀粗品，然后将粗产品加入异丙醇中，加热至完全溶解，然后加入3g竹炭粉，继续加热回流35～60min，趁热过滤，然后将滤液置于冰水浴中，冷却，过滤，得到马来酸氟吡汀。
所得马来酸氟吡汀精产率88.6％，纯度99.7％，mp165～170℃。
实施例2：
一种马来酸氟吡汀的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)在1L异丙醇中加入二碳酸二叔丁酯，然后再加入硫甲基二硅基氨基钠和0.5mol 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，搅拌均匀后，在搅拌的条件下不断滴加对0.75mol氟苄胺，在80℃下加热回流6h，反应结束后，向反应液中加入去离子水，析出大量固体，过滤得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶；
(2)将2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶加入1L异丙醇中，加入0.25mol氯化钯，搅拌均匀后加入2mol水合肼，然后通入惰性气体，升温至80℃,加热回流60min，得到2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶；
(3)在氮气保护下，将步骤(2)反应液降至室温，加入1.05mol氯甲酸乙酯，在35℃下反应6h，反应结束后，加入游离碱，得到氟吡汀溶液；
(4)将步骤(3)反应液过滤，滤液加入到0.9mol马来酸脂肪醇溶液，成盐，降温析晶得到马来酸氟吡汀粗品，然后将粗产品加入异丙醇，加热至完全溶解，然后加入3g竹炭粉，继续加热回流35～60min，趁热过滤，然后将滤液置于冰水浴中，冷却，过滤，得到马来酸氟吡汀。
所得马来酸氟吡汀精产率90.1％，纯度99.9％，mp165～170℃。
实施例3：
一种马来酸氟吡汀的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)在1L乙醇和甲醇的混合溶液中加入二碳酸二叔丁酯，然后再加入二异丙基乙胺和0.5mol 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，搅拌均匀后，在搅拌的条件下不断滴加0.8mol对氟苄胺，在70℃下加热回流8h，反应结束后，向反应液中加入去离子水，析出大量固体，过滤得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶；
(2)将2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶加入1L乙醇和甲醇的混合溶液中，加入0.1mol氯化钯，搅拌均匀后加入4mol水合肼，然后通入惰性气体，升温至80℃,加热回流60min，得到2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶；
(3)在氮气保护下，将步骤(2)反应液降至室温，加入1.25mol氯甲酸乙酯，在35℃下反应8h，反应结束后，加入游离碱，得到氟吡汀溶液；
(4)将步骤(3)反应液过滤，滤液加入到1mol马来酸脂肪醇溶液，成盐，降温析晶得到马来酸氟吡汀粗品，然后将粗产品加入异丙醇中，加热至完全溶解，然后加入3g竹炭粉，继续加热回流35～60min，趁热过滤，然后将滤液置于冰水浴中，冷却，过滤，得到马来酸氟吡汀。
所得马来酸氟吡汀精产率93.26％，纯度99.5％，mp165～170℃。
综上，本发明实施例具有如下有益效果：本发明适用于工业化生产，以其制备的药物应用于临床，具有较大的社会效益和经济效益。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。