本发明属于医药化工领域，具体涉及一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法。
背景技术：
氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素，具有抗多种革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的生物活性，是一种动物专用氯霉素类广谱抗生素。与甲砜霉素相比，氟苯尼考的抗菌活性强、抗菌谱广、吸收好和不良反应少，其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多。氟苯尼考可用于牛、猪、禽等的细菌性疾病和霉形体病以及制备水产用药。
近年来，许多属和种的细菌开始显示出对氟苯尼考的某些耐药性，例如已发现以下细菌有耐药性：沙门氏菌(Bolton，L.F.等，Clin.Microbiol.,1999,37,1348)；大肠杆菌(Keyes,K.等,Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,421)；肺炎克雷伯氏菌(Cloeckaert,A.等,Antimicrob.Agents Chemother.,2001,45,2381)；以及水生病原体，美人鱼发光杆菌杀鱼亚种(Kim,E等,Microbiol.Immunol.,1996,40,665)(CN 1649829A)。
氟苯尼考耐药性的出现及扩散危险促进了对新的抗生素的需求，新的抗生素能够保留或超过氟苯尼考的活性。CN1649829A、US20130237502、US20140088046、WO2014172443A1报道了新型氟苯尼考类抗生素，具有如下化学结构：
而D-(-)-苏式-1-卤取代苯基-2-卤代乙酰氨基-3-氟-1-丙醇是合成上述新型氟苯尼考类抗生素的重要中间体，具有广阔的应用前景。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法，该合成方法工艺稳定，操作简单，成本低，收率高。
本发明所提供的技术方案为：
一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法，包括如下步骤：
1)将式Ⅰ化合物溶于极性溶剂，使用还原剂进行还原反应，得到式Ⅱ化合物；所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化钙和硼氢化锂中的一种或几种；
所述式Ⅰ和式Ⅱ化合物的结构式如下：
其中，R4为C1-6的烷基；
2)将步骤1)中得到的式Ⅱ化合物和碱溶于反应溶剂中，使用环合剂进行环合反应，得到式Ⅲ化合物；所述环合剂为苯酐、苯腈、苯甲酰氯或烯丙基类化合物中的一种；
所述式Ⅲ化合物的结构式如下：
其中，R5为保护基；
3)将步骤2)中得到的式Ⅲ化合物溶于反应溶剂中，并继续加入氟化试剂，在加压条件下进行氟化反应，得到式Ⅳ化合物；所述氟化试剂为DAST试剂或Ishikawa试剂；
所述式Ⅳ化合物的结构式如下：
4)将步骤3)中得到的式Ⅳ化合物加入到酸水溶液中水解开环反应，得到式Ⅴ化合物；
所述式Ⅴ化合物的结构式如下：
5)将步骤4)中得到的式Ⅴ化合物和酰化剂溶于反应溶剂，进行乙酰化反应，得到式Ⅵ化合物；
所述式Ⅵ化合物的结构式如下：
其中，式Ⅵ中R2和R3独立选自卤基；式Ⅰ～Ⅵ化合物中的R1为卤基、氰基或氨基。
作为优选，所述步骤1)中还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠。所述还原剂硼氢化钾或硼氢化钠可以是固体粉末形式加入反应体系，也可配成溶液加入反应体系，溶剂优选使用水。
作为优选，所述步骤1)中式Ⅰ化合物与还原剂的摩尔比为1:1～5，反应温度20～80℃，反应时间3～10小时。进一步优选，式Ⅰ化合物与还原剂的摩尔比为1:1～2，反应温度40～60℃，反应时间4～10小时。
作为优选，所述步骤1)中极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及其混合物，进一步优选为甲醇。
作为优选，所述步骤2)中式Ⅱ化合物与与环合剂的摩尔比为1:1～2，反应温度40～115℃，反应时间8～20小时；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾，醋酸钾、醋酸钠、三甲胺或三乙胺中的一种，式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1:0.1～2。进一步优选，所述碱为碳酸钾；式Ⅱ化合物与与环合剂的摩尔比为1:1～1.6，反应温度100～115℃，式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1:0.1～1。
作为优选，所述步骤2)中环合剂为苯甲腈；所述反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙二醇、丙三醇中的一种或几种，进一步优选使用丙三醇。
作为优选，所述步骤2)中保护基为苯酐、苯腈、苯甲酰氯或烯丙基类化合物与式Ⅱ化合物环合反应后得到的残基；所述保护基优选为苯基。
作为优选，所述步骤3)中式Ⅲ化合物与氟化试剂的摩尔比为1:1～3，反应温度80～110℃，反应时间2～4小时。进一步优选，式Ⅲ化合物与氟化试剂的摩尔比为1:1～2，反应温度100～105℃。
作为优选，所述步骤3)中反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或乙腈；反应溶剂优选为二氯甲烷。
作为优选，所述步骤3)中氟化反应在惰性气体保护下进行；所述反应压力0.4～0.8Mpa，优选为0.6Mpa。
作为优选，所述步骤4)中所使用的酸为无机酸或有机酸。反应溶剂为水、甲醇、乙醇或冰醋酸，优选为水。
作为优选，所述步骤4)中所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。作为一种优选，所述酸为盐酸，盐酸浓度为3～12N。
作为优选，所述步骤4)中式Ⅳ化合物与酸的摩尔比为1:1～100，反应温度60～110℃，反应时间6～20小时。进一步优选，反应温度100～110℃，反应时间16～20小时。
作为优选，所述步骤4)中得到的式Ⅴ化合物可经重结晶纯化，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正己烷、正庚烷、石油醚中的一种或几种，优选使用异丙醇和正己烷。
作为优选，所述步骤5)中式Ⅴ化合物与酰化剂的摩尔比为1:1～5，反应温度10～60℃，反应时间3～15小时。进一步优选，式Ⅴ化合物与酰化剂的摩尔比为1:1～3，反应温度30～50℃，反应时间6～10小时。
作为优选，所述步骤5)中酰化剂为二氟乙酸甲酯、二氟乙酸乙酯、二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、氯氟乙酸甲酯、氯氟乙酸乙酯、二氯乙酰氯、二氯乙酰溴、二氟乙酰氯或二氟乙酰溴中的一种。
作为优选，所述步骤5)中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。进一步优选为甲醇。
作为优选，所述步骤5)中反应溶剂加入碱，所述碱为4-二甲氨基吡啶、吡啶、二乙胺、三甲胺、三乙胺、甲醇钠或乙醇钠；进一步优选为三乙胺，该反应在碱存在的条件下有利于反应的进行。
作为优选，所述步骤5)中式Ⅴ化合物与碱的摩尔比为1:1～3。进一步优选为1:1～1.5。
作为优选，所述步骤1)和步骤2)替换为如下具体步骤：将式Ⅰ化合物溶于极性溶剂，使用还原剂进行还原反应；继续加入反应溶剂，除去极性溶剂后，加入碱和环合剂进行环合反应，得到式Ⅲ化合物；所述反应溶剂为乙二醇或丙三醇中的一种或其混合物。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明制备得到的氟苯尼考类似物中间体的纯度大于99％，且工艺稳定，操作简单，成本低，收率高，具有工业化价值。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：式2化合物的合成
取50g式1化合物溶于350mL甲醇中，缓慢加入13.3g硼氢化钾，在40℃反应6小时，加入适量稀盐酸搅拌30分钟，减压蒸干溶剂，加入水溶解，用30％氢氧化钠溶液调pH＞10，再用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体39.7g，收率96％。粗品未经纯化，直接用于下一步式3化合物的制备。
实施例2：式2化合物的合成
取50g式1化合物溶于350mL甲醇中，缓慢加入9.3g硼氢化钠，在40℃反应6小时，加入适量稀盐酸搅拌30分钟，减压蒸干溶剂，加入水溶解，用30％氢氧化钠溶液调pH＞10，再用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体39.4g，收率95.2％。粗品未经纯化，直接用于下一步式3化合物的制备。
实施例3：式3化合物的合成
取实施例1制备得到的产品30g，甘油90g，碳酸钾6.8g，升温至105℃，滴加21.5g苯甲腈，20分钟滴完，在105℃反应18小时，冷却降温至50℃，加入90g水，在50℃搅拌30分钟，趁热过滤，滤饼用乙醇打浆一次，过滤，得到白色固体41.1g，收率96％。
实施例4：式3化合物的合成
取实施例1制备得到的产品30g，乙二醇90g，碳酸钾6.8g，升温至105℃，滴加21.5g苯甲腈，20分钟滴完，在105℃反应18小时，冷却降温至50℃，加入90g水，在50℃搅拌30分钟，趁热过滤，滤饼用甲醇打浆一次，过滤，得到白色固体40.9g，收率95.5％。
实施例5：式3化合物一步法合成
取50g式1化合物溶于350mL甲醇中，缓慢加入13.3g硼氢化钾，在40℃反应6小时，加入150g甘油,减压浓缩蒸干甲醇,加入11.3g碳酸钾，升温至105℃，滴加33.8g苯甲腈，20分钟滴完，在105℃反应18小时，冷却降温至50℃，加入150g水，在50℃搅拌30分钟，趁热过滤，滤饼用乙醇打浆一次，过滤，得到式3化合物为白色固体51.4g，两步收率87％。
实施例6：式4化合物的合成
取实施例3制备得到的产品30g与300mL二氯甲烷混合，搅拌，在室温、氮气保护的条件下滴加24.7mL(0.136mol)Ishikawa试剂，搅匀后转入高压反应釜，反应压力0.6Mpa，在100℃反应2-3小时，冷却至室温，取出反应液，水洗有机相，用30％氢氧化钠溶液调pH＝6-8，再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，冷却得到淡黄色固体，粗品可不经纯化直接用于下一步反应。
实施例7：式4化合物的合成
取实施例3制备得到的产品30g与300mL二氯甲烷混合，搅拌，在室温、氮气保护的条件下滴加19.4g(0.12mol)Ishikawa试剂，搅匀后转入高压反应釜，反应压力0.6Mpa，在100℃反应2-3小时，冷却至室温，取出反应液，水洗有机相，用30％氢氧化钠溶液调pH＝6-8，再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，冷却得到淡黄色固体，粗品可不经纯化直接用于下一步反应。
实施例8：式5化合物的合成
取实施例6制备得到的全部粗品加入到300mL 6N盐酸中，加热至100-105℃，回流反应16小时，冷却至室温，过滤出副产物苯甲酸，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体，加入水溶解，用30％氢氧化钠溶液调pH＞12，再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干溶剂，用异丙醇和正己烷重结晶，得到白色固体17g，两步收率80％。
实施例9：式5化合物的合成
取实施例6制备得到的全部粗品加入到300mL 6N硫酸中，加热至100-105℃，回流反应16小时，冷却至室温，过滤出副产物苯甲酸，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体，加入水溶解，用30％氢氧化钠溶液调pH＞12，再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干溶剂，用异丙醇和正己烷重结晶，得到白色固体16.7g，两步收率78.5％。
实施例10：式6化合物的合成
取实施例8制备得到的产品10g溶于350mL甲醇中，加入5g三乙胺，30.5g二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，加入异丙醇和水重结晶，得到白色固体12.7g，收率92％。
实施例11：式7化合物的合成
取实施例8制备得到的产品10g溶于350mL甲醇中，加入5g三乙胺，38.5g二氯乙酸乙酯，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，加入异丙醇和水重结晶，得到产品14.4g，收率93％。
实施例12：式8化合物的合成
取实施例8制备得到的产品10g溶于350mL甲醇中，加入3g 4-二甲氨基吡啶，34.5g氯氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，加入异丙醇和水重结晶，得到产品13.5g，收率92.4％。
实施例13：式10化合物的合成
取10g式9化合物溶于350mL甲醇中，加入2.1g 4-二甲氨基吡啶，24.5g氯氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，加入异丙醇和水重结晶，得到产品10.9g，收率91.5％。
实施例14：式11化合物的合成
取10g式9化合物溶于350mL甲醇中，加入2.1g 4-二甲氨基吡啶，21.6g二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，加入异丙醇和水重结晶，得到产品12.1g，收率92.1％。
实施例15：式13化合物的合成
取10g式12化合物溶于350mL甲醇中，加入2.07g 4-二甲氨基吡啶，23.8g氯氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，加入异丙醇和水重结晶，得到产品12.1g，收率91.8％。
实施例16：式15化合物的合成
取10g式14化合物溶于350mL甲醇中，加入3.15g 4-二甲氨基吡啶，36.2g氯氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，加入异丙醇和水重结晶，得到产品13.7g，收率92.2％。
实施例17：式16化合物的合成
取10g式14化合物溶于350mL甲醇中，加入3.15g 4-二甲氨基吡啶，31.9g二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂，加入异丙醇和水重结晶，得到产品13g，收率92.8％。