制备α,β‑不饱和或α‑卤代酮和醛的方法与流程

发明领域

本发明涉及α，β-不饱和或α-卤代酮和醛的合成，尤其是通过乙酸烯醇酯的溴化铜(ii)介导的氧化，更具体地涉及用于生产去氢希蒂莺(去氢二氢茉莉酮酸甲酯，dehydrohedione)(dhh)的实用方法，所述去氢希蒂莺是一种广泛用于香料工艺的化合物。

发明背景

α，β-不饱和酮或醛是不仅在一般有机合成如在michael加成和diels-alder反应等中而且在化妆品和个人护理工业中广泛使用的重要精细化学品。例如，(二氢茉莉酮酸甲酯(methyldihydrojasmonate))是在许多商用掺混物中使用的重要香料组分。通过氧化对应的烯醇化物，分别从更易于得到的简单酮和醛制备α，β-不饱和酮或醛是已知的，例如，通过烯醇甲硅烷基醚的saegusa氧化(ito，y.等人，j.org.chem.1978，43，1011-1013.)；然而，这种合成上重要的转化通常需要相对高的钯加载(例如，氧化环己酮的三甲基甲硅烷基醚以形成2-环己烯-1-酮需要0.5当量的pd(oac)2)，这严重限制其在将用于个人护理或药物工业的化合物的商业规模合成中的应用。

类似地，α-卤代酮或醛是多用途的合成基础材料，不仅因为它们可以用作α，β-不饱和酮和醛的前体，而且它们可以通过α-卤素，特别是α-溴代基团的亲核取代而转化为许多其他化合物。因此，α-卤代，特别是α-溴代酮或醛的合成具有重大合成价值。

尽管已经知晓卤化铜(ii)实现酮的α-溴化或氯化超过半个世纪(参见，例如，kosower，e.m.等人，j.org.chem.1963，28，633-638；kosower，e.m.等人，j.org.chem.1963，28，630-633；kochi，j.k.，j.am.chem.soc.1955，77，5274-5278)，但是乙酸烯醇酯通过铜盐的氧化还没有被报道或用于在商业规模实现这样的所需化学转化。由于铜(ii)盐廉价且丰富并且比贵金属如钯毒性低，所以它们在有机化合物的合成，尤其是用于个人护理和药物产品的那些有机化合物的合成中的使用仍处于探索中。

发明概述

本发明公开了经由酰化烯醇(例如，乙酸烯醇酯)的溴化铜(ii)介导的氧化来合成α，β-不饱和或α-溴代酮和醛，这对于在有机合成中使用铜(ii)盐代替更昂贵的贵金属试剂如钯(ii)复合物提供显著的成本节省。采用铜氧化还原体系来实现α-溴化接着消除hbr，提供与saegusa氧化相当的方法，使得可以避免使用钯。

在一方面，本发明提供一种制备α，β-不饱和酮或醛的方法，所述方法包括使对应的酰化烯醇(例如，乙酸烯醇酯)与溴化铜(ii)(cubr2)在有或没有溶剂存在下反应。

在另一方面，本发明提供一种制备α-溴代酮或醛的方法，所述方法包括使对应的酰化烯醇(例如，乙酸烯醇酯)与cubr2在有或没有溶剂存在下反应。

在另一方面，本发明提供一种通过对应的环己酮酰化烯醇(例如，乙酸烯醇酯)中间体的cubr2-介导的氧化来合成苯酚衍生物的方法。

具体地，本发明涉及以下各项：

1.一种制备α，β-不饱和或α-溴代酮或醛的方法，所述方法包括利用溴化铜(ii)(cubr2)氧化对应的酰化烯醇。

2.第1项所述的方法，其中所述氧化在选自由以下各项组成的组中的溶剂中进行：乙腈、低级烷基醇、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜、水及其组合。

3.第2项所述的方法，其中所述溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水或其组合。

4.第1至3中任一项所述的方法，其中所述反应在升高的温度下进行。

5.第1至4中任一项所述的方法，其中所述反应在回流温度下进行。

6.第1至5中任一项所述的方法，其中使用至少0.1、至少0.5、至少1、至少1.5或至少2当量的cubr2。

7.第1至6中任一项所述的方法，其中使用1.5至2.5当量cubr2。

8.第1至7中任一项所述的方法，其特征在于反应式(a)，其中所述α，β-不饱和酮或醛具有式(i)的结构，所述α-溴代酮或醛具有式(ii)的结构，并且所述对应的酰化烯醇具有式(iii)的结构：

其中：

r¹和r²各自独立选自由以下各项组成的组：氢，c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基，c3-c8环烷基和环烷基烷基，除氢之外，各自任选地被一个或多个r^y基团取代；

或者备选地r¹和r²一起形成c2-c5亚烷基或1，2-亚苯基，各自任选地被一个或多个r^y基团取代；

r³选自由以下各项组成的组：氢，c1-c10烷基，c6-c10芳基，芳基烷基和-(ch2)ico2r^z，其中i是1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；

r⁴选自由以下各项组成的组：氢，c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基和-(ch2)jco2r^z，其中j是0、1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；

或者备选地r³和r⁴一起形成任选地被一个或多个r^y基团取代的c3-c5亚烷基；

r⁵选自由以下各项组成的组：c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基，c3-c8环烷基和环烷基烷基；并且

r^y在每一种情况下独立地选自由以下各项组成的组：c1-c6烷基，c1-c4卤代烷基，c1-c4烷氧基，卤代和-(ch2)kco2r^z，其中k是0、1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基。

9.第8项所述的方法，其中：

r¹和r²一起形成任选地被一个或多个r^y基团取代的c2-c3亚烷基；

r^y在每一种情况下独立地选自由以下各项组成的组：卤素，c1-c6烷基，c1-c4卤代烷基，c1-c4烷氧基，卤代和-(ch2)kco2r^z，其中k是0、1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；

r³选自由以下各项组成的组：氢，c1-c10烷基和芳基烷基；

r⁴选自由以下各项组成的组：氢，c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基，c3-c8环烷基，环烷基烷基和-(ch2)jco2r^z，其中j是1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；并且

r⁵是甲基。

10.第8或9项所述的方法，其中r¹和r²一起形成任选地被一个或两个r^y基团取代的-ch2ch2-，其特征在于反应式(b)：

其中：

n是0、1或2；

r³是氢，c1-c10烷基或芳基烷基；

r⁴是氢，c1-c6烷基或-(ch2)jco2r^z，其中j是1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；

r⁵是甲基；并且

r^y在每一种情况下独立地选自由以下各项组成的组：c1-c6烷基，c1-c4卤代烷基，c1-c4烷氧基，卤代和-(ch2)kco2r^z，其中k是0、1或2，并且r^z是c1-c4烷基。

11.第10项所述的方法，其中n是0；r³是氢，c1-c8烷基或苄基；并且r⁴是氢，c1-c4烷基或-ch2co2r^z，其中r^z是甲基或乙基。

12.第1至8中任一项所述的方法，其中所述α，β-不饱和酮选自由以下各项组成的组：

(r^z＝甲基或乙基)，

13.第1至12中任一项所述的方法，其中所述α，β-不饱和酮是去氢希蒂莺。

14.第1至8中任一项所述的方法，其中所述α-溴代酮或醛选自由以下各项组成的组：

15.第1至14中任一项所述的方法，所述方法还包括通过使对应的酮或醛与酰化剂在酸或碱存在下反应来制备所述酰化烯醇中间体，其特征在于反应式(c)：

其中r¹-r⁵各自在8中定义。

16.第15项所述的方法，其中所述酰化剂是乙酸酐、乙酰氯或乙酸异丙烯酯；其中所述酸是有机酸或无机酸；并且其中所述碱是有机或无机碱。

17.第16项所述的方法，其中所述酰化剂是乙酸酐或乙酸异丙烯酯，并且所述酸是催化量的对甲苯磺酸。

18.一种制备式ib的化合物的方法，其特征在于反应式(d)：

所述方法包括使式iiib的乙酸烯醇酯中间体与至少1.5当量的cubr2在选自乙腈和低级烷基醇或其组合的溶剂中、在升高的温度下反应，直至所述式iiib的化合物基本上被消耗；和从所述反应混合物分离化合物ib，其中r³是c1-c8烷基，并且r^z是c1-c4烷基。

19.第18项所述的方法，所述方法还包括通过使式ivb的化合物与乙酸异丙烯酯在对甲苯磺酸(p-tsa)存下反应来制备所述乙酸烯醇酯中间体iiib，其特征在于反应式(e)：

其中r³是c1-c8烷基，并且r^z是c1-c4烷基。

20.第19项所述的方法，其中所述ptsa的量相对于所述ivb的化合物为约0.1至约0.5当量。

21.第19或20所述的方法，其中所述ptsa的量相对于所述式ivb的化合物为约0.2当量。

22.第18至21中任一项所述的方法，其中所述cubr2的量为约2当量；其中所述溶剂是乙腈、甲醇或其组合；并且其中所述升高的温度为回流温度。

23.第18至22中任一项所述的方法，其中r³是c2-c6烷基，并且r^z是甲基或乙基。

24.第18至22中任一项所述的方法，其中r³是1-戊基，并且r^z是甲基，所述cubr2的量为约2当量，所述溶剂是乙腈或甲醇，并且所述升高的温度是回流温度。

基于详述和权利要求，本发明的其他方面和优点可以被更好理解。

发明详述

本发明基于以下令人惊讶的发现，即廉价铜盐(特别是cubr2)在通过氧化/溴化对应的酰化烯醇(例如，乙酸烯醇酯)来合成α，β-不饱和和/或α-溴代酮或醛中的多用途利用，所述对应的酰化烯醇又可以容易地从低成本起始材料例如简单的酮或醛制得。所述转化在工业上重要的化学品如去氢希蒂莺(dhh)及类似物的生产中是特别关注的。

在一方面，本发明提供一种制备α，β-不饱和或α-溴代酮或醛的方法，所述方法包括在有或没有溶剂存在下利用cubr2氧化对应的酰化烯醇(例如，乙酸烯醇酯)。

在另一方面，本发明提供一种制备α-溴代酮或醛的方法，所述方法包括在有或没有溶剂存在下用cubr2氧化对应的酰化烯醇(例如，乙酸烯醇酯)。

在一个实施方案中，所述溶剂是乙腈，低级烷基醇，甲苯，四氢呋喃，二甲亚砜，水或其任意组合。

在一个优选实施方案中，所述溶剂是乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇，水或其组合。

在一个优选实施方案中，所述反应在升高的温度下进行。

在另一个优选实施方案中，所述反应在回流温度下进行。在一些实施方案中，所述反应在催化有效量的cubr2(例如，至少0.1、至少0.5、至少1、至少1.5和至少2摩尔当量/摩尔的酰化烯醇)以及可以原位再生的cubr2的化学计量或过量量的包含o2(空气)的第二氧化剂存在下进行。

在一些优选实施方案中，所述反应可以在约2摩尔当量以上的cubr2存在下进行，其中优选1.5至2.5当量cubr2的范围。

在一些实施方案中，所述反应的特征可以在于反应式(a)，其中所述α，β-不饱和酮或醛具有式(i)的结构，所述α-溴代酮或醛具有式(ii)的结构并且所述酰化烯醇具有式(iii)的结构：

其中：

r¹和r²各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基，c3-c8环烷基和环烷基烷基，除氢之外，各自任选地被一个或多个r^y基团取代；或者备选地r¹和r²一起形成c2-c5亚烷基或1，2-亚苯基，各自任选地被一个或多个r^y基团取代；

r³选自由以下各项组成的组：氢，c1-c10烷基，c6-c10芳基，芳基烷基和-(ch2)ico2r^z，其中i是1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；

r⁴选自由以下各项组成的组：氢，c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基和-(ch2)jco2r^z，其中j是0、1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；

或者备选地r³和r⁴一起形成任选地被一个或多个r^y基团取代的c3-c5亚烷基；

r⁵选自由以下各项组成的组：c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基，c3-c8环烷基和环烷基烷基；并且

r^y在每一种情况下独立地选自由以下各项组成的组：c1-c6烷基，c1-c4卤代烷基，c1-c4烷氧基，卤代和-(ch2)kco2r^z，其中k是0、1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基。

在一些实施方案中，所述反应的特征在于反应式(a)，其中：

r¹和r²一起形成任选地被一个或多个r^y基团取代的c2-c3亚烷基；

r^y在每一种情况下独立地选自由以下各项组成的组：卤素，c1-c6烷基，c1-c4卤代烷基，c1-c4烷氧基，卤代，-(ch2)kco2r^z，其中k是0、1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；

r³选自由以下各项组成的组：氢，c1-c10烷基和芳基烷基；

r⁴是氢，c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基，c3-c8环烷基，环烷基烷基，-(ch2)jco2r^z，其中j是1、2或3并且r^z是c1-c4烷基；并且

r⁵是甲基；

在一些实施方案中，所述反应的特征在于反应式(a)，其中r¹和r²一起形成任选地被一个或两个r^y基团取代的-ch2ch2-，进一步的特征在于反应式(b)：

其中：

n是0、1或2；

r³是氢，c1-c10烷基或芳基烷基；

r⁴是氢，c1-c6烷基或-(ch2)jco2r^z，其中j是1、2或3，并且r^z是c1-c4烷基；

r⁵是c1-c6烷基，c6-c10芳基，芳基烷基，c3-c8环烷基或环烷基烷基；并且

r^y在每一种情况下独立地选自由以下各项组成的组：c1-c6烷基，c1-c4卤代烷基，c1-c4烷氧基，卤代和-(ch2)kco2r^z，其中k是0、1或2，并且r^z是c1-c4烷基。

在一些实施方案中，n是0；r³是氢，c1-c8烷基或苄基；并且r⁴是氢，c1-c4烷基或-ch2co2r^z，其中r^z是甲基或乙基；并且r⁵是甲基。

在一些实施方案中，所述α，β-不饱和酮是：

(r^z＝甲基或乙基)，

在一个优选实施方案中，所述α，β-不饱和酮是去氢希蒂莺.

在一些实施方案中，所述α-溴代酮或醛选自由以下各项组成的组：

在一些实施方案中，本发明的方法还包括通过使对应的酮或醛与酰化剂在酸或碱存在下反应来制备酰化烯醇中间体，其特征在于反应式(c)：

其中r¹-r⁵各自在上文定义。

在一些实施方案中，所述酰化剂是乙酸酐，乙酰氯或乙酸异丙烯酯；其中所述酸是有机酸或无机酸；并且其中所述碱是有机或无机碱。

在一些实施方案中，所述酰化剂是乙酸酐或乙酸异丙烯酯，并且所述酸是催化量的对甲苯磺酸。

在一些优选实施方案中，本发明提供一种制备式ib的化合物的方法，其特征在于反应式(d)：

所述方法包括使式iiib的乙酸烯醇酯中间体与至少1.5当量的cubr2在选自乙腈和低级烷基醇或其组合的溶剂中、在升高的温度下反应，直至式iiib的化合物被基本上消耗；和从反应混合物分离化合物ib，其中r³是c1-c8烷基，并且r^z是c1-c4烷基。

在一些更优选的实施方案中，所述乙酸烯醇酯中间体iiib通过使式ivb的化合物与乙酸异丙烯酯在对甲苯磺酸(p-tsa)存在下反应制备，其特征在于反应式(e)：

其中r³是c1-c8烷基，并且r^z是c1-c4烷基。

在一些更优选的实施方案中，p-tsa的量相对于ivb的化合物为约0.1至约0.5当量。

在一些更优选的实施方案中，p-tsa的量相对于式ivb的化合物为约0.2当量。

在一些更优选的实施方案中，cubr2的量为约2当量；其中所述溶剂是乙腈，甲醇或其组合；并且其中所述升高的温度是回流温度。

在一些更优选的实施方案中，r³是c2-c6烷基，并且r^z是甲基或乙基。

在一些更优选的实施方案中，其中r³是1-戊基，并且r^z是甲基，cubr2的量为约2当量，所述溶剂是乙腈或甲醇，并且所述升高的温度是回流温度。

一个具体更优选的实施方案是通过使表2中的乙酸烯醇酯中间体1a与约2当量的cubr2在乙腈中在回流下反应直至该反应进行完成并分离产物1b来制备去氢希蒂莺1b。

在一些实施方案中，本发明还提供这里公开的优选实施方案的任意的组合。

如本文使用的，术语“烷基”意指含有1至10个碳原子，优选1至8个碳原子，有时更优选1至6个碳原子(“低级烷基”)，并且有时更优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，其通过单键与剩余的分子部分连接。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等。

如本文使用的，术语“烷氧基”意指“-o-烷基”基团，其中烷基如本文中所定义。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等。

如本文使用的，术语“芳基”意指由芳烃通过失去氢原子形成的包含6至14个，优选6至10个碳原子的芳族烃基。芳基的代表性实例包括，但不限于，苯基和萘基。除非在本申请中规定，术语“芳基”可以被一个或多个取代基，如c1-c6烷基，c1-c6卤代烷基，c1-c6烷氧基等取代。

如本文使用的，术语“芳基烷基”意指被一个或两个芳基基团取代的烷基基团，其中烷基和芳基如本文中所定义。芳基烷基的实例包括，但不限于，苄基，2-苯基乙基，二苯基甲基和萘-2-基甲基等。

如本文使用的，术语“羧基”意指-c(o)o^-或-co2h基团。

如本文使用的，术语“环烷基”意指含有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子的环状烃基，其中这样的基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方案中，环烷基基团优选是完全饱和的。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基等。

如本文使用的，术语“环烷基烷基”意指被至少一个，优选一个或两个环烷基基团取代的烷基基团，其中烷基和环烷基如本文所定义。

术语“酰基”或“酰化”意指-c(o)r⁵，其中r⁵在以上定义。

术语“卤代”或“卤素”是指f，cl，br和i，优选cl或br。

术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。

单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该或所述(the)”包括复数指代，反之亦然，除非上下文另有明确指明。

当在数值前使用时，术语“约”表明该数值可以上下波动±10％，优选在±5％内。

尽管cubr2介导的氧化原则上适用于宽范围的具有乙酸烯醇酯部分的底物的转化，但是如在本申请中显示的，去氢希蒂莺(dhh)的制备用作举例说明性的非限制性实例以证实该方法的工业用途。

在方案1的希蒂莺的所有可能异构体中，(1r，2s)-(+)-顺式异构体是最期望的，几乎完全造成二氢茉莉酮酸甲酯(methyldihydrojasmonate)的特异气味。虽然已报道了此化合物的对映异构体选择性路线，但是它们过分地昂贵并且规模化差，因此，的‘顺式增强(cis-enhancement)’在香料工业内仍然是最喜欢的方式。这主要通过dhh的氢化(1b，其α，β-不饱和类似物)实现。尽管已经开发了dhh的若干合成，但是在大规模上的dhh合成的优选方法仍然保持通过的直接氧化(参见，例如，us6,586,620)。

方案1.二氢茉莉酮酸甲酯(1)非对映异构体气味阈值和“顺式增强”方法的通用方案

本文中，本申请公开了使用溴化铜(ii)，优选地以超化学计量量，在单一步骤中实现酰化烯醇(例如，乙酸烯醇酯)至α，β-不饱和酮的氧化转化的方便且操作简单的方法。

初始考察涉及乙酸烯醇酯(1a)的氧化，该乙酸烯醇酯(1a)区域选择性地制备以将初始溴化引向所需的更多取代位置。这通过在温和酸性条件下用乙酸酐或乙酸异丙烯酯进行处理而以高收率和优异选择性实现。后一试剂是优选的，因为需要较少的酰化剂(2当量)并且作为副产物仅产生丙酮，其可以从反应介质容易地蒸发。随后的氧化也在温和条件下实现，在乙腈中在回流下仅5分钟之后观察到完全转化为α，β-不饱和环状酮。

表1：筛选反应条件

反应条件：1mmol规模，0.2m溶液，回流，除非另有说明。

注：^a收率/起始材料消耗量，使用2-硝基甲苯作为内部¹h-nmr标准进行定量。^b在100℃进行。^c在o2气氛下实施。^ddipea(5当量加入。^e加入吡啶(2当量)。^f加入2，6-二叔丁基吡啶(2当量)。^g在室温～20℃进行。

以上实验证实，使用cubr2(2当量)在乙腈中，在仅5分钟后在回流下，以高分离收率(99％)从相关乙酸烯醇酯(1a)形成dhh(1b)的可行方法。在筛选的其他溶剂中，仅甲醇给出任意相当可观量的产物。令人惊讶地，在所评价的另外的酮(ii)盐(氯化物、乙酸盐和三氟甲磺酸盐)中，都不得到任何所需的产物，表明溴转移以产生α-溴化中间体的可能性。发现减少cubr2的当量对于收率有害，表明反应需要化学计量或过量的cubr2。为了比较，模拟了已知类似的溴化在文献中是催化的条件(zhang，w.l.等人org.biomol.chem.2015，13，3602-3609；evans，r.w.等人j.am.chem.soc.2013，135，16074-16077.)(表1，条目15和16)，但这些未能产生任何所需产物。据推测使用的碱(dipea和吡啶)与铜配位导致溴化体系失活。然而，提出的使用2，6-二叔丁基吡啶作为非配位碱/质子海绵以取消分解也不成功(表1，条目17)。因此推断，通过碱清除质子事实上引起失活并且所述反应与碱性环境不相容。这可能与体系的氧化还原特性有关。

尽管不意图受理论束缚，但是提出在方案2中描述的体系作为原理机制路径，其中需要两当量的cubr2。初始地形成瞬态α-溴代中间体(1e)，其经过快速消除得到dhh(相关酚乙酸酯(表2，条目14b)的初始形成用作用于乙酰基溴形成的证据)。还观察到酸性气体的演变，这大概是由于hbr所致，hbr可以促进起始材料1a的竞争性脱乙酰分解，得到饱和化合物1c。该氧化路径的速率远远快于降解，而降解又快于通过以下已知的反应式的cu(i)至cu(ii)的再氧化；2hbr+1/2o2+2cubr→2cubr2+h2o。hbr通过形成acbr的隔离(sequestering)对于潜在的酮再氧化顺序也将是破坏性的。

方案2：提出的用于乙酸烯醇酯1a的氧化/分解路径。

这些迹象暗示，基于当前的酰基烯醇起始材料1a，使所述体系催化地运行将是极难的。潜在的备选方法(直接利用母体酮)，其消除任何潜在的分解，不幸地产生基于区域选择性溴化/氧化的备选问题。发现这是在mecn中用cubr2直接处理后的情形，其产生二次消除(1b)和溴化(1d)产物(分别为2.1∶1，(gc-ms))的混合物。

然而，利用进行中的一组可行条件，进一步考察了转化的范围(表2)。如以上指出的，对于不对称的可烯醇(enolisable)酮，双键区域选择性在初始乙酸烯醇酯形成步骤中可能有问题，导致进一步完全(downtheline)的产物的混合物。使用希蒂莺，其排他地得到单一乙酸烯醇酯，没有观察到任何非所需的烯醇键异构体。这仅在某些情形(2a-6a，给定比率)中有问题，如通过¹h-nmr中的特征烯烃信号(典型地～5.5ppm)而容易地鉴别的。这是对所述方法的明显限制，因为如果不分离，这些又导致α-溴代中间体，其产生不同产物。因此，还考察了底物的选择(对此将不会是问题)(表2，条目7-13)。

表2：底物范围考察。

注：^a在sio2柱色谱法后的分离的收率。^b不必需色谱法。^c相对于正确的乙酸烯醇酯异构体报道的收率。^d使用了msoh(10mol％)和4当量乙酸异丙烯酯。

起始材料消耗在所有情况下是定量的(如通过tlc确定)。观察到关于初始形成的溴代中间体的自发消除的一般趋势。对于2-取代的环戊酮衍生物，侧烷基链诱导长度上的消除下降至乙基，其中观察到不完全消除。对于α-甲基环戊酮(6b)和α-甲基茚酮(9b)二者，观察到α-溴代和α，β-不饱和产物的混合物。在6a的情况下，获得产物的复杂混合物，其中6b是急骤柱色谱法之后唯一可分离的产物。未官能化的衍生物7a和8a排他地生成α-溴代加合物(分别是7b和8b)。这种趋势表明，在α-位置处的空间冲击在确定底物在反应条件下是否经过完全消除中是关键。令人关注地，4a的氧化排他地导致形成内环、较低共轭的双键异构体。在所测试的线性羰基中，仅观察到α-溴化。对于乙酸苯基丙烯酯13a，初始地形成α-溴代加合物，但在纯化期间经历快速水解。

令人关注地，环己酮衍生物14a经过连续氧化，得到对应的酚(14b)。使用铜(ii)盐从α，β-不饱和环己酮起始材料形成酚是一种已知的方法并且首次报道在50年以前(kochi，j.k.j.am.chem.soc.1955，77，5274-5278.)。然而，据我们所知，从未进行通过单一步骤、两级氧化方法来得到烯醇-环己酮。尽管不意图受理论束缚，貌似有理的机制合理解释示于以下方案3中。因此，本发明的另一方面包括通过对应的环己烷衍生物的乙酸烯醇酯中间体的cubr2-介导的氧化来合成酚衍生物。

基于从以上研究获取的信息，再次考虑了对于催化体系(其中酮将用亚化学计量的cubr2处理)的潜力。在此体系中，应偏向溴化仅在酮的一侧上发生，导致不能第二次溴化的消除产物。希望这将允许酮通过使用亚化学计量量的cubr2完全转化，作为原理的基本证明。

方案3：提出的酚形成机制路线。

方案4：用于催化体系的底物。

这些中的第一个(15a)由于排他地形成α-溴代加合物15b而是不成功的。没有观察到随后的消除；即使在用2当量的cubr2处理后，仅分离了产物15b(58％收率)。将第二底物去氧茴香偶姻(desoxyansoin)衍生物16a用20mol％的cubr2处理并经过微波加热(85℃)。反应过程通过gc-ms分析监测并且在各个取样期期间溶剂用另外的o2吹扫。在132h之后，估算起始材料(16a)的>85％转化并且对反应后处理(worked-up)。在通过柱色谱法纯化和在高真空下去除分解产物(17)之后，以57％的分离后收率获得16c。为了确保氧化不是经由备选路线例如α-羟基化进行，在有cu(oac)2情况下和在没有任何催化剂的情况下在o2气氛中重复所述反应。这些都没有导致起始材料的任何转化。通过asap-ms在粗反应混合物中观察到α-溴代加合物(16b)(获得的准确质量，δ＝0.9ppm)，支持所提出的催化循环(方案5)。

虽然不意图受限制，认为化合物16a的cubr2催化氧化的机制是通过方案5中所提出的的循环，其中消除步骤导致形成hbr，允许在氧存在下再氧化cu(i)以使溴化剂cubr2再生。在酸性反应条件下还观察到产物至4-乙酰基茴香醚(17)的分解；这据推测由芳族环上的供电子对甲氧基基团辅助。对于化合物17的形成的一种可能机制在方案5中给出。

方案5：对于16a的氧化提出的催化循环。

方案6：对于16c的酸催化分解的可能机制路径。

所描述的循环突显了所述方法的关键属性并且充当构思的验证，揭示cubr2可以用作催化氧化剂以将某些酮转化为它们的对应α，β-不饱和类似物。进一步的工作正在进行中以获得这种方法对于用于工业氧化工艺的潜力的更多洞悉。

总之，所开发的方法证实了对于从两步合成dhh高度有效并且证实和探索了其对于其他底物的适用性。我们已证实原位消除对于在α-位置处带有足够大的官能团的底物是特异的。此外，开发了一种催化体系，其用作机制探针以获得对于该方法更好洞悉。对于催化体系的进一步开发的工作目前正在进行并且对于其中可以从环己酮催化地形成酚的体系的工作也正在进行。

实施例

通用方法

除非另有说明，所有溶剂购自fisherscientific并且在未经进一步纯化下使用。底物及其前体和试剂购自alfaaesar或sigmaaldrich并且按来样使用。

¹h-nmr光谱在brukeravance-400或varianvnmrs-700仪器上记录并且相对于残留溶剂报告：chcl3(δ7.26ppm)。¹³c-nmr光谱在相同仪器上记录并且相对于chcl3(δ77.16ppm)报告。对于¹h-nmr的数据报告如下：化学位移(δ/ppm)(多重性，耦合常数(hz)，整合)。多重性报告如下：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，m＝多重峰，br.s＝宽的单重峰，app.＝明显的。对于¹³c-nmr的数据依据化学位置(δc/ppm)报告。将dept-135、cosy、hsqc、hmbc和noesy实验用于结构分配。制备的所选实施例的¹h和¹³c-nmr谱在本申请中提供用于举例说明。

ir谱使用perkinelmerspectrumtwouatrtwoft-irspectrometer(纯净，atr取样)获得，其中特征信号的强度被报告为弱(w，＜最高信号的20％)、中等(m，最高信号的21-70％)或强(s，＞最高信号的71％)。利用指定的技术进行低和高分辨率质谱。气相色谱质谱法(gc-ms)以ei模式在装配有rxi-5silms柱的shimadzuqp2010-ultra上进行。大气固体分析探针质谱(asap-ms)使用waterslctpremierxe进行。对于精确质量测量，来自计算式的偏差以ppm报告。熔点在加热速率为1℃/min的optimelt自动化熔点系统上记录并且未校正。

用于酮/醛乙酰化的通用程序

对于典型的10mmol规模反应，将起始材料溶解于乙酸异丙烯酯(2.2ml，2当量)并加入对甲苯磺酸(0.2g，10mol％)。将所得的混合物在90℃搅拌直至实现转化(tlc)。加入饱和nahco3水溶液(15ml)和et2o(20ml)并且产物使用另外的et2o萃取(2x20ml)。在用na2so4干燥和在真空浓缩之后，在需要的情况下，粗产物使用sio2柱色谱法(己烷/etoac)纯化。

实施例1.2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯(1a)

浅褐色液体(5mmol规模，1.31g，98％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ3.70(s，3h)，3.07(m，1h)，2.56(dd，j＝4.4，14.8hz，1h)，2.48(m，2h)，2.14(s，3h)，2.07-2.24(m，3h)，1.80(m，1h)，1.63(m，1h)，1.42(m，1h)，1.27(m.5h)，0.90(t，j＝7.9hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc173.3，168.6，145.2，128.3，51.5，39.5，38.6，31.7，29.6，27.1，26.7，24.4，22.4，20.8，14.0ppm；ft-irvmax1008(m)，1204(s)，1368(m)，1436(w)，1737(s)，2930(w)cm^-1；gc-msrt4.79min，m/z268[m]⁺，226[m-ac]⁺。

实施例2.3-甲基-2-戊基环戊-1-烯-1-基乙酸酯(2a)

起始材料通过2-戊基环戊-2-烯酮的有机铜酸盐共轭加成获得(ravid，u.和ikan，r.j.org.chem.1974，78，2637-2639)。浅黄色液体(2mmol规模，375mg，86％)，(3∶1异构体比)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ2.70(m，1h)，2.45(m，2h)，2.16(s，3h)，2.15-1.81(m，2h)，1.51-1.22(m，8h)，1.05(d，j＝6.9hz，3h)，0.90(t，j＝7.0hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc168.8，143.8，130.8，37.3，31.7，29.7，29.4，26.7，24.4，22.4，20.8，19.6，14.0ppm；ft-irvmax1202(s)，1180(s)，1369(w)，1756(m)，2859(w)，2929(w)，2956(w)cm^-1；gc-msrt3.85min，m/z210[m]⁺，168[m-ac]⁺。

实施例3.2-戊基环戊-1-烯1-基乙酸酯(3a)

起始材料通过2-戊基环戊-2-烯酮(环戊酮和戊醛的羟醛产物)的氢化获得。无色液体(2.5mmol规模，295mg，70％)，(8∶1异构体比)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ2.48(m，2h)，2.31(m，2h)，2.17(s，3h)，2.03-1.88(m，4h)，1.42-1.21(m，6h)，0.90(t，j＝7.1hz，3h)ppm.¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc168.9，143.8，126.9，31.6，31.1，31.0，26.8，26.4，22.5，20.8，19.8，14.0ppm；ft-irvmax1210(s)，1739(s)，2859(w)，2930(m)，2956(m)cm^-1；gc-msrt3.76min，m/z196[m]⁺，154[m-ac]⁺。

实施例4.2-苄基环戊-1-烯-1-基乙酸酯(4a)

起始材料获自2-亚环戊基-1，1-二甲基肼(mino，t.等人j.org.chem.1997，62，2633-2635)。无色液体(3.5mmol规模，592mg，78％)，(2∶1异构体比)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34-7.16(m，5h)，3.34(s，2h)，2.51-2.58(m，2h)，2.26-2.19(m，2h)，2.17(s，3h)，1.97-1.87(m，2h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc169.0，144.9，139.0，128.7，128.3，126.0，125.9，33.0，31.1，31.0，20.8，19.7ppm；ft-irvmax699(m)，753(m)，1205(s)，1366(s)，1746(s)，2970(m)cm^-1；gc-msrt4.80(主要的)+4.86min，m/z216[m]⁺，174[m-ac]⁺。

实施例5.2-乙基环戊-1-烯-1-基乙酸酯(5a)

起始材料获自2-亚环戊基-1，1-二甲基肼(mino，t.等人j.org.chem.1997，62，2633-2635)。无色油状物(1mmol规模，115mg，75％)，(1∶1异构体比)。¹hnmr(700mhz，cdcl3)δ2.47-2.42(m，2h)，2.32-2.28(m，2h)，2.13(s，3h)，2.01-1.96(m，2h)，1.89(m，2h)，0.95(t，j＝7.6hz，3h)ppm；¹³cnmr(176mhz，cdcl3)δc168.9，143.0，128.1，31.0，30.7，21.1，19.7，19.6，11.9ppm；ft-irvmax1178(s)，1199(s)，1369(m)，1751(m)，2971(m)cm^-1；gc-msrt2.99min，m/z154[m]⁺，112[m-ac]⁺。

实施例6.2-甲基环戊-1-烯-1-基乙酸酯(6a)

起始材料获自2-亚环戊基-1，1-二甲基肼(mino，t.等人j.org.chem.1997，62，2633-2635)。无色液体(1mmol规模，74mg，53％)，(6∶1异构体比)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ2.47(m，2h)，2.31(m，2h)，2.17(s，3h)，1.97-1.88(m，2h)，1.56(m，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc168.9，143.9，122.7，33.5，30.9，20.8，19.7，11.9ppm；ft-irvmax1073(w)，1180(s)，1208(s)，1369(w)，1751(m)，2925(w)cm^-1；gc-msrt2.70min，m/z140[m]⁺，98[m-ac]⁺。

实施例7.环戊-1-烯-1-基乙酸酯(7a)

浅褐色液体(20mmol规模，1.90g，76％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ5.41(m，1h)，2.46(m，2h)，2.38(m，2h)，2.16(s，3h)，1.95(m，2h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc168.7，150.9，113.1，30.9，28.6，21.1，21.0ppm；ft-irvmax1153(w)，1201(s)，1341(w)，1370(w)，1666(w)，1755(s)，2856(w)，2928(m)cm^-1；gc-msrt3.62min，m/z126[m]⁺，84[m-ac]⁺。

实施例8.1h-茚-3-基乙酸酯(8a)

白色结晶固体，熔点(m.p.)48-49℃(石油醚)，(文献48.5-49.5℃)，(1.4mmol规模，182mg，73％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.47(d，j＝7.3hz，1h)，7.36-7.25(m，3h)，6.36(t，j＝2.3hz，1h)，3.45(d，j＝2.4hz，2h)，2.37(s，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc168.3，149.1，141.8，139.0，126.3，125.7，124.1，118.0，115.6，35.0，21.2ppm；ft-irvmax1007(m)，1074(m)，1112(m)，1166(m)，1207(s)，1361(m)，1725(s)cm^-1；gc-msrt4.07min，m/z174[m]⁺，132[m-ac]⁺。

实施例9.2-甲基-1h-茚-3-基乙酸酯(9a)

起始材料获自2-(2，3-二氢-1h-茚-1-亚基)-1，1-二甲基肼。²⁷黄色油状物(5mmol规模，515mg，55％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37(d，j＝7.6hz，1h)，7.27(m，1h)，7.17(td，j＝7.4，1.2hz，1h)，7.09(d，j＝7.6hz，1h)，3.36(s，2h)，2.39(s，3h)，2.01(s，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc168.4，144.4，140.2，139.8，128.4，126.2，124.6，123.7，117.1，39.1，20.6，12.3ppm；ft-irvmax715(m)，749(s)，1122(m)，1197(s)，1365(m)，1752(s)cm^-1；gc-msrt4.07min，m/z188[m]⁺，146[m-ac]⁺。

实施例10.2-乙酰氧基环戊-1-烯甲酸甲酯(10a)

无色液体(5mmol规模，680mg，74％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ3.73(s，3h)，2.70-2.61(m，4h)，2.25(s，3h)，2.01-1.94(m，2h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc167.7，164.1，160.0，118.0，51.3，33.5，29.4，20.9，19.1ppm；ft-irvmax1043(m)，1132(m)，1174(s)，1217(s)，1366(s)，1717(s)，1739(s)，2971(m)cm^-1；gc-msrt3.65min，m/z184[m]⁺，142[m-ac]⁺。

实施例11.6-甲基庚-2，5-二烯-2-基乙酸酯(11a)

浅黄色液体(20mmol规模，2.25g，67％)，(e/z异构体的～1∶1混合物)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.75-5.14(m，2h)，2.20-2.74(m，2h)，2.18(s，1.5h)，2.16(s，1.5h)，1.89(m，3h)，1.70(m，3h)，1.63(m，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc169.2，168.9，156.2，144.6，132.5，122.9，121.5，115.8，101.3，33.4，25.7，25.6，25.1，24.5，21.1，20.8，19.5，17.7，17.6，15.2ppm；ft-irvmax1217(s)，1370(s)，1752(s)，2971(m)cm^-1；gc-msrt3.16+3.29min，m/z168[m]⁺，126[m-ac]⁺。

实施例12.乙酸亚环己基甲酯(12a)

使用甲磺酸(10mol％)和4当量的乙酸异丙烯酯。浅黄色液体(10mmol规模，980mg，64％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.87(t，j＝1.2hz，1h)，2.25(m，2h)，2.15(s，3h)，2.06(m，2h)，1.61-1.48(m，6h)。¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc168.6，127.1，125.7，30.6，27.9，26.8，26.5，26.2，20.8；ft-irvmax1204(s)，1220(s)，1745(s)，2854(w)，2927(m)cm^-1；gc-msrt3.27min，m/z154[m]⁺，112[m-ac]⁺。

实施例13.2-苯基丙-1-烯-1-基乙酸酯(13a)

黄色液体(10mmol规模，1.56g，89％)，(e∶z异构体的3.3∶1混合物)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.57-7.22(m，6h)，2.25(s，3h，(e))，2.15(s，3h，(z))，2.12(d，j＝1.5hz，3h，(e))，2.05(d，j＝1.5hz，3h，(z))ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δce：168.0，139.1，132.6，128.5，127.3，125.8，121.6，20.9，13.6ppm；ft-irvmax1067(m)，1117(s)，1209(s)，1369(m)，1752(s)cm^-1；gc-msrt3.74+3.91(主要的)min，m/z176[m]⁺，134[m-ac]⁺。

实施例14.2-戊基环己-1-烯-1-基乙酸酯(14a)

起始材料通过2-亚戊基环己酮(环己酮和戊醛的羟醛产物)的氢化获得。无色液体(1.1mmol规模，135mg，57％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ2.15(s，3h)，2.15-2.06(m，4h)，1.92(t，j＝7.7hz，2h)，1.73-1.62(m，4h)，1.40-1.21(m，6h)，0.90(t，j＝7.1hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc169.4，141.9，124.5，31.7，30.1，27.7，27.1，26.9，23.1，22.5，22.5，20.9，14.0ppm；ft-irvmax730(m)，907(m)，1111(m)，1217(s)，1369(m)，1750(s)，2930(m)cm^-1；gc-msrt4.03min，m/z210[m]⁺，168[m-ac]⁺。

用于乙酸烯醇酯的氧化/溴化的通用程序

对于典型的1mmol规模反应，将乙酸烯醇酯溶解于mecn(5ml)。然后加入溴化铜(ii)(0.45g，2当量)并将混合物在回流下搅拌直至观察到完全转化(tlc)。让所得的混合物冷却并且在真空中去除mecn之后，在h2o(10ml)和et2o(15ml)之间分配。产物使用另外的et2o萃取(2x15ml)。在用na2so4干燥和在真空浓缩之后，在需要的情况下，将粗产物使用sio2柱色谱法(己烷/etoac)纯化。

实施例15.2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(1b)

无色液体(1mmol规模，220mg，99％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ3.74(s，3h)，3.46(s，2h)，2.63(m，2h)，2.42(m，2h)，2.19(m，2h)，1.21-1.44(m，6h)，0.88(t，j＝8.0hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc209.2，169.6，163.3，143.3，52.3，36.6，34.3，31.8，29.7，28.0，23.2，22.5，14.0ppm；ft-irvmax1171(s)，1194(s)，1435(m)，1644(m)，1698(s)，1738(s)，2860(w)，2929(w)，2954(w)cm^-1；gc-msrt4.70min，m/z224[m]⁺，193[m-ome]⁺，154[m-c5h11]⁺，151[m-ch2co2me]⁺。

实施例16.3-甲基-2-戊基环戊-2-烯酮(2b)

无色液体(1mmol规模，75％异构体纯的起始材料，112mg，90％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ2.50(m，2h)，2.37(m，2h)，2.17(t，j＝7.6hz，2h)，2.06(s，3h)，1.43-1.21(m，6h)，0.88(t，j＝7.2hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc209.7，170.0，140.8，34.3，31.8，31.5，28.1，23.0，22.5，17.2，14.0ppm；ft-irvmax1385(w)，1645(m)，1695(s)，2858(w)，2926(w)，1956(w)cm^-1；gc-msrt3.89min，m/z166[m]⁺，151[m-me]⁺。

实施例17.2-戊基环戊-2-烯酮(3b)

浅黄色液体(1mmol规模，90％异构体纯的起始材料，122mg，89％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.31(m，1h)，2.60-2.54(m，2h)，2.43-2.38(m，2h)，2.17(m，2h)，1.54-1.44(m，2h)，1.38-1.24(m，4h)，0.90(t，j＝6.8hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc210.1，157.2，146.6，34.6，31.6，27.4，26.4，24.7，22.4，14.0ppm；ft-irvmax1696(s)，2860(w)，2926(w)，2956(w)cm^-1；gc-msrt3.63min，m/z152[m]⁺，137[m-me]⁺，123[m-et]⁺。

实施例18.2-苄基环戊-2-烯酮(4b)

无色液体(1mmol规模，67％异构体纯的起始材料，22mg，20％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.35-7.20(m，5h)，7.17(m，1h)，3.51(m，2h)，2.56(m，2h)，2.50-2.42(m，2h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc209.2，158.8，146.1，138.9，128.9，128.5，126.3，34.6，31.4，26.5ppm；ft-irvmax703(m)，790(w)，1001(w)，1453(w)，1496(w)，1695(s)cm^-1；gc-msrt4.37min，m/z172[m]⁺。

实施例19.2-乙基环戊-2-烯酮(5b)

黄色液体(1mmol规模，50％异构体纯的起始材料，31mg，62％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.32(m，1h)，2.61-2.55(m，2h)，2.45-2.40(m，2h)，2.26-2.17(m，2h)，1.12(t，j＝7.5hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc210.0，156.6，147.9，34.7，26.4，18.1，12.1ppm；ft-irvmax1262(w)，1715(s)，2926(m)cm^-1；gc-msrt2.67min，m/z110[m]⁺，95[m-me]⁺。

实施例20.5-溴代-2-甲基环戊-2-烯酮(6b)

无色液体(1.4mmol规模，85％异构体纯的起始材料，35mg，17％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.33(m，1h)，5.11(m，1h)，3.07(dd，j＝19.6，6.2hz，1h)，2.79(dd，j＝19.6，1.6hz，1h)，1.88(t，j＝1.6hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc204.7，156.2，143.8，45.2，42.1，10.0ppm；ft-irvmax918(m)，1069(w)，1187(w)，1709(s)cm^-1；gc-msrt3.13min，m/z176[m]⁺，174[m]⁺，95[m-br]⁺；asap-hrmsm/z实验值[m+h]⁺176.9738，c6h8bro需要176.9738(δ＝0ppm)。

实施例21.2-溴代环戊酮(7b)

无色液体(1mmol规模，51mg，31％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.28-4.22(m，1h)，2.48-2.34(m，2h)，2.31-2.16(m，3h)，2.09-1.98(m，1h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc211.2，48.1，35.0，33.9，20.2ppm；ft-irvmax1149(s)，1741(s)，2972(w)cm^-1；gc-msrt2.88min，m/z164[m]⁺，162[m]⁺，83[m-br]⁺。

实施例22.2-溴代-1-茚酮(8b)

浅黄色结晶固体，熔点36-38℃(石油醚)，(文献37-38℃)，(1mmol规模，156mg，74％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.86(d，j＝7.7hz，1h)，7.72-7.66(m，1h)，7.49-7.43(m，2h)，4.68(dd，j＝7.5，3.2hz，1h)，3.86(dd，j＝18.4，7.7hz，1h)，3.45(dd，j＝18.1，3.0hz，1h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc199.6，151.1，136.0，133.6，128.3，126.4，125.1，44.1，38.0ppm；ft-irvmax1208(s)，1275(s)，1460(w)，1604(m)，1717(s)cm^-1；gc-msrt4.35min，m/z212[m]⁺，210[m]⁺，132[m-br]⁺。

实施例23.2-溴代-2-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-酮(9b)

白色结晶固体，熔点70-71℃(石油醚)，(文献71-72℃)，(1mmol规模，153mg，68％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.90(d，j＝7.6hz，1h)，7.69(td，j＝7.5，1.2hz，1h)，7.50-7.43(m，2h)，3.82(d，j＝18.2hz，1h)，3.51(d，j＝18.2hz，1h)，1.99(s，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc200.3，149.1，135.8，132.7，128.3，126.3，125.7，59.5，46.4，26.8ppm；ft-irvmax1045(m)，1212(m)，1286(m)，1465(m)，1605(m)，1715(s)cm^-1；gc-msrt4.27min，m/z226[m]⁺，224[m]⁺，145[m-br]⁺。

实施例24.3-溴代-6-甲基庚-5-烯-2-酮(11b)

褐色液体(1.25mmol规模，117mg，46％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.22(dd，j＝11.3，1.5hz，1h)，2.92-2.65(m，2h)，2.21(s，3h)，2.09-2.01(m，1h)，2.00(s，3h)，1.86(s，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc207.3，67.9，66.1，42.3，35.0，30.1，29.9，28.8ppm；ft-irvmax1097(s)，1370(m)，1715(s)，2977(w)cm^-1；gc-msrt4.07min，m/z207[m+h]⁺，205[m+h]⁺，125[m-br]⁺；asap-hrmsm/z实验值[m+h]⁺205.0221，c8h14bro需要205.0228(δ＝3.4ppm)。

实施例25.1-溴代环己烷甲醛(12b)

褐色液体(1mmol规模，165mg，86％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.37(s，1h)，2.16-1.96(m，4h)，1.88-1.20(m，6h)ppm.¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc192.8，71.6，34.4，25.0，23.2ppm；ft-irvmax1723(s)，2858(w)，2936(m)cm^-1；gc-msrt3.15min，m/z192[m]⁺，190[m]⁺，111[m-br]⁺。

实施例26.2-羟基-2-苯基丙醛(13b)

α-溴代化合物(2-溴代-2-苯基丙醛)在纯化期间经过水解。浅黄色油状物(1.1mmol规模，85mg，57％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.58(s，1h)，7.52-7.33(m，5h)，3.92(brs，1h)，1.73(s，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc199.9，139.2，128.9，128.2，125.8，79.1，23.6ppm；ft-irvmax697(s)，1070(m)，1729(m)，2982(m)，3451(w，br)cm^-1；gc-msrt3.34min，m/z133[m-oh]⁺，121[m-cho]⁺。

实施例27.2-戊基苯酚(14b)

无色液体(0.6mmol规模，42mg，42％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.16-7.07(m，2h)，6.89(td，j＝7.4，1.2hz，1h)，6.79(dd，j＝8.0，1.2hz，1h)，4.81(s，1h)，2.63(m，2h)，1.71-1.59(m，2h)，1.43-1.33(m，4h)，0.96-0.89(m，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc153.4，130.2，128.6，127.0，120.8，115.2，31.7，29.9，29.5，22.6，14.1ppm；ft-irvmax751(s)，1218(s)，1230(s)，1367(s)，1455(s)，1740(s)，2929(m)，3430(w，br)cm^-1；gc-msrt3.96min，m/z164[m]⁺，107[m-c4h9]⁺，77[c6h5]⁺。

实施例28.2-乙基-1-苯基丁-1-酮(15a)

通过苯乙酮的二乙基化制备。无色液体(10mmol规模，650mg，37％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.01-7.97(m，2h)，7.61-7.55(m，1h)，7.52-7.46(m，2h)，3.33(m，1h)，1.89-1.54(m，4h)，0.90(t，j＝7.4hz，6h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc204.5，137.8，132.8，128.6，128.1，49.2，24.9，11.9ppm；ft-irvmax698(s)，982(m)，1214(s)，1447(m)，1677(s)，2963(m)cm^-1；gc-msrt3.85min，m/z176[m]⁺，105[m-c5h11]⁺。

实施例29.2-溴代-2-乙基-1-苯基丁-1-酮(15b)

黄色液体通过15a与cubr2(2当量)在mecn中反应获得(1.2mmol规模，179mg，58％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.07(m，2h)，7.58-7.38(m，3h)，2.32(m，4h)，0.97(t，j＝7.3hz，6h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc198.0，136.6，131.9，129.4，128.1，73.2，31.6，9.7ppm；ft-irvmax698(s)，822(m)，853(m)，1229(s)，1446(m)，1674(s)，2972(w)cm^-1；gc-msrt4.46min，m/z175[m-br]⁺，105[m-c5h11br]⁺；asap-hrms：m/z实验值[m+h]⁺255.0395，c12h16bro需要255.0385(δ＝3.9ppm)。

实施例30.1，2-二(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(16a)

通过去氧茴香偶姻的α-甲基化制备。浓黄色油状物(10mmol规模，2.45g，91％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.99-7.94(m，2h)，7.24-7.19(m，2h)，6.90-6.82(m，4h)，4.62(q，j＝6.8hz，1h)，3.84(s，3h)，3.78(s，3h)，1.51(d，j＝6.9hz，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc199.1，163.1，158.4，134.0，131.0，129.5，128.7，114.3，113.6，55.4，55.2，46.6，19.6ppm；ft-irvmax780(m)，832(m)，952(m)，1028(m)，1165(s)，1243(s)，1509(s)，1598(s)，1671(m)，2932(w)cm^-1；gc-msrt6.00min，m/z270[m]⁺，135[meoc6h4co]⁺+[meoc6h4c2h4]⁺。

用于催化氧化16a的程序

在微波小瓶中将1，2-二(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(16a)，(163mg，0.6mmol)溶解于mecn(5ml)，将该溶液脱气然后用o2饱和。然后加入溴化铜(ii)(27mg，20mol％)并将小瓶密封。将该溶液在微波辐照下在85℃搅拌132h，利用5分钟的o2吹扫并在每个以下间隔时间通过gc-ms监测；24h，44h，62h，132h。然后将溶剂在真空除去并将产物通过sio2柱色谱法(8∶2，己烷∶etoac)分离，为橙色油状物(分解产物(4-乙酰基茴香醚，17)在高真空下除去)，(92mg，57％)。

实施例31.2-溴代-1，2-二(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(16b)

与起始材料(16a)和不饱和产物(16c)不可分离但通过asap-hrms在粗反应混合物中观察到m/z实验值[m+h]⁺349.0436，c17h18bro3需要349.0439(δ＝0.9ppm)。

实施例32.1，2-二(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(16c)

橙色油状物(0.6mmol规模，92mg，57％)，分解产物在真空下除去。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.96-7.93(m，2h)，7.40-7.36(m，2h)，6.94-6.87(m，4h)，5.92(s，1h)，5.47(s，1h)，3.88(s，3h)，3.82(s，3h)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δc196.7，163.6，159.7，147.8，132.4，129.9，129.7，128.1，117.0，114.0，113.6，55.5，55.3ppm；ft-irvmax783(m)，836(m)，979(m)，1027(m)，1162(s)，1250(s)，1508(s)，1595(s)，1657(m)cm^-1；gc-msrt6.30min，m/z268[m]⁺，135[meoc6h4co]⁺，133[meoc6h4c2h2]⁺。

本文中引用的所有参考文献以其整体通过引用并入。前述某些优选实施方式的实施例和描述应被视作举例说明本发明，而不是限制本发明。如将容易由本领域技术人员理解的，在不背离本发明的情况下，可以利用以上提出的特征的大量变形和组合，其都由本发明涵盖。