吡咯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物与流程

技术特征：

1.式(I)的化合物：

其中：

◆A₁和A₂彼此独立地表示氢或卤素原子、直链或支链C_1-6多卤代烷基、直链或支链C_1-6烷基或环烷基，

◆T表示氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链C_1-6烷基、基团C_1-4烷基-NR₁R₂或基团C_1-4烷基-OR₆，

◆R₁和R₂彼此独立地表示氢原子或者直链或支链C_1-6烷基，或者R₁和R₂与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，

◆R₃表示芳基或杂芳基，

◆R₄表示芳基或杂芳基，

◆R₅表示氢或卤素原子、直链或支链C_1-6烷基或者直链或支链C_1-6烷氧基，

◆R₆表示氢原子或者直链或支链C_1-6烷基，

◆R_a和R_d各自表示氢原子，

◆R_b和R_c彼此独立地表示氢、直链或支链C_1-6烷基、卤素原子、直链或支链C_1-6烷氧基、羟基、直链或支链C_1-6多卤代烷基、三氟甲氧基，或者基团对R_b,R_c的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5－7个环成员构成的环，其可以含有1－2个选自氧和硫的杂原子，还应当理解的是上文所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘化的或者被1－3个选自卤素和直链或支链C_1-6烷基的基团取代；

应当理解的是：

“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基，

“杂芳基”意指由5－10个环成员构成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分且含有1－4个选自氧、硫和氮的杂原子，所述氮杂原子包括季氮，

“环烷基”是指由3－10个环成员构成的任意单环或二环的非芳族的碳环基团；

“杂环烷基”意指由3－10个环成员构成的且含有1－3个选自氧、硫、SO、SO₂和氮的杂原子的任意单环或二环的非芳族的稠合或螺基团，

如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1－3个选自以下的基团取代：任选被取代的直链或支链C_1-6烷基、C_3-6螺基、任选被取代的直链或支链C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S-、羟基、在适宜的情况下任选是N-氧化物的氧代、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R”、直链或支链C_1-6多卤代烷基、三氟甲氧基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、任选被取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、任选被一个或多个卤素原子或烷基取代的杂环烷基，应当理解的是R'和R”彼此独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链C_1-6烷基，它的对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。

2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中A₁表示氢原子或甲基。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中A₂表示直链或支链C_1-6烷基，其任选被选自卤素、羟基、直链或支链C_1-6烷氧基、NR'R”和吗啉的基团取代。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中A₂表示直链或支链C_1-6多卤代烷基或环丙基。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中A₁和A₂均表示甲基。

6.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中T表示甲基、氨基甲基、(吗啉-4-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基、羟基甲基、[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基甲基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基、3-(吗啉-4-基)丙基或三氟甲基。

7.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中R_a和R_d各自表示氢原子且R_b,R_c与携带它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基或1,4-二烷基；或者R_a、R_c和R_d各自表示氢原子且R_b表示氢或卤素原子或甲氧基。

8.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中：R_a和R_d各自表示氢原子，R_b表示氢或卤素原子，且R_c表示羟基或甲氧基；或者：R_a和R_d各自表示氢原子，R_b表示羟基或甲氧基，且R_c表示卤素原子。

9.式(I)的化合物：

其中A₁、A₂、T、R_a、R_b、R_c、R_d、R₃、R₄、R₅如权利要求1或2中所定义，且

R₃基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子是氘化的。

10.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中R₄表示苯基、4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、2-羟基嘧啶基或3-羟基吡啶基。

11.式(I)的化合物：

其中A₁、A₂、T、R_a、R_b、R_c、R_d、R₃、R₄、R₅如权利要求1或2中所定义，且

R₄基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子是氘化的。

12.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物，其中R₃表示选自苯基、1H-吡唑、1H-吲哚、1H-吲唑、吡啶、嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-苯并咪唑、1H-吡咯、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、噻吩、吡嗪、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、1,2-唑和1H-吡唑并[1,5-a]嘧啶的基团，这些基团任选具有一个或多个选自以下的取代基：卤素、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、氰基、环丙基、氧杂环丁烷、四氢呋喃、-CO-O-CH₃、三氘代甲基、2-(吗啉-4-基)乙基和2-(吗啉-4-基)乙氧基。

13.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自：

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

它们的对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。

14.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

15.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

16.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

17.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

18.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

19.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

20.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

21.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

22.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

23.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

24.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

25.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

26.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其是5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

27.制备权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于用式(II)的化合物作为起始材料：

其中R_a、R_b、R_c和R_d如针对式(I)所定义，

使所述的式(II)的化合物在水性或有机介质中、在存在钯催化剂、碱、膦和式(III)的化合物的情况下进行Heck反应，

其中基团A₁和A₂如针对式(I)所定义，且Alk表示直链或支链C_1-6烷基，得到式(IV)的化合物：

其中A₁、A₂、R_a、R_b、R_c和R_d如针对式(I)所定义，且Alk如上文所定义，

将所述式(IV)的化合物的醛官能团氧化成羧酸，形成式(V)的化合物：

其中A₁、A₂、R_a、R_b、R_c和R_d如针对式(I)所定义，且Alk如上文所定义，

然后使所述的式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行肽偶联：

其中T和R₅如针对式(I)所定义，

得到式(VII)的化合物：

其中A₁、A₂、R_a、R_b、R_c、R_d、T和R₅如针对式(I)所定义，且Alk如上文所定义，

将所述的式(VII)的化合物的酯官能团水解，生成相应的羧酸或羧酸盐，可以将其转化成酸衍生物，然后与胺NHR₃R₄偶联，其中R₃和R₄具有与针对式(I)所定义的含义相同的含义，生成式(I)的化合物，

将所述的式(I)的化合物根据常规分离技术纯化，如果需要，用药学上可接受的酸或碱将式(I)的化合物转化成其加成盐，任选地根据常规分离技术将式(I)的化合物分离成其异构体，

其中在上述方法的过程中在认为适宜的任意时间按照合成需要将合成试剂或中间体的一些基团进行保护，然后脱保护。

28.根据权利要求27所述的制备式(I)的化合物的方法，其中按照合成需要将合成试剂或中间体的羟基或氨基进行保护，然后脱保护。

29.根据权利要求27所述的制备式(I)的化合物的方法，其中将式(VII)的化合物的酯官能团水解，生成相应的羧酸或羧酸盐，可以将其转化成相应的酰氯或酸酐，然后与胺NHR₃R₄偶联，其中R₃和R₄具有与针对式(I)所定义的含义相同的含义，生成式(I)的化合物。

30.根据权利要求27所述的制备式(I)的化合物的方法，其中基团R₃或R₄之一被羟基官能团取代，其特征在于使胺NHR₃R₄预先进行保护羟基官能团的反应，然后与由式(VII)的化合物形成的羧酸或与其相应的酸衍生物进行任意偶联，随后对得到的被保护的式(I)化合物进行脱保护反应，然后任选地用药学上可接受的酸或碱将其转化成其加成盐之一。

31.药物组合物，其包含权利要求1－26中任意一项所述的式(I)的化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

32.根据权利要求31所述的药物组合物，其用作促细胞凋亡剂。

33.根据权利要求31所述的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫性疾病和免疫系统疾病。

34.根据权利要求31所述的药物组合物，其用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

35.权利要求31所述的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用作促细胞凋亡剂。

36.权利要求31所述的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗癌症、免疫系统疾病和自身免疫性疾病。

37.权利要求31所述的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

38.权利要求1－26中任意一项所述的式(I)的化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

39.权利要求1－26中任意一项所述的式(I)的化合物与抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体。

40.药物组合物，其包含权利要求39所述的组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

41.根据权利要求39所述的组合，其用于治疗癌症。

42.权利要求39所述的组合在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗癌症。