吡咯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物与流程

技术领域

本发明涉及新的吡咯化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

本发明的化合物是新的，并且在细胞凋亡和癌学领域中具有非常有价值的药理学特征。

技术背景

细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种对胚胎发育和组织内稳态的维持具有决定性作用的生理学过程。

凋亡型细胞死亡涉及形态学改变例如细胞核的缩合、DNA断裂，还有生物化学现象例如胱天蛋白酶的活化，所述胱天蛋白酶导致细胞的关键结构组分的损害，从而诱导其解装配和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的，涉及多种细胞内信号传导途经的活化或抑制(Cory S.等人,Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。

细胞凋亡的失调参与一些病状。增加的细胞凋亡与神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血相关。相反，细胞凋亡的执行中的缺陷在癌症的发生以及它们的化学抵抗力中、在自身免疫性疾病、炎性疾病和病毒感染中发挥重要作用。因此，不存在细胞凋亡是癌症的表型特征之一(Hanahan D.等人,Cell 2000,100,57-70)。

Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白与许多病状相关。Bcl-2家族蛋白的参与在许多类型的癌症中被描述，例如结肠直肠癌、乳癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、滤泡型淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白的过表达参与肿瘤发生、对化疗的抗性和被癌症侵害的患者的临床预后。因此，对抑制Bcl-2家族蛋白的抗细胞凋亡活性的化合物存在治疗需求。

技术实现要素：

本发明的化合物除了是新的以外，还具有促细胞凋亡(pro-apoptotic)性质，从而使得能将它们用在涉及细胞凋亡缺陷的病状中，例如用在癌症、自身免疫性疾病和免疫系统疾病中。

更具体地，本发明涉及式(I)的化合物：

其中：

A₁和A₂彼此独立地表示氢或卤素原子、直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷基或环烷基，

T表示氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基、基团(C₁-C₄)烷基-NR₁R₂或基团(C₁-C₄)烷基-OR₆，

R₁和R₂彼此独立地表示氢原子或者直链或支链(C₁-C₆)烷基，或者R₁和R₂与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，

R₃表示直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₂-C₆)烯基、直链或支链(C₂-C₆)炔基、环烷基、(C₃-C₁₀)环烷基-(C₁-C₆)烷基，其中的烷基部分是直链或支链的、杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解的是上述基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，

R₄表示芳基、杂芳基、环烷基或者直链或支链(C₁-C₆)烷基，应当理解的是上述基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，

R₅表示氢或卤素原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基或者直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，

R₆表示氢原子或者直链或支链(C₁-C₆)烷基，

R_a、R_b、R_c和R_d彼此独立地表示R₇、卤素原子、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、羟基、直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基、三氟甲氧基、-NR₇R₇'、硝基、R₇-CO-(C₀-C₆)烷基-、R₇-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、NR₇R₇'-CO-(C₀-C₆)烷基-、NR₇R₇'-CO-(C₀-C₆)烷基-O-、R₇-SO₂-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-NH-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-O-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、杂环烷基，或者基团对(R_a,R_b)、(R_b,R_c)或(R_c,R_d)之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5－7个环成员构成的环，其可以含有1－2个选自氧和硫的杂原子，还应当理解的是上文所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘化的或者被1－3个选自卤素和直链或支链(C₁-C₆)烷基的基团取代；

R₇和R₇'彼此独立地表示氢、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₂-C₆)烯基、直链或支链(C₂-C₆)炔基、芳基或杂芳基，或者R₇和R₇'与携带它们的氮原子一起形成由5－7个环成员构成的杂环；

应当理解的是：

-“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基，

-“杂芳基”意指由5－10个环成员构成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分且含有1－4个选自氧、硫和氮的杂原子(包括季氮)，

-“环烷基”是指由3－10个环成员构成的任意单环或二环的非芳族的碳环基团；

-“杂环烷基”意指由3－10个环成员构成的且含有1－3个选自氧、硫、SO、SO₂和氮的杂原子的任意单环或二环的非芳族的稠合或螺基团，如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1－3个选自以下的基团取代：任选被取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)螺基、任选被取代的直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基-S-、羟基、氧代(或者在适宜的情况下N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R”、直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)烷基磺酰基、卤素、任选被取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、任选被一个或多个卤素原子或烷基取代的杂环烷基，应当理解的是R'和R”彼此独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，

涉及它们的对映体和非对映异构体，并且涉及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。

在药学上可接受的酸中，可以非限制性地提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。

在药学上可接受的碱中，可以非限制性地提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

有利地，A₁表示氢原子或甲基。

此外，A₂优选地表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，其任选被选自卤素、羟基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、NR'R”和吗啉的基团取代。

在本发明的另一个实施方案中，A₂表示直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基或环丙基。

甚至更优选地，A₁和A₂均表示甲基。

在本发明的一个优选的实施方案中，T表示直链或支链(C₁-C₆)烷基。在另一个优选的实施方案中，T表示基团烷基(C₁-C₄)-NR₁R₂，更特别是基团烷基(C₁-C₄)-NR₁R₂，其中R₁和R₂与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基。

在本发明的优选化合物中，T表示甲基、氨基甲基、(吗啉-4-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基、羟基甲基、[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基甲基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基、3-(吗啉-4-基)丙基或三氟甲基。甚至更优选地，T表示(吗啉-4-基)甲基、甲基或3-(吗啉-4-基)丙基。

优选地，R_a和R_d各自表示氢原子且(R_b,R_c)与携带它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基或1,4-二烷基；或者R_a、R_c和R_d各自表示氢原子且R_b表示氢或卤素原子或甲氧基。甚至更优选地，R_a和R_d各自表示氢原子且(R_b,R_c)与携带它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基；或者R_a、R_c和R_d各自表示氢原子且R_b表示卤素，优选氯或氟原子。

在本发明的另一个实施方案中，R_a和R_d各自表示氢原子，R_b表示氢或卤素原子，且R_c表示羟基或甲氧基，或者：R_a和R_d各自表示氢原子，R_b表示羟基或甲氧基，且R_c表示卤素原子。

或者，R_a、R_b和R_d有利地各自表示氢原子，且R_c表示选自R₇-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-SO₂-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-NH-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-和R₇-O-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-的基团。对于那些特定的化合物，R₃优选地表示直链或支链(C₁-C₆)烷基或杂芳基，其任选被直链或支链(C₁-C₆)烷基取代，且R₄表示4-羟基苯基。甚至更优选地，R₃表示甲基。

优选的R₄基团如下：苯基；4-羟基苯基；3-氟-4-羟基苯基；2-羟基嘧啶；3-羟基吡啶。甚至更优选地，R₄表示4-羟基苯基。

在本发明的优选化合物中，R₃表示直链或支链(C₁-C₆)烷基(优选甲基)、芳基或杂芳基，它们均是任选被取代的。更特别优选的是基团芳基和杂芳基。最终，R₃优选地表示选自苯基、1H-吡唑、1H-吲哚、1H-吲唑、吡啶、嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-苯并咪唑、1H-吡咯、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、噻吩、吡嗪、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、1,2-唑和1H-吡唑并[1,5-a]嘧啶的基团，这些基团任选具有一个或多个选自以下的取代基：卤素、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、氰基、环丙基、氧杂环丁烷、四氢呋喃、-CO-O-CH₃、三氘代甲基、2-(吗啉-4-基)乙基和2-(吗啉-4-基)乙氧基。更优选地，R₃表示基团1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基、5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基、1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基。

本发明优选的化合物包括在下组中：

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，

它们的对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法特征在于用式(II)的化合物作为起始材料：

其中R_a、R_b、R_c和R_d如针对式(I)所定义，

使所述的式(II)的化合物在水性或有机介质中、在存在钯催化剂、碱、膦和式(III)化合物的情况下进行Heck反应，

其中基团A₁和A₂如针对式(I)所定义，且Alk表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，得到式(IV)的化合物：

其中A₁、A₂、R_a、R_b、R_c和R_d如针对式(I)所定义，且Alk如上文所定义，

将所述式(IV)的化合物的醛官能团氧化成羧酸，形成式(V)的化合物：

其中A₁、A₂、R_a、R_b、R_c和R_d如针对式(I)所定义，且Alk如上文所定义，

然后使所述的式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行肽偶联：

其中T和R₅如针对式(I)所定义，

得到式(VII)的化合物：

其中A₁、A₂、R_a、R_b、R_c、R_d、T和R₅如针对式(I)所定义，且Alk如上文所定义，

将所述的式(VII)的化合物的酯官能团水解，生成相应的羧酸或羧酸盐，可以将其转化成酸衍生物，例如相应的酰氯或酸酐，然后与胺NHR₃R₄偶联，其中R₃和R₄具有与针对式(I)所定义的含义相同的含义，生成式(I)的化合物，

可以将所述的式(I)的化合物根据常规分离技术纯化，如果需要，用药学上可接受的酸或碱将式(I)的化合物转化成其加成盐，任选地根据常规分离技术将式(I)的化合物分离成其异构体，

应当理解的是，在上述方法的过程中在认为适宜的任意时间可以按照合成需要将合成试剂或中间体的一些基团(羟基、氨基…)进行保护，然后脱保护。

更具体地，当胺NHR₃R₄的基团R₃或R₄之一被羟基官能团取代时，后者可以预先进行保护反应，然后与由式(VII)的化合物形成的羧酸或与其相应的酸衍生物进行任意偶联，随后对得到的被保护的式(I)化合物进行脱保护反应，然后任选地用药学上可接受的酸或碱将其转化成其加成盐之一。

本发明还涉及制备式(I')的化合物的替代选择方法，所述式(I')的化合物是上文所定义的式(I)的化合物的具体情况：

其中：

-A₁、A₂、R_a、R_d、R₃、R₄、T和R₅如针对式(I)所定义，

-R_b和R_c中的一个表示氢，另一个表示选自R₇-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-SO₂-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-NH-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-和R₇-O-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-的基团，

该制备方法使用式(II')的化合物作为起始材料：

其中：

-R_a和R_d如针对式(I)所定义，

-Hal表示卤素原子，

-X₁和X₂中的一个表示(C₀-C₆)烷基-NH₂基团，而另一个表示氢原子，然后使所述的式(II')的化合物与式(VI)的化合物进行肽偶联：

其中T和R₅如针对式(I)所定义，

生成式(III')的化合物：

其中：

-R_a、R_d、T和R₅如针对式(I)所定义，

-Hal表示卤素原子，

-X₁和X₂中的一个表示(C₀-C₆)烷基-NH₂基团，另一个表示氢原子，

使所述的式(III')的化合物在水性或有机介质中、在存在钯催化剂、碱、膦和式(IV')的化合物的情况下进行Heck反应：

其中A₁、A₂、R₃和R₄如针对式(I)所定义，

形成式(V')的化合物：

其中：

-A₁、A₂、R_a、R_d、R₃、R₄、T和R₅如针对式(I)所定义，

-X₁和X₂中的一个表示(C₀-C₆)烷基-NH₂基团，另一个表示氢原子，

然后使所述的式(V')的化合物进行酰化或磺酰化反应，生成式(I')的化合物，

可以将所述的式(I')的化合物根据常规分离技术纯化，如果需要，用药学上可接受的酸或碱将式(I')的化合物转化成其加成盐，任选地根据常规分离技术将式(I')的化合物分离成其异构体，

应当理解的是，在上述方法的过程中在认为适宜的任意时间可以按照合成需要将合成试剂或中间体的一些基团(羟基、氨基…)进行保护，然后脱保护。

式(II)、(III)、(II')、(IV')、(VI)的化合物和胺NHR₃R₄是可商购获得的或者可以由本领域技术人员使用文献中所述的常规化学反应获得。

本发明的化合物的药理学研究已经证实它们具有促细胞凋亡性质。再活化癌细胞中的细胞凋亡过程的能力在癌症、自身免疫性疾病和免疫系统疾病的治疗中具有重大治疗意义。

更特定地，本发明的化合物可用于治疗对化疗或放疗有抗性的癌症以及用于治疗恶性血液病和小细胞肺癌。

在所面对的癌症治疗中，可以非限制性地提及的是膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。在非霍奇金淋巴瘤中，可以更优选地提及的是滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、弥漫型大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和边缘区B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma)。

本发明还涉及包含至少一种式(I)的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在本发明的药物组合物中，可以更具体地提到的是适于口服、肠胃外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸施用的那些，尤其是片剂或糖锭剂(dragée)、舌下片、小药囊、扇形剂(paquet)、胶囊剂、舌含片(glossette)、锭剂(lozenge)、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可注射的安瓿。

剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途经、治疗适应征或任意相关治疗的性质的不同而改变，并且在0.01mg－1g/24小时范围内，一次或分多次施用。

此外，本发明还涉及式(I)的化合物与抗癌药的组合(association)，所述抗癌药选自基因毒物、有丝分裂抑制剂(mitotic poison)、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体，本发明还涉及包含该类组合的药物组合物以及它们在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。

本发明的化合物还可以与放疗联合用于治疗癌症。

最后，本发明的化合物可以与单克隆抗体或其片段连接或者与可能与单克隆抗体有关的或无关的支架蛋白(scaffold protein)连接。

抗体片段必须理解为Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或双抗体的片段，其一般与它们由其传降而来的抗体具有相同的结合特异性。根据本发明，本发明的抗体片段可以以抗体为起始材料通过例如用酶例如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化和/或通过经化学还原裂解二硫键来获得。在另一种方式中，本发明中所包括的抗体片段可以通过同样是本领域技术人员众所周知的遗传重组技术获得或者另外通过肽合成利用例如自动肽合成仪例如Applied Biosystems公司提供的那些等获得。

可能与单克隆抗体有关的或无关的支架蛋白应理解为意指含有或不含有免疫球蛋白折叠且产生与单克隆抗体类似的结合能力的蛋白质。本领域技术人员了解如何选择蛋白支架。更特定地，已知的是，要被选择，这类支架应展示出如下几个特征(Skerra A.,J.Mol.Recogn.,13,2000,167-187)：系统发生学上良好保守、具有众所周知的三维分子构造的强健结构(例如晶体学或NMR)、小尺寸、无翻译后修饰或仅有低程度的翻译后修饰、易于生产、表达和纯化。这类蛋白支架可以是、但不限于选自以下的结构：纤连蛋白且优先的是第十纤连蛋白III型结构域(FNfn10)、脂质运载蛋白(lipocalin)、anticalin(Skerra A.,J.Biotechnol.,2001,74(4):257-75)、来自葡萄球菌蛋白质A的结构域B的蛋白质Z衍生物、硫氧还蛋白A或具有重复结构域的任意蛋白质例如“锚蛋白重复序列”(Kohl等人,PNAS,2003,第100卷,第4期,1700-1705)、“犰狳重复序列(armadillo repeat)”、“富含亮氨酸的重复序列(leucine-rich repeat)”或“三十四肽重复序列(tetratricopeptide repeat)”。还可以提及的是来自毒素(例如蝎子、昆虫、植物或软体动物毒素)的支架衍生物或神经元氧化氮合酶(PIN)的蛋白质抑制剂。

具体实施方式

下面的制备例和实施例对本发明进行了举例说明，但是不以任何方式限制本发明。

制备例1：4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

步骤A:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

向在0℃下的10g 2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(65.3mmol)和8.95mL(130.6mmol)甲基碘在70mL二甲基甲酰胺中的溶液中分三份加入2.61g(65.3mmol)氢化钠(NaH)60％。然后将该批量于0℃搅拌1小时。然后，通过加入420mL冰冷的水水解反应混合物。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用0.1M盐酸水溶液(HCl)、饱和LiCl水溶液、然后用盐水洗涤。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，浓缩至干，通过硅胶色谱法(石油醚/AcOEt梯度)纯化。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.65(d,1H吡咯)；6.3(1d,1H吡咯)；4.1(1q,2H,OCH₂CH₃)；3.5(s,3H N-吡咯)；2.4(s,3H吡咯)；1.5(1t,3H OCH₂CH₃)

IR:ν:>C＝O:1688cm^-1；ν:C-O-C:1172cm^-1

步骤B:5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

10.5g向步骤A中获得的化合物(62,8mmol)在65mL N,N-二甲基乙酰胺中的溶液中依次加入15.2g 2-溴-4-氯苯甲醛(69mmol)、12.3g乙酸钾(125.6mmol)，然后将该批量在氩气下搅拌20分钟。然后加入2.2g钯催化剂PdCl₂(PPh₃)₂(3.14mmol)。然后将反应混合物于130℃加热过夜。使混合物恢复至环境温度，然后用二氯甲烷稀释。加入兽碳(2g/g产物)，将该批量于环境温度搅拌1小时，然后过滤。然后用水洗涤有机相，用MgSO₄干燥，浓缩至干。通过硅胶色谱法(石油醚/AcOEt梯度)纯化由此得到的粗产物。得到固体形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.8(s,1H,甲酰基)；7.91-7.69-7.61(d,3H,芳族H)；6.5(s,1H吡咯)；4.2(q,2H,OCH₂CH₃)；3.4(s,3H,CH₃-N-吡咯)；2.55(s,3H吡咯)；1.28(t,3H,OCH₂CH₃)

步骤C:4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

制备含有12.85g步骤B中获得的化合物(42mmol)和35.7mL(336mmol)2-甲基-2-丁烯在含有20mL丙酮和20mL四氢呋喃的混合物中的溶液。滴加200mL含有13.3g亚氯酸钠(NaClO₂)(147mmol)和14.5g磷酸氢二钠(NaHPO₄)(105mmol)的混合物的水溶液。然后将该批量在环境温度下剧烈搅拌7小时。然后浓缩反应混合物以除去丙酮。加入乙酸乙酯，用水洗涤有机相，用MgSO₄干燥，然后浓缩至干。然后将残余物用最少量的乙醚吸收。然后过滤出得到的固体，用乙醚洗涤，然后于40℃真空干燥过夜。得到固体形式的标题产物，其随后无需另外纯化即被使用。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):13(m,1H COOH)；7.85-7.6-7.41(d,dd,wd,3H,芳族H)；6.3(s,1H,H吡咯)；4.15(q,2H,OCH₂CH₃)；3.25(s,3H,CH₃-N-吡咯)；2.5(s,3H,CH₃-吡咯)；1.25(t,3H,OCH₂CH₃)

IR:ν:-OH:3100-2500cm^-1酸；ν:>C＝O:1681cm^-1酯+酸

制备例2:2-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代步骤A中使用的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用2-溴-苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例3:4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代步骤A中使用的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。

制备例4:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1的方法进行操作，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代步骤A中使用的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

IR:v:-OH:3500-2300cm^-1酸；v:>C＝O:1688-1670cm^-1酯+酸

制备例5:4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，在步骤A中，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用乙基碘替代甲基碘(参见US 6,258,805 B1中所述的方案)。

制备例6:4-氯-2-[1-环丙基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，在步骤A中，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用环丙基硼酸替代甲基碘(参见Bénard S.等人,Journal of Organic Chemistry 73(16),6441-6444,2008中所述的方案)。

制备例7:4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，在步骤A中，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用2-碘丙烷替代甲基碘(参见Okada E.等人,Heterocycles 34(7),1435-1441,1992中所述的方案)。

制备例8:4-氟-2-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，在步骤A中，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-氟苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

IR:v:-OH:2727-2379cm^-1酸；v:>C＝O:1687cm^-1

制备例9:6-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

步骤A:1-[2-(苄基氧基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

按照制备例1步骤A的方法进行操作，用苄基2-溴乙基醚替代用作烷化剂的甲基碘。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.32(t,2H,芳族H,H间苄基醚)；7.3(t,1H,芳族H,H对苄基醚)；7.23(d,2H,芳族H,H邻苄基醚)；6.72(d,1H,H-吡咯)；6.35(d,1H,H-吡咯)；4.48(s,2H,脂族H,O-CH₂-Ph)；4.15(q,2H,脂族H,O-CH₂-CH₃)；4.1(t,2H,脂族H,CH₂-O-CH₂-Ph)；3.7(t,2H,脂族H,CH₂-CH₂-O-CH₂-Ph)；2.45(s,3H,CH₃-吡咯)；1.25(t,3H,脂族H,O-CH₂-CH₃)

IR:v:>C＝O:1689cm^-1

步骤B:6-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1步骤B和C的方法进行操作，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代2-溴-4-氯苯甲醛。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.35(s,1H,芳族H,H苯并间二氧杂环戊烯)；7.30(m,3H,芳族H,H苄基醚)；7.25(s,1H,芳族H,H苯并间二氧杂环戊烯)；7.10(d,2H,芳族H,H邻苄基醚)；12.55(宽s,1H,COOH)；6.75(s,1H,H-吡咯)；6.15(宽s,2H,脂族H,O-CH₂-O)；4.30(s,2H,脂族H,O-CH₂-Ph)；4.15(q,2H,脂族H,O-CH₂-CH₃)；3.9(m,2H,脂族H,CH₂-CH₂-O-CH₂-Ph)；3.40(t,2H,脂族H,CH₂-CH₂-O-CH₂-Ph)；2.50(s,3H,CH₃-吡咯)；1.25(t,3H,脂族H,O-CH₂-CH₃)

IR:v:-OH:3200-2300cm^-1酸；v:>C＝O:1687cm^-1酸

制备例10:2-{1-[3-(苄基氧基)丙基]-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-4-氟苯甲酸

按照制备例9的方法进行操作，用苄基3-溴丙基醚替代步骤A中使用的苄基2-溴乙基醚，另外，用2-溴-4-氟苯甲醛替代步骤B中使用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。

IR:v:-OH:3200-2305cm^-1酸；v:>C＝O:1690cm^-1酸

制备例11:6-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例12:4-甲氧基-2-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步骤A中使用的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-甲氧基苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

IR:v:-OH:3000-2500cm^-1酸；v:>C＝O:1693+1670cm^-1酸+酯

制备例13:7-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-甲酸

按照制备例1的方法进行操作，在步骤A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

IR:v:-OH:3100-2500cm^-1酸；ν:>C＝O:1690+1674cm^-1酸+酯

制备例14:4-氟-5-甲氧基-2-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步骤A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例15:4-氟-5-羟基-2-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步骤A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-氟-5-羟基-苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例16:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代步骤A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例17:6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例11的方法进行操作，用乙基碘替代甲基碘(参见US 6,258,805 B1中所述的方案)。

制备例18:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

步骤A:1-甲基-2-(三氟甲基)吡咯-3-甲酸乙酯

将4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(29ml,0.219mmol)加入到冷却至10℃的甲胺(40％水溶液)(50ml,0.580mmol)中；形成白色沉淀物。滴加乙酸1,2-二溴乙基酯(根据Molecules,16,9368-9385；2011制备)。然后密封反应器，于70℃加热45分钟。冷却反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，蒸发至干。通过使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化得到的粗反应产物。得到晶体形式的预期的化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.11(d,1H),6.52(d,1H),4.21(四重峰,2H),3.8(s,3H),1.27(t,3H)

¹⁹F NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:-53.9

IR(ATR)cm^-1:3145+3128ν-CH,1711ν>C＝O,1183+1117+1078ν-CF3

步骤B:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1步骤B和C中所述的方案进行操作，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例19:6-[1-(2-苄基氧基乙基)-4-乙氧基羰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

步骤A:1-(2-苄基氧基乙基)-2-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯

将2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(10g,65.3mmol)溶于在氩气下冷却至0℃的100mL二甲基甲酰胺中，然后一次加入2-溴乙氧基甲基苯(28.1g,130.6mmol)。将反应混合物在搅拌下放置。然后在0℃下历经15分钟的时间向其中分三份加入NaH(1.72g,71.83mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌15小时。然后将其倾入冰浴中，然后用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化锂水溶液将有机相洗涤3次，用MgSO₄干燥，过滤，然后蒸发至干。通过使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的残余物。得到油状物形式的预期的化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.32(t,2H),7.3(t,1H),7.23(d,2H),6.72(d,1H),6.35(d,1H),4.48(s,2H),4.15(四重峰.,2H),4.1(t,2H),3.7(t,2H),2.45(s,3H),1.25(t,3H)

IR(ATR)cm^-1:1689ν-C＝O

步骤B:1-(2-苄基氧基乙基)-5-(6-甲酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯

按照制备例1步骤B的方法进行操作，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代2-溴-4-氯苯甲醛。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:9.5(s,1H),7.3(s,1H),7.25(m,3H),7.05(m,2H),7(s,1H),6.4(s,1H),6.2(bs,2H),4.25(s,2H),4.2(四重峰,2H),4.05(m,2H),3.4(m,2H),2.55(s,3H),1.25(t,3H)

步骤C:6-[1-(2-苄基氧基乙基)-4-乙氧基羰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1步骤C的方法进行操作。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.55(bs,1H),7.35(s,1H),7.3(m,3H),7.2(m,3H),6.75(s,1H),6.15(s,2H),4.3(s,2H),4.15(四重峰,2H),3.9(m,2H),3.4(t,2H),2.5(s,3H),1.25(t,3H)

IR(ATR)cm^-1:3200-2300ν-OH,1687(+肩峰)ν-C＝O羧酸+轭合的酯

制备例20:6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例11中所述的方案进行操作，用乙基碘替代甲基碘。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.49(bs,1H),7.33(s,1H),6.89(s,1H),6.17(s,2H),6.13(s,1H),4.15(四重峰,2H),3.69(四重峰,2H),2.51(s,3H),1.24(t,3H),1.01(t,3H)

制备例21:6-[4-(乙氧基羰基)-1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例11中所述的方案进行操作，用1-溴-2-氟乙烷替代甲基碘。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:12.53(bs,1H),7.34(s,1H),6.9(s,1H),6.16(s,1H),6.16(s,2H),4.4(dt,2H),4.15(四重峰,2H),4.01(m,2H),2.51(s,3H),1.24(t,3H)

¹⁹F NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:-222

IR:v:-OH:3700-2400cm^-1酸；v:>C＝O:1689cm^-1酸；v:>CF:1213cm^-1

制备例22:6-{4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

步骤A:3,3-二乙氧基丙酸

向25g 3,3-二乙氧基丙酸乙酯(131mmol)在79mL甲醇中的溶液中加入13.1mL 35％氢氧化钠水溶液(452mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。然后浓缩反应混合物以除去甲醇，通过添加水溶解不溶物后，加入5N HCl水溶液，得到pH 5。加入二氯甲烷，然后用盐水洗涤有机相。用MgSO₄干燥并浓缩至干后，得到油状物形式的标题产物，将其不经另外纯化即用于下一步。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.2(s,1H),4.8(t,1H),3.58/3.47(2m,4H),2.5(d,2H),1.09(t,6H)

步骤B:5,5-二乙氧基-3-氧代-戊酸乙酯

在氩气下向16mL 3-乙氧基-3-氧代丙二酸(135mmol)在40mL四氢呋喃中的溶液中加入21.9g镁粉(90.4mmol)。然后将得到的混合物于80℃加热7小时。恢复至环境温度后，用套管将该混合物转入10g步骤A中获得的化合物(61.7mmol)在64mL四氢呋喃中的溶液中，其中已经预先分份加入了11g羰基二咪唑(66mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3天。浓缩后，将残余物用乙酸乙酯和硫酸氢钠(NaHSO₄)水溶液的混合物吸收。将混合物剧烈搅拌至不再有气体放出。分离各相后，依次用水、饱和NaHCO₃水溶液、最后用盐水洗涤有机相。用MgSO₄干燥并浓缩至干后，得到油状物形式的标题产物，将其不经另外纯化即用于下一步。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:4.84(t,1H),4.08(q,2H),3.59(s,2H),3.56/3.46(2m,4H),2.8(d,2H),1.18(t,3H),1.09(t,6H)

步骤C:2-(2,2-二乙氧基乙基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯

在0℃下向11.8g步骤B中获得的化合物(50.8mmol)在76mL水中的溶液中滴加6.6ml 40％甲胺水溶液(76.2mmol)。搅拌反应混合物，历经5小时温和地再加热至环境温度。恢复至0℃后，在低于10℃的温度下滴加8.8mL 40％甲胺水溶液(102mmol)，然后滴加16.6mL 50％氯乙醛溶液(127mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机相，用MgSO₄干燥，浓缩至干。通过使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物。得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.7(d,1H),6.33(d,1H),4.55(t,1H),4.15(q,2H),3.6(m,2H),3.6(s,3H),3.3(m,2H),3.15(d,2H),1.25(t,3H),1.05(t,6H)

步骤D:1-甲基-2-(2-吗啉代乙基)吡咯-3-甲酸乙酯

向3.8g步骤C中获得的化合物(14.05mmol)在28mL四氢呋喃中的溶液中加入58mL 10％硫酸水溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水的混合物稀释。分离后，用盐水洗涤有机相，用MgSO₄干燥，浓缩至干。向由此获得的残余物在70mL二氯乙烷中的溶液中加入到13.5mL吗啉(14.5mmol)在由30mL二氯乙烷和3.6mL 4N HCL水溶液在二烷(14.5mmol)中的溶液构成的混合物中的溶液中，然后加入7.4g三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)(35.13mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用二氯甲烷和饱和NaHCO₃水溶液的混合物稀释。分离各相并用二氯甲烷萃取水相后，用MgSO₄干燥有机相，浓缩至干，通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物，分离得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.66(d,1H),6.31(d,1H),4.14(q,2H),3.58(s,3H),3.57(m,4H),3.05(m,2H),2.45-2.38(m,6H),1.24(t,3H)

步骤E:6-{4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1的步骤B和C进行操作，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例23:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

步骤A:4,4-二乙氧基-3-氧代-丁酸乙酯

在氩气下向40g二乙氧基乙酸乙酯(227mmol)在67mL乙酸乙酯中的溶液中分份加入6g钠(261mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。加入10mL甲醇，然后用65mL水水解该混合物。通过加入1NHCl水溶液将反应混合物的pH调至pH 6。分离该混合物，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。得到油状物形式的标题产物，将其不经另外纯化即用于下一步。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:3.6(s,2H),1.28(t,9H),3.7-3.6(2m,4H),4.7(s,1H),4.2(四重峰,2H)

步骤B:2-(2,2-二乙氧基甲基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯

按照制备例22步骤C中所述的方法进行操作，用前一步骤中获得的4,4-二乙氧基-3-氧代-丁酸乙酯作为起始材料。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.73(d,1H),6.32(d,1H),6.23(s,1H),4.17(q,2H),3.7(s,3H),3.68/3.43(2m,4H),1.26(t,3H),1.13(t,6H)

步骤C:1-甲基-2-(2-吗啉代甲基)吡咯-3-甲酸乙酯

按照制备例22步骤D中所述的方法进行操作，用前一步骤中获得的2-(2,2-二乙氧基甲基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯作为起始材料。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.74(d,1H),6.32(d,1H),4.15(q,2H),3.8(s,2H),3.65(s,3H),3.5(m,4H),2.32(m,4H),1.22(t,3H)

步骤D:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1步骤B和C中所述的方案进行操作，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例24:6-[4-(甲氧基羰基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

步骤A:2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸甲酯

按照制备例22步骤C的方案、使用5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.69(wd,1H),6.31(wd,1H),3.69(s,3H),3.59(s,3H),3.49(t,2H),3.2(s,3H),3.11(t,2H)

步骤B:6-[4-(甲氧基羰基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例1步骤B和C中所述的方案进行操作，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例25:2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-溴苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.81(m,1H),7.84(m,1H),7.59(m,1H),7.51(m,1H),7.35(m,1H),6.23(s,1H),4.16(q,2H),3.24(s,3H),2.5(s,3H),1.25(t,3H)

制备例26:5-氟-2-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步骤A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-5-氟苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.6(dd,1H),7.42(m,2H),6.22(s,1H),4.15(q,2H),3.21(s,3H),2.5(s,3H),1.23(t,3H)

¹⁹F NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:-113

制备例27:2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-5-氟-4-甲氧基苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步骤A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-甲氧基-5-氟苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:9.65(d,1H),7.67(d,1H),7.24(d,1H),6.48(s,1H),4.19(q,2H),3.97(s,3H),3.38(s,3H),2.56(s,3H),1.26(t,3H).

制备例28:2-(4-乙氧基羰基-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸

按照制备例1进行操作，用4-氟-5-甲氧基苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.9(m,1H),7.6(d,1H),7.22(d,1H),6.23(s,1H),4.2(四重峰,2H),3.95(s,3H),3.25(s,3H),2.5(s,3H),1.25(t,3H)

制备例29:5-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-溴-5-氯苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

制备例30:2-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-4-氯苯甲酸

按照制备例19的方法进行操作，用2-溴-4-氯苯甲醛替代6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。

制备例31:5-甲氧基-2-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照制备例1的方法进行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步骤A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-5-甲氧基苯甲醛替代步骤B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.8(bs,1H),7.34(wd,1H),7.26(d,1H),7.15(dd,1H),6.19(s,1H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),3.22(s,3H),2.5(s,3H)

制备例32:6-[1-(2,2-二氟乙基)-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸

按照制备例19的方案进行操作，用2-溴-1,1-二氟-乙烷替代步骤A中使用的2-溴乙氧基甲基苯。

制备例1′:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

步骤A:4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基酯

向30.2g[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇(185mmol)在750mL二氯甲烷中的溶液中依次加入91.71g甲苯磺酰氯(481mmol)，然后滴加122.3mL N,N,N-三乙胺(740mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。然后用二氯甲烷稀释，依次用1M HCl溶液、饱和NaHCO₃水溶液、然后用盐水洗涤至中性。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，浓缩至干。然后将得到的固体溶于最少量的二氯甲烷，然后加入环己烷，直到形成沉淀物。然后过滤出该沉淀物，用环己烷洗涤。干燥后，得到晶体形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.75(d,2H,芳族H,邻O-甲苯磺酰基)；7.6(d,2H,芳族H,邻N-甲苯磺酰基)；7.5(d,2H,芳族H,间O-甲苯磺酰基)；7.3(d,2H,芳族H,间N-甲苯磺酰基)；7.15-6.9(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；4.4-4.15(dd,2H,脂族H,四氢异喹啉)；4.25(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；4.0-3.8(2dd,2H,脂族H,CH₂-O-甲苯磺酰基)；2.7(2dd,2H,脂族H,四氢异喹啉)；2.45(s,3H,O-SO₂-Ph-CH₃)；2.35(s,3H,N-SO₂-Ph-CH₃)

IR:v:-SO₂:1339-1165cm^-1

步骤B:(3R)-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉

向8.15g(214.8mmol)氢化铝锂(LiAlH₄)在800mL甲基叔丁基醚(MTBE)中的混悬液中加入溶于200mL MTBE中的101.2g步骤A中获得的二甲苯磺酰基化合物(214.8mmol)。然后将该批量于50℃加热2小时。使其冷却，置于0℃下，然后滴加12mL 5N NaOH溶液。将该批量在环境温度下搅拌45分钟。然后过滤出由此得到的固体，用MTBE、然后用二氯甲烷洗涤。然后将滤液浓缩至干。然后得到固体形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.70(d,2H,芳族H,邻N-甲苯磺酰基)；7.38(d,2H,芳族H,间N-甲苯磺酰基)；7.2-7.0(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；4.4(m,2H,脂族H,四氢异喹啉)；4.3(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；2.85-2.51(2dd,2H,脂族H,四氢异喹啉)；2.35(s,3H,N-SO₂-Ph-CH₃)；0.90(d,3H,四氢异喹啉-CH₃)

IR:v:-SO₂:1332-1154cm-¹

步骤C:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

向31.15g(103.15mmol)步骤B中获得的单甲苯磺酰基化合物在500mL无水甲醇中的溶液中分份加入3.92g(161mmol)镁粉。将该批量在超声的存在下搅拌96小时。然后过滤反应混合物，将固体用甲醇洗涤几次。然后将滤液浓缩至干。通过使用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作为洗脱液的硅胶色谱法纯化后，得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.05(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；3.90(m,2H,脂族H,四氢异喹啉)；2.85(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；2.68-2.4(2dd,2H,脂族H,四氢异喹啉)；1.12(d,3H,四氢异喹啉-CH₃)；2.9-2.3(m,宽,1H,HN(四氢异喹啉))

IR:v:-NH:3248cm^-1

步骤D:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

向14.3g(97.20mmol)步骤C中获得的化合物在20mL无水乙醇中的溶液中滴加100mL 1M HCl的乙醚溶液。将该批量在环境温度下搅拌1小时，然后过滤。用乙醚洗涤由此得到的晶体。干燥后，得到晶体形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.57(m,宽,2H,NH₂⁺(四氢异喹啉)；7.22(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；4.27(s,2H,脂族H,四氢异喹啉)；3.52(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；3.03--2.85(2dd,2H,脂族H,四氢异喹啉)；1.39(d,3H,四氢异喹啉-CH₃)

IR:v:-NH₂⁺:3000-2300cm^-1；v:芳族-CH:766cm^-1

制备例2′:[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯

步骤A:(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯

使用来自文献的方案(R.B.Kawthekar等人South Africa Journal of Chemistry 63,195,2009)、用15g(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲醇(91,9mmol)为起始材料在存在氯甲酸苄基酯和三乙胺的二氯甲烷溶液的情况下获得了该化合物。通过使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化后，得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR:δ(300MHz；DMSO-d6；300K):7.33(m,5H,芳族H,O-苄基)；7.15(s,4H,芳族H,H四氢异喹啉)；5.13(s,2H,CH₂-Ph)；4.73(d,1H,H四氢异喹啉)；4.47(m,H,CH₂OH)；4.36(m,1H,H四氢异喹啉)；4.28(d,1H,H四氢异喹啉)；3.39(dd,1H,CH₂OH)；3.23(dd,1H，，CH₂OH)；2.93(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.86(dd,1H,H四氢异喹啉)

IR:v:OH:3416cm^-1；v:<C＝O 1694cm^-1；v:芳族>C-H:754cm^-1

步骤B:(3S)-3-(叠氮基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯

使用来自文献的方案(D.Pagé等人J.Med.Chem,44,2387,2001)、用23g步骤A中获得的化合物(77.3mmol)为起始材料、在存在叠氮基磷酸二苯酯和三苯膦的THF溶液的情况下获得了该化合物。通过使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化后，得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.36(m,5H,芳族H,O-苄基)；7.19(m,4H,芳族H,H四氢异喹啉)；5.16(s,2H,CH₂-Ph)；4.76(d,1H,H四氢异喹啉)；4.53(m,1H,H四氢异喹啉)；4.30(m,1H,H四氢异喹啉)；3.28(m,2H，，CH₂N₃)；3.06(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.78(dd,1H,H四氢异喹啉)

IR:v:N₃:2095cm^-1；v:<C＝O:1694cm^-1；v:芳族>C-H:754cm^-1

步骤C:(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯

向20.9g(64.5mmol)步骤B中获得的叠氮基化合物在650mLTHF中的溶液中依次加入25.5g(97.2mmol)三苯膦和157mL水。将该批量回流2小时30分钟。然后将反应混合物浓缩至干，然后将残余油状物用异丙基醚吸收。出现白色沉淀物；将其过滤出来，用异丙基醚洗涤。然后将滤液浓缩至干，然后通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.40(m,5H,芳族H,O-苄基)；7.20(m,4H,芳族H,H四氢异喹啉)；5.15(s,2H,CH₂-Ph)；4.75-4.3(m,2H,H四氢异喹啉)；4.30(d,1H,H四氢异喹啉)；2.90(m,2H，，CH₂NH₂)；2.45(m,2H,H四氢异喹啉)；1.40(m,2H,NH₂)

IR:v:NH₂:3400-3300cm^-1；v:<C＝O:1688cm^-1

步骤D:(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯

向18.4g(62.1mmol)步骤C中获得的化合物在630mL二氯甲烷中的溶液中依次加入17.5mL(124mmol)三乙胺，并且分份加入14.9g(68.3mmol)焦碳酸二叔丁酯。将该批量在环境温度下搅拌2h。然后浓缩反应混合物，然后加入乙酸乙酯。依次用1M HCl溶液、盐水、饱和NaHCO₃水溶液、然后用盐水洗涤有机相。干燥后，浓缩至干，通过使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.35(m,5H,芳族H,O-苄基)；7.15(m,4H,芳族H,H四氢异喹啉)；6.51(m,1H,NHBoc)；5.12(s,2H,CH₂-Ph)；4.76(d,1H,H四氢异喹啉)；4.51(m,1H,H四氢异喹啉)；4.36(d,1H,H四氢异喹啉)；2.95(m,3H,H四氢异喹啉+CH₂NHBoc)；2.71(d,1H,H四氢异喹啉)；1.34(s,9H,NHBoc)

IR:v:NH:3351cm^-1；v:<C＝O:1686cm^-1

步骤E:[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯

向21g(53mmol)步骤D中获得的化合物在600mL乙酸乙酯中的溶液中加入2.1g披钯碳(palladium-on-carbon)10％。将该批量在环境温度下在1.3巴的二氢(dihydrogen)压力下搅拌5小时。然后过滤反应混合物，然后浓缩至干。得到固体形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.15(m,4H,芳族H,H四氢异喹啉)；6.85(t,1H,NHBoc)；3.90(m,2H,H四氢异喹啉)；3.00(m,2H,CH₂NHBoc)；2.80(m,1H,H四氢异喹啉)；2.65(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.40(dd,1H,H四氢异喹啉)；1.40(s,9H,NHBoc)

IR:v:NH:3386-3205cm^-1(NH酰胺)；ν:<C＝O:1688cm^-1；ν:NH:1526cm^-1(NH胺)

制备例3′:(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

步骤A:(3S)-3-(4-吗啉基羰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄基酯

向5g(3S)-2-[(苄基氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸(16mmol)在160mL二氯甲烷中的溶液中加入1.5mL吗啉(17.6mmol)，然后加入9mLN,N,N-三乙胺(64mmol)、3.3g 1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(19.2mmol)和2.6g羟基苯并三唑(HOBt)(19.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜；然后将其倾入氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取。然后用MgSO₄干燥有机相，然后过滤，蒸发至干。然后通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物。得到泡沫体形式的产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353K):7.30(m,5H苄基)；7.15(m,4H,芳族H)；5.2-5.0(m,3H,2H苄基、1H二氢异喹啉)；4.75-4.5(2d,2H二氢异喹啉)；3.55-3.3(m,8H吗啉)；3.15-2.9(2dd,2H二氢异喹啉)

IR:ν:>C＝O:1694；1650cm^-1

步骤B:(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄基酯

在环境温度下向5.3g步骤A中获得的产物(13.9mmol)在278mL四氢呋喃中的溶液中加入14mL硼烷-二甲硫复合物(BH₃Me₂S)(27.8mmol)。将该批量于80℃加热4小时。使其恢复至环境温度，然后加入7mL(14mmol)BH₃Me₂S。将反应混合物于80℃再加热2小时。然后蒸发掉四氢呋喃，然后缓慢地加入甲醇，然后加入5.6mL 5N HCl水溶液(27.8mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后于80℃搅拌1小时。然后将饱和NaHCO₃水溶液加入到置于0℃的反应混合物中，直到pH为8，然后用乙酸乙酯进行萃取。然后用MgSO₄干燥有机相，然后过滤，蒸发至干。得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353K):7.43-7.30(未拆分的峰,5H苄基)；7.19(m,4H,芳族H)；5.16(m,2H,2H苄基)；4.79-4.29(d,2H二氢异喹啉)；4.58(m,1H二氢异喹啉)；3.50(m,4H吗啉)；3.02-2.80(dd,2H二氢异喹啉)；2.42-2.28(未拆分的峰,5H,4H吗啉,1H吗啉)；2.15(dd,1H吗啉)IR:ν:>CH:2810cm^-1；ν:>C＝O:1694cm^-1；ν:>C-O-C<:1114cm^-1；ν:>CH-Ar:751；697cm^-1

步骤C:(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

在环境温度下向4.9g步骤B的化合物(13,4mmol)在67mL乙醇中的溶液中加入0.980g二氢氧化钯(20％重量)。将反应混合物在环境温度下置于1.2巴的氢气下4小时。然后使其通过Whatman过滤器，然后用乙醇将钯清洗几次。蒸发滤液至干。得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.12-7.0(未拆分的峰,4H,芳族H)；3.92(s,2H四氢异喹啉)；3.60(t,4H吗啉)；2.98(m,1H四氢异喹啉)；2.68(dd,1H四氢异喹啉)；2.5-2.3(未拆分的峰,8H,1H四氢异喹啉,6H吗啉,1H NH)

IR:ν:>NH:3322cm^-1；ν:>C-O-C<:1115cm^-1；ν:>CH-Ar:742cm^-1

制备例4′:(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉

按照制备例3'的方法进行操作，用1-甲基-哌嗪替代步骤A中使用的吗啉。

制备例5′:(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

步骤A:(3S)-3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯

向3g(10.30mmol)[(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙酸在100mL二氯甲烷中的溶液中滴加1.10mL(11.32mmol)吗啉，再滴加4.3mL(30.9mmol)三乙胺、2.20g(12.40mmol)EDC和1.70g(1.68mmol)HOBt(羟基苯并三唑)。将该批量在环境温度下搅拌15小时。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用1M HCl溶液、饱和NaHCO₃水溶液、然后用盐水洗涤至中性。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化后，得到油状物形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.20-7.10(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；4.70(m,1H,脂族H,CH四氢异喹啉)；4.75-4.20(2m,2H,脂族H,CH₂α－N四氢异喹啉)；3.60(m,8H,脂族H,吗啉)；3.00和2.70(2dd,2H,脂族H,四氢异喹啉)；2.50-2.20(2d,2H,脂族H,CH₂CO)；1.40(s,9H,^tBu)

IR:ν:C＝O:1687；1625cm^-1

步骤B:1-(吗啉-4-基)-2-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙酮盐酸盐

向2.88g(7.18mmol)步骤A中获得的化合物在16mL二氯甲烷中的溶液中滴加80mL(80mmol)1M HCl的乙醚溶液。将该批量在环境温度下搅拌15小时，然后过滤该混悬液，用乙醚洗涤沉淀物。干燥后，得到固体形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.80-9.50(m,2H,NH₂⁺)；7.30-7.10(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；4.30(m,2H,脂族H,CH₂α－N四氢异喹啉)；3.80(m,1H,脂族H,CH四氢异喹啉)；3.70-3.40(2m,8H,脂族H,吗啉)；3.15和2.8(m,4H,脂族H,CH₂四氢异喹啉和CH₂CO)

IR:ν:-NH₂⁺:2800-1900cm^-1；ν:C＝O:1620cm^-1

步骤C:(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

制备2.2g(7.44mmol)步骤B中获得的化合物在22mL MTBE和5mL二氯甲烷中的溶液。在0℃的冰浴中冷却后，向其中滴加15mL(15mmol)1M LiAlH₄的四氢呋喃溶液。然后将该批量在环境温度下搅拌6小时。将其置于0℃下，然后滴加1mL 5N NaOH溶液。将该批量在环境温度下搅拌45分钟。然后过滤出固体，用MTBE、然后用二氯甲烷洗涤，将滤液浓缩至干。用二氯甲烷稀释由此得到的油状物，滴加6.3mL 1M HCl的乙醚溶液。将该批量在环境温度下搅拌1小时，然后过滤。用乙醚洗涤由此得到的晶体。干燥后，得到固体形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):11.35+9.80(2m,2H,NH₂⁺)；10.00(m,H,NH⁺)；7.20(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；4.30(s,2H,脂族H,CH₂α－N四氢异喹啉)；4.00+3.85(2m,4H,脂族H,CH₂α－N吗啉)；3.70(m,1H,脂族H,CH四氢异喹啉)；3.55-3.30(m,4H,脂族H,CHα－O吗啉和CH₂-吗啉)；3.15(dd,1H,脂族H,CH₂四氢异喹啉)；3.10(m,2H,脂族H,CHα－O吗啉)；2.90(dd,1H,脂族H,CH₂四氢异喹啉)；2.30+2.15(2m,2H,脂族H,CH₂-四氢异喹啉)

IR:ν:NH⁺/-NH₂⁺:3500－2250cm^-1；v:C＝C:弱1593cm^-1；v:芳族C-H:765cm^-1

制备例6′:(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉

步骤A:4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基酯

操作与制备例1'的步骤A的操作相同。

步骤B:2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酸叔丁酯

向1g NaH(60％)(25.08mmol)在30mL MTBE中的溶液中滴加5g 3-吗啉代-3-氧代丙酸叔丁酯(21.81mmol)在20mL无水MTBE中的溶液。将该混悬液在环境温度下搅拌1小时，然后加入粉末形式的步骤A中获得的化合物。将该批量于60℃搅拌30小时。加入100mL饱和氯化铵水溶液。用二氯甲烷萃取得到的溶液。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，浓缩至干。在通过使用二氯甲烷和MeOH作为洗脱液的硅胶色谱法纯化后，得到油状物形式的预期的产物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.63/7.59(2d,2H),7.3/7.26(2d,2H),7.13(m,2H),7.09/6.97(2t,2H),4.64/4.55/4.36/4.28(2AB,2H),4.25/4.11(2m,1H),3.81(m,1H),3.73-3.48(m,4H),3.57-3.32(m,4H),2.51(m,2H),2.32/2.31(2s,3H),1.88/1.79(2m,2H),1.39/1.38(2s,9H)

IR(ATR)cm^-1:ν:>C＝O:1731(酯)；ν:>C＝O:1644(酰胺)；ν:-SO2:1334-1156；ν:>C-O-C<:1115；γ:>CH-Ar:815-746-709

步骤C:2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酸

向9.5g(17.97mmol)步骤B中获得的化合物在40mL二烷中的溶液中滴加20mL 4M HCl的二烷溶液。将该批量在环境温度下搅拌48小时，然后将该溶液浓缩至干。干燥后，得到油状物形式的预期的产物。¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.75(m,1H),7.6(2*d,2H),7.3(2*d,2H),7.1/6.95(2*m,4H),4.7-4.2(d,2H),4.25/4.12(2*m,1H),3.9-3.3(m,9H),2.55(d,2H),2.3(2*s,3H),1.8(t,2H)

IR(ATR)cm^-1:ν:-OH:3500－2000；ν:>C＝O:1727(酸)；ν:>C＝O:1634(酰胺)；ν:-SO2:1330-1155

步骤D:3-{(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}-1-(吗啉-4-基)丙烷-1-酮

向7.80g(16.51mmol)步骤C中获得的化合物在100mL DMSO中的溶液中加入1.16g(19.83mmol)氯化钠固体(NaCl)，然后滴加5mL水。将该批量于130℃搅拌1小时，然后将该溶液浓缩至3/4。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和氯化锂水溶液、然后用盐水洗涤。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，浓缩至干。在通过使用环己烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化后，得到油状物形式的预期的产物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.65(d,2H),7.3(d,2H),7.15/7(2m,4H),4.6(d,1H),4.25(d,1H),4.2(m,1H),3.5(m,4H),3.4(2m,4H),2.6(2dd,2H),2.35(s,3H),2.3(m,2H),1.5(四重峰,2H)

IR(ATR)cm^-1:ν:>C＝O:1639；ν:-SO2:1331-1156；γ:>CH-Ar:815-675

步骤E:(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉

历经5分钟向6.0g(14.0mmol)步骤D中获得的化合物在60mL MTBE和14mL二氯甲烷中的溶液中分份加入1.06g(28mmol)LAH。将该批量在环境温度下搅拌15小时。滴加1.5mL水，进行搅拌15分钟。然后滴加1.5mL5M氢氧化钠溶液，进行搅拌15分钟。然后用MTBE和二氯甲烷稀释反应混合物。然后过滤该混悬液，用MTBE和二氯甲烷洗涤沉淀物。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，浓缩至干。在通过使用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作为洗脱液的硅胶色谱法纯化后，得到油状物形式的预期的产物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.68(d,2H),7.32(d,2H),7.1(未拆分的峰,4H),4.65/4.23(AB,2H),4.2(m,1H),3.55(t,4H),2.7/2.6(ABX,2H),2.35(s,3H),2.25(t,4H),2.2(t,2H),1.4/1.3(2m,4H).

IR(ATR)cm^-1:ν:-SO2:1333-1158

步骤F:(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉

向1.50g(3.62mmol)步骤E中获得的化合物在20mL无水甲醇中的溶液中分份加入2.0g(82.3mmol)镁粉。将该批量在超声存在下搅拌96小时。然后过滤反应混合物，用甲醇将固体洗涤几次，将滤液浓缩至干。在通过使用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作为洗脱液的硅胶色谱法纯化后，得到油状物形式的预期的产物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.3(d,2H),7.1(t,2H),7.1(d+t,3H),7(d,2H),3.9(s,2H),3.55(t,4H),2.75(m,1H),2.72/2.45(dd,2H),2.35(t,4H),2.25(t,2H),1.6(m,2H),1.45(m,2H)

IR(ATR)cm^-1:ν:>NH2+/NH+:3500-2300；ν:>C-O-C<:1115

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR):

实验式:C₁₆H₂₄N₂O

[M+H]⁺计算值:261.1961

[M+H]⁺测定值:261.1959

制备例7':(3S)-3-[(9aS)-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-基甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉三盐酸盐

步骤A:(9aS)-4-氧代-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-甲酸叔丁酯

该化合物的合成在文献(J.Med.Chem.2012,55,5887，关于相反的对映体)中是已知的。

步骤B:(9aS)-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-4-酮盐酸盐

将4M HCl的二烷溶液(60mL,240mmol)加入到使用冰浴冷却的化合物(9aS)-4-氧代-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-甲酸叔丁酯(11.8g,46.0mmol)中。然后将该溶液在环境温度下搅拌2小时，然后于50-60℃搅拌1.5小时。然后将该溶液蒸发至干。将残余物与二烷(3×20mL)一起共蒸发，然后真空干燥，得到固体形式的预期的化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:2.80-2.94(m,2H),2.94-3.05(m,1H),3.23-3.37(m,2H),3.59-3.69(m,1H),3.83-3.93(m,1H),3.95-4.04(m,1H),4.02-4.13(m,2H),4.45-4.55(m,1H),9.58(br s,2H)

步骤C:(3S)-3-[(9aS)-4-氧代-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯

将EDC(3.90g,20.3mmol)加入到步骤B的化合物(3.02g,15.7mmol)、(3S)-2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(4.6g,16.6mmol)、三乙胺(8.0mL,57.4mmol)和HOBt(2.72g,20.1mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。将该化合物在环境温度下搅拌21小时。加入1N HCl水溶液(105mL)，使用布氏漏斗过滤出形成的沉淀物。分离滤液的各相。用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相用3N HCl水溶液(35mL)洗涤，然后用5％碳酸氢钾水溶液(2×35mL)洗涤，最终用盐水(35mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，然后减压浓缩。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化产物，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.38-1.57(m,9H),2.39-2.89(m,2H),2.89-3.34(m,3H),3.34-3.70(m,2H),3.90-4.06(m,1H),4.09-4.27(m,2H),4.30-5.00(m,5H),5.20-5.37(m,1H),7.03-7.24(m,4H)

步骤D:(3S)-3-[(9aS)-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-基甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉三盐酸盐

将4M HCl的二烷溶液(45mL,180mmol)加入到在冰浴中冷却的步骤C的化合物(6.6g,46.0mmol)中。然后将该混悬液在环境温度下搅拌24小时，然后将其蒸发至干。将残余物与MTBE共蒸发，然后真空干燥。将由此得到的固体混悬于四氢呋喃(160mL)中，然后加入LiAlH₄(3,0g,79.1mmol)。将该混悬液回流6.5小时，然后在冰浴中冷却。然后历经7分钟加入水(3mL)。0.5小时后，加入2N氢氧化钠水溶液(6mL)。0.25小时后再加入水(6mL)。最后，在0.5小时后加入Celite(7g)和Na₂SO₄(25g)。用Celite过滤混悬液，用四氢呋喃(2×100mL)清洗。将滤液浓缩至干。将由此得到的油状物溶于MTBE(50mL)。过滤得到的溶液，浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(60mL)，然后加入4M HCl的二烷溶液(20mL)。将该溶液加热至40℃，在搅拌下用活性炭(0.66g)处理1小时。用Celite过滤混悬液，用温热甲醇清洗。将滤液浓缩至产物开始结晶出来。使结晶在环境温度下持续16小时。过滤出得到的固体，用2-丙醇/MTBE(4/6)的混合物(2×20mL)清洗，然后用MTBE(2×20mL)清洗。干燥后，得到预期的化合物。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δppm:2.28-2.44(m,1H),2.74-3.00(m,4H),3.08-3.27(m,3H),3.27-3.42(m,2H),3.43-3.56(m,2H),3.56-3.69(m,2H),3.76-3.95(m,2H),4.00-4.22(m,2H),4.35-4.50(m,2H),7.20-7.41(m,4H)

¹³C NMR(100MHz,D₂O)δppm:29.00,44.58,50.30,51.08,51.17,52.75,53.17,58.08,61.60,64.61,66.37,127.14,127.71,128.00,128.77,129.55,131.15

MS(ESI):[M+H]⁺288.16

制备例8':(3S)-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

步骤A:(3S)-3-(碘甲基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉

将在乙腈(10mL)中的制备例6'的步骤A的化合物(4.0g；8.48mmol)置于27-ml微波管中，然后加入碘化钠(1.40g；9.33mmol)。使用微波(200W)将反应混合物于100℃加热5小时。然后将其过滤，用二氯甲烷洗涤固体。将滤液蒸发至干，然后通过使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物。得到油状物形式的标题化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.64(d,2H),7.28(d,2H),7.15-7(m,4H),4.5/4.3(2d,2H),4.14(m,1H),3.22(m,2H),2.82(m,2H),2.31(s,3H)IR(ATR)cm^-1:1897ν-Ar,1333+1156ν-SO2

步骤B:(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

在前一步骤中获得的碘化化合物(2.5g；5.85mmol)溶于乙腈(50mL)。加入1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(1.21g；6.36mmol)，然后加入碳酸钾(1.61g；11.7mmol)。将反应混合物在回流下加热15小时。过滤反应混合物，用乙腈洗涤，然后蒸发至干。

通过使用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱液的硅胶色谱法纯化化合物。得到油状物形式的标题化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.68(d,2H),7.32(d,2H),7.14-7(m,4H),4.53/4.2(dd,2H),4.34(t,2H),3.95(m,1H),3.5/3.4/2.98(3m,4H),2.7(t,2H),2.68-2.58(m,2H),2.34(s,3H),2.31-2.24(m,2H)

IR(ATR)cm^-1:1333+1156ν-SO2

步骤C:(3S)-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

将上面的步骤的甲苯磺酰化化合物(1.3g；3.26mmol)溶于10mL甲醇。每3小时加入一份160mg的镁粉(633mg；26.08mmol)。将反应混合物在超声浴中搅拌15小时。然后用Celite过滤，用大量甲醇洗涤，然后蒸发至干。通过使用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱液的硅胶色谱法纯化化合物。得到油状物形式的化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.01(m,4H),4.46(t,2H),3.85(s,2H),3.51/3.05(dd,2H),2.73(t,2H),2.61/2.4(m,4H),2.4(m,1H),2.4(m,1H)IR(ATR)cm^-1:3325ν>NH

制备例9':(3S)-3-[(9aR)-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-基甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉三盐酸盐

步骤A:(9aR)-4-氧代-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-甲酸叔丁酯

该化合物的合成在文献(J.Med.Chem.2012,55,5887)中有描述。

步骤B:(9aR)-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-4-酮盐酸盐

将4M HCl的二烷溶液(39mL,154mmol)加入到步骤A的化合物(11.3g,44.1mmol)中。然后将该溶液在环境温度下搅拌5小时，然后再次加入4M HCl的二烷溶液(12mL,48mmol)。将混合物搅拌16小时。然后将溶液蒸发至干，得到固体形式的预期的产物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:2.79-2.93(m,2H),3.02(td,J＝13.1,2.7Hz,1H),3.22-3.34(m,2H),3.59-3.67(m,1H),3.86-3.96(m,1H),3.96-4.01(m,1H),4.05(AB q,J＝13.3Hz,2H),4.48(dd,J＝14.1,2.5Hz,1H),9.71(br.s,1H),9.91(br.s,1H)

步骤C:(3S)-3-[(9aR)-4-氧代-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯

将EDC(5.17g,27.0mmol)加入到上面的步骤的化合物(4.0g,20.7mmol)、(3S)-2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(6.04g,21.8mmol)、三乙胺(11.6mL,83.1mmol)和HOBt(3.65g,27.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌16小时。加入1N HCl水溶液(70mL)，使用布氏漏斗过滤出形成的沉淀物。分离滤液的各相。用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，然后减压浓缩。使残余物预吸附在硅胶上，通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到固体形式的预期的化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:1.25-1.58(m,9H),2.50-2.76(m,2H),2.76-3.25(m,3H),3.37-3.76(m,2H),3.92-4.50(m,5H),4.06(s,2H),4.66(d,J＝15.6Hz,1H),4.76-5.28(m,1H),7.05-7.31(m,4H)

步骤D:(3S)-3-[(9aR)-八氢哌嗪并[2,1-c]吗啉-8-基甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉三盐酸盐

将4M HCl的二烷溶液(24.0mL,96.2mmol)加入到步骤C的化合物(8.00g,12.25mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌16小时，然后浓缩至干。将得到的粗产物加入到LiAlH₄(1.97g,51.91mmol)在四氢呋喃(140mL)中的混悬液中。回流该混合物，直到反应(通过LC-MS监测)完成，然后冷却至0℃。滴加水(2.5mL)。搅拌10分钟后，滴加2M氢氧化钠水溶液(5mL)。搅拌10分钟后再次加入水(5mL)。再搅拌10分钟后，最后加入Celite(4g)和Na₂SO₄(12g)。用Celite过滤混悬液，将滤液浓缩至干。将由此得到的粗残余物溶于甲醇(80mL)，然后加入4M HCl的二烷溶液(16.75mL,67.0mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后浓缩至干。将残余物溶于少量温热甲醇(70mL)，然后加入MTBE(3-5mL)。将溶液于0℃在冰冷的水浴中冷却1小时，产物沉淀出来。再次加入少量MTBE(2-3mL)，将混合物于0℃再放置1小时。用布氏漏斗过滤得到的固体，真空干燥，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm:2.65(t,J＝11.1Hz,1H),2.74-2.97(m,4H),3.10(d,J＝12.5Hz,1H),3.19(dd,J＝17.6,4.8Hz,1H),3.25-3.55(m,5H),3.59-3.74(m,2H),3.82-4.15(m,4H),4.45(AB q,J＝15.9Hz,2H),7.21-7.35(m,4H).

¹³C NMR(100MHz,CD₃OD)δppm:30.21,45.67,50.22,51.99,52.90,53.58,53.71,59.25,62.58,65.30,67.07,127.76,128.40,129.08,129.36,130.16,131.95

MS(ESI):[M+H]⁺288.2

制备例1”:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑-4-胺

步骤A:4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺

以在THF中的4-氨基苯酚为起始材料在存在咪唑和叔丁基(二甲基)氯硅烷(tert-butyl(dimethyl)silyl chloride)的情况下根据文献(S.Knaggs等人,Organic&Biomolecular Chemistry,3(21),4002-4010；2005)中所述的方案获得了标题化合物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.45-6.55(dd,4H,芳族H)；4.60(m,2H,NH₂-Ph)；0.90(s,9H,Si(CH₂)₂CH(CH₃)₂)；0.10(s,6H,Si(CH₂)₂CH(CH₃)₂)

IR:ν:-NH₂⁺:3300-3400cm^-1

步骤B:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑-4-胺

向30.8g(0.137mol)步骤A的化合物在525mL无水甲苯中的溶液中依次加入29.8g叔丁醇钠(0.310mol)、4.55g Pd₂(dba)₃(也称作三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(4.96mmol)、4.81g 2-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(9.91mmol)和12.8mL 4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.124mol)。将该批量在氩气下脱气30分钟，然后回流3小时。使其冷却。将反应混合物浓缩至干，然后吸收在二氯甲烷中，用Celite过滤，然后再次浓缩至干。然后通过使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到固体形式的预期的产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.55(s,1H,吡唑)；7.23(s,1H,吡唑)；7.18(宽s,1H,NH₂-Ph)；6.64(m,4H,芳族H)；3.77(s,3H,CH₃-吡唑)；0.90(s,9H,Si(CH₂)₂CH(CH₃)₂)；0.12(s,6H,Si(CH₂)₂CH(CH₃)₂)

IR:ν-NH⁺:3275cm^-1；νAr和C＝N:1577和1502cm^-1；ν-Si-C-:1236cm^-1；ν-Si-O-:898cm^-1；v-Si-C-:828,774cm^-1

制备例2”:4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-N-苯基苯胺

在环境温度下向12g 4-苯胺基苯酚(64.7mmol)在200mL乙腈中的溶液中加入6.7g咪唑(97.05mmol)和11.7g叔丁基(二甲基)氯硅烷(77.64mmol)。将该批量于70℃搅拌4小时。然后将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，蒸发至干。然后通过使用石油醚和二氯甲烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物。得到粉末形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.84(s,1H NH)；7.17(t,2H苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t,1H苯胺)；0.95(s,9H叔丁基)；0.15(s,6H二甲基)

IR:ν:>NH:3403cm^-1；ν:>Ar:1597cm^-1

制备例3”:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.85(d,1H)；7.78(s,1H)；7.55(d,1H)；7.15(d,1H)；6.95(m,3H)；6.75(d,2H)；6.58(d,1H)；1.65(s,9H)；1.00(s,9H)；0.2(s,6H)

制备例4”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-1-甲基-1H-吲哚替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例5”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-1-甲基-1H-吲唑替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例6”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺

按照制备例1”'的方法进行操作，用4-溴-2-氟-1-甲基苯替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例7”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-氟苯胺

按照制备例1”的方法进行操作，用1-溴-3-氟苯替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例8”:4-苄基氧基-N-苯基-苯胺

向4-羟基-N-苯基-苯胺(30g；162mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中加入58g Cs₂CO₃(178mmol)，在环境温度下进行搅拌15分钟。然后滴加苄基溴(22.5mL；178mmol)，然后将反应混合物回流4小时。搅拌并用乙腈清洗后，浓缩滤液，通过使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。然后得到无色固体形式的标题产物。

¹H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.80(m,1H,NH)；7.45(m,2H,芳基)；7.40(m,2H,芳基)；7.30(m,1H,芳基)；7.15(s,2H,芳基)；7.05(d,2H,芳基)；6.9-7.0(m,4H,芳基)；6.70(t,1H,芳基)；5.05(s,2H,苄基).

IR:ν:>NH:3408cm^-1

制备例9”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用4-溴吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

IR:ν-NH-:3200和2500cm^-1；ν:-Si-O-:902cm^-1；ν:-Si-C-:820cm^-1

制备例10”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-4-氟苯胺

按照制备例1”的方法进行操作，用1-溴-4-氟苯替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例11”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(按照来自文献:Heterocycles,60(4),865,2003的方案获得)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

IR:ν:-NH-:3278cm^-1；ν:芳族-C＝C-部分:1605cm^-1

制备例12”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-2-甲氧基嘧啶-5-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-2-甲氧基嘧啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例13”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例14”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例15”：N⁴-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-N²,N²-二甲基吡啶-2,4-二胺

按照制备例1”的方法进行操作，用4-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例16”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

IR:ν-NH-:3272cm^-1；ν-C＝N-:1634cm^-1；ν-C＝C-:1616cm^-1

制备例17”：N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(按照来自文献:WO 2006/052568的方案用2-甲基-吡唑-3-胺和2-溴丙二醛作为起始材料获得)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

制备例18”：4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步骤A:4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

借助于滴液漏斗将溴(6.58mL,0.13mol)在乙酸(60mL)中的溶液滴加到1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(15.0g,0.12mol)在乙酸(300mL)中的溶液中。将该批量在环境温度下搅拌24小时。然后将反应混合物倾入含有300mL水的烧杯中。过滤出形成的固体，用水清洗。然后将其溶于二氯甲烷(300mL)，用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到固体形式的预期的产物。

¹H NMR(CDCl₃)δppm:2.25(s,3H),3.67(s,3H),6.74(s,1H)

步骤B:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

用氮气净化上面的步骤的化合物(1.5g,7.53mmol)、4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯胺(2.02g,9.04mmol)、叔丁醇钠(1.45g,15.06mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.13g,0.30mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.28g,0.30mmol)，然后将反应混合物于90℃加热至反应完全(通过TLC监测)。停止加热，使混合物恢复至环境温度。加入水(75mL)，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，然后浓缩。使粗产物吸附在硅胶上，通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。将由此得到的产物溶于温热状态的庚烷，使其在搅拌下在环境温度下沉淀、然后于0℃沉淀。过滤出固体，对滤液重复该操作，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.15(s,6H),0.97(s,9H),2.13(s,3H),3.66(s,3H),4.68(br.s,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:4.34,9.72,18.30,25.88,32.94,101.27,114.37,114.70,116.41,120.73,124.52,131.23,141.54,148.27

MS(ESI+):[M+H]⁺测定值:342.3

制备例19”：4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步骤A:1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

将N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.49g,4.3mmol)加入到吡咯-2-甲腈(4g,43.4mmol)在碳酸二甲酯(56mL)中的溶液中。将该溶液于90℃搅拌15小时，然后于110℃加热8小时。将该混合物冷却至环境温度，然后加入乙酸乙酯(80mL)。分离各相，用水(2×80mL)和1N HCl水溶液(1×80mL)洗涤有机相。用乙酸乙酯(1×80mL)再次萃取合并的水相。将合并的有机相用盐水(1×80mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到液体形式的预期的产物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:3.78(m,2H),6.12-6.18(m,1H),6.74-6.82(m,1H)

步骤B:4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

将N-溴琥珀酰亚胺(6.2g,34.9mmol)加入到1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(3.7g,34.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中。将该溶液在环境温度下搅拌15小时。再加入一定量的N-溴琥珀酰亚胺(2.0g,11mmol)，将该混合物搅拌3小时。然后加入硅胶(7g)，然后将该混悬液蒸发至干。将预先吸附在硅胶上的物质置于硅胶柱上，通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化产物，得到固体形式的预期的产物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:3.77(s,3H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H)

步骤C:4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

使氮气通过4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.82g,15.2mmol)和4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯胺(4.08g,18.3mmol)在甲苯(55mL)中的溶液鼓泡5分钟。然后向反应混合物中加入叔丁醇钠(2.92g,30.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(556mg,0.6mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(255mg,0.6mmol)。将该混合物于80℃在氮气下搅拌1小时。然后将该混悬液冷却至环境温度，用Celite过滤。然后用乙酸乙酯清洗Celite饼。用水、然后用盐水洗涤滤液。用MgSO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法、然后通过在庚烷中研磨将产物纯化两次，得到固体形式的预期的产物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.16(s,6H),0.97(s,9H),3.73(s,3H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),6.64-6.66(m,1H),6.70(s,4H)；NMR

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:-4.48,18.17,25.72,35.46,103.01,113.56,113.69,115.92,119.55,120.67,129.04,139.94,148.85

MS(ESI+):[M+H]⁺328.25

制备例20”:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-氟-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺

按照制备例1”的方案进行操作，用2-氟-4-氨基苯酚替代步骤A中使用的4-氨基苯酚。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.59(bs,1H),7.39(m,1H),7.24(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(dd,1H),6.42(ddd,1H),3.76(s,3H),0.92(s,9H),0.1(d,6H)

制备例21”:2-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)吡啶-4-甲腈

用氮气净化由2-溴-4-吡啶甲腈(5.00g,36.1mmol)、4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯胺(8.06g,36.1mmol)、叔丁醇钠(4.50g,46.9mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.458g,1.08mmol)在甲苯(50mL)中构成的溶液。然后将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.99g,1.08mmol)加入到反应混合物中，然后将该批量于50℃加热1.5小时。然后将该混合物冷却至环境温度。加入水，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相，然后减压浓缩。使粗产物吸附在硅胶上，通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。将得到的产物溶于温热状态的庚烷，在搅拌下在环境温度、然后在0℃下沉淀。过滤后，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.22(s,6H),1.00(s,9H),6.61(br.s,1H),6.81-6.84(m,2H),6.84-6.89(m,2H),7.12-7.17(m,2H),8.26(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:-4.29,18.31,25.78,109.11,114.73,117.23,121.17,121.74,124.93,132.12,149.79,153.45,158.00

MS(ESI+):[M+H]⁺326.19

制备例22”:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-四氢呋喃-3-基-吡唑-4-胺

将溶于无水四氢呋喃(20mL)的4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯胺(0.92g,3.48mmol)和4-碘-1-四氢呋喃-3-基-吡唑(0.78g,3.48mmol)在环境温度下在叔丁醇钠(1.7mL,2M的THF溶液)和氯(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(84mg,0.122mmol)的存在下搅拌1小时。用Celite过滤反应混合物，然后蒸发至干。使残余物从庚烷/乙酸乙酯混合物中结晶，过滤，用庚烷洗涤，然后通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到预期的产物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.62(d,1H,吡唑-H5),7.29(d,1H,吡唑-H3),7.26(s,1H,NH),6.68(d,2H,Ar-H),6.64(d,2H,Ar-H),4.93(m,1H,THF-3'H),3.95(m,1H,THF-5'H),3.94(m,1H,THF-2'H),3.87(m,1H,THF-2'H),3.80(m,1H,THF-5'H),2.33(m,1H,THF-4'H),2.27(m,1H,THF-4'H),0.93(s,9H,^tBu),0.12(s,6H,Me)

IR:νC-H:2857cm^-1；ν芳族:1505cm^-1；νSi-C:1249cm^-1

制备例23”:6-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)吡啶-2-甲腈

将4-氨基苯酚(3.3g,30.2mmol)加入到6-氯吡啶-2-甲腈(3.5g,25.3mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(70mL)中的溶液中。将反应混合物于140-150℃在密封的烧瓶中加热16小时。然后将该批量冷却至环境温度。随后加入咪唑(3.4g,49.9mmol)和叔丁基(二甲基)氯硅烷(7.6g,50.4mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌16小时。用水(140mL)稀释该混合物，用AcOEt(4×50mL)萃取产物。合并有机相，用水(3×50mL)、然后用盐水(1×50mL)洗涤。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题产物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.20(s,6H),0.99(s,9H),6.74(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.81-6.88(m,3H),7.36-7.42(m,2H),7.74(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.34(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:-4.38,18.21,25.73,92.58,113.50,116.53,120.30,123.20,131.97,141.67,152.42,152.45,156.51

MS(ESI):[M+H]⁺326.24

制备例24”:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-2-甲腈

步骤A:N-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}-2-氯嘧啶-4-胺

将4-氨基苯酚(8.8g,80.6mmol)和三乙胺(18.6mL,133.4mmol)加入到2,4-二氯嘧啶(10.0g,67.1mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中。将该反应混合物于150℃在密封烧瓶中加热14小时。然后将该批量冷却至环境温度，真空蒸发掉溶剂。将二氯甲烷(200mL)加入到残余物中，然后加入咪唑(9.1g,133.7mmol)和叔丁基(二甲基)氯硅烷(12.1g,80.3mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌15小时。用水(200mL)稀释反应混合物。分离各相，用盐水(1×100mL)洗涤有机相。然后将其用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到固体。将后者在庚烷中研磨，过滤出来，用庚烷清洗，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:0.22(s,6H),0.99(s,9H),6.42(d,J＝5.9Hz,1H),6.81(br.s,1H),6.85-6.90(m,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),8.07(d,J＝5.9Hz,2H)

步骤B:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-2-甲腈

将无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)在氮气下置于烧瓶中，然后加入步骤A的化合物(670mg,2.0mmol)。随后加入氰化锌(468mg,4.0mmol)和四(三苯膦)钯(0)(404mg,0.3mmol)。使氮气通过该溶液鼓泡5分钟，然后将反应混合物于120℃在氮气氛下搅拌2小时。通过LC-MS监测反应完全。将该混合物冷却至环境温度，然后向其中加入水(15mL)。用AcOEt(3×25mL)萃取产物。合并有机相，用水(4×25mL)、然后用盐水(1×25mL)洗涤。用MgSO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.22(s,6H),0.99(s,9H),6.63(d,J＝6.1Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),7.03(br.s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),8.22(d,J＝6.1Hz,1H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:-4.51,18.10,25.55,106.32,115.92,121.00,125.22,129.73,144.55,154.16,156.07,161.56

制备例25”:N-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}-1-三氘代甲基-1H-吡唑-4-胺

步骤A:4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑

将4-溴-1H-吡唑(9.05g,61.6mmol)分份加入到在冰浴中冷却的NaH(60％,在油中)(2.83g,70.8mmol)在四氢呋喃(90mL)中的混悬液中。移去冰浴后，将溶液在环境温度下搅拌0.5小时。将其再次在冰浴中冷却，加入碘甲烷-d₃(5.0mL,80.3mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌19小时。然后将混悬液浓缩。将蒸发残余物与MTBE(90mL)一起研磨，过滤。真空浓缩滤液，得到油状物形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.37(s,1H),7.43(s,1H)

步骤B:N-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}-1-三氘代甲基-1H-吡唑-4-胺

将4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑(9.6g,58.5mmol)、4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯胺(14.4g,64.6mmol)和甲苯(150mL)加入到500-ml的三颈烧瓶中。用氮气将溶液脱气15分钟，然后依次加入叔丁醇钠(11.4g,0.12mol)、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.77g,1.81mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.64g,1.79mmol)。将混悬液于85℃加热1.5小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，加入水(270mL)。将混合物搅拌30分钟。然后加入Celite(30g)，用Celite床过滤混悬液。分离滤液的各相，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤。将硅胶(36g)加入到滤液中，将该批量蒸发至干。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化产物。使得到的产物从庚烷(80mL)中重结晶，得到预期的化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.16(s,6H),0.97(s,9H),4.92(s,1H),6.61–6.73(m,4H),7.25(s,1H),7.36(s,1H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:-4.37,18.28,25.86,38.67(七重峰,¹J_C-D＝21.0Hz),115.12,120.73,123.76,126.52,134.74,141.07,148.43

MS(ESI):[M+H]⁺307.08

制备例26”:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺

步骤A:4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑

将4-溴-1H-吡唑(1.53g,10.7mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(15mL)。依次向其中加入3-溴氧杂环丁烷(2.0g,14.6mmol)和碳酸铯(4.7g,14mmol)。将反应混合物于130℃在密闭烧瓶中加热8小时。反应结束后，真空蒸发掉溶剂，通过使用含二乙胺的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的化合物。

步骤B:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺

将溶于无水四氢呋喃(25mL)的4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯胺(1.5g,7.2mmol)和4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑(1.6g,7.2mmol)在环境温度下在叔丁醇钠(3.7mL,2M的THF溶液)和氯(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(101mg,0.145mmol)的存在下搅拌3小时。用Celite过滤反应混合物，然后蒸发至干。通过使用含二乙胺的二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.76(s,1H,吡唑-5'H),7.40(s,1H,吡唑-3'H),7.34(br s,1H,NH),6.70(d,2H,Ar-H),6.65(d,2H,Ar-H),5.49(m,1H,氧杂环丁烷),4.89(d,4H,氧杂环丁烷),0.93(s,9H,^tBu),0.13(s,6H,Me)

IR:ν:C-H:2955cm^-1；芳族:1505cm^-1；Si-C:1237cm^-1

制备例27”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺和N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺的混合物

步骤A:4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑和4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑的混合物

在10℃下历经15分钟向60％在油中的NaH(0.3g；7.45mmol)在四氢呋喃(150mL)中的混悬液中滴加溶于15mL四氢呋喃的4-溴-3-甲基-1H-吡唑。在环境温度下搅拌40分钟后，滴加碘甲烷(0.45mL；7.45mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。加入水后，蒸发反应混合物，用二氯甲烷吸收。分离出有机相，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物的混合物(比例为4:6的4-溴-1,3-二甲基-吡唑和4-溴-1,5-二甲基-吡唑)。

4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑:

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.41(s,1H),3.76(s,3H),2.22(s,3H)4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑:

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.81(s,1H),3.74(s,3H),2.09(s,3H)

步骤B:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺和N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺的混合物

按照制备例1”的步骤B进行操作，用来自步骤A的异构体混合物替代4-溴-1-甲基-1H-吡唑。得到比例为4:6的异构体混合物(分别为N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺和N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺)。

制备例28”:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-环丙基-1H-吡唑-4-胺

步骤A:4-溴-1-环丙基-1H-吡唑

将4-溴-1H-吡唑(1.76g,12mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(15mL)。向其中依次加入环丙基溴(2.9mL,36mmol)和碳酸铯(7.8g,24mmol)。将该反应混合物于160℃在密封的烧瓶中加热15小时。反应结束时，真空蒸发掉溶剂，通过使用庚烷和二氯甲烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的化合物。

步骤B:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-环丙基-1H-吡唑-4-胺

将溶于无水四氢呋喃(30mL)的4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯胺(1.64g,7.3mmol)和4-溴-1-环丙基-1H-吡唑(1.4g,7.3mmol)在环境温度下在叔丁醇钠(3.7mL,2M的THF溶液)和氯(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(101mg,0.146mmol)的存在下搅拌3小时。用Celite过滤该混合物，然后蒸发至干。通过使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.61(s,1H,吡唑-5'H),7.23(s,1H,吡唑-3'H),7.22(br s,1H,NH),6.65(d,2H,Ar-H),6.63(d,2H,Ar-H),3.64(m,1H,环丙基-H),1.00–0.91(m,4H,环丙基),0.93(s,9H,^tBu),0.12(s,6H,Me)

IR:ν:C-H:2930cm^-1；芳族:1504cm^-1；Si-C:1237cm^-1

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₁₈H₂₇N₃OSi

[M+H]⁺计算值:330.2003

[M+H]⁺测定值:330.1989

制备例29”:1,5-二甲基-4-(苯基氨基)-1H-吡咯-2-甲腈

按照制备例1”的方案进行操作，用苯胺替代步骤B中使用的4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.19(s,1H),7.05(t,2H),6.79(s,1H),6.6(m,3H),3.61(s,3H),2.1(s,3H)

制备例30”:1-甲基-N-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺

使用苯胺和5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(根据来自文献:Heterocycles,60(4),865,2003的方案获得)按照制备例1”的步骤B的方案进行操作。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.1(d,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H),7.45(d,1H),7.17(t,2H),6.9(d,2H),6.7(t,1H),6.38(d,1H),3.8(s,3H)

制备例31”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-三氘代甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺

按照制备例1”的方法进行操作，用5-溴-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(根据来自文献Heteroccycles,60(4),865,2003的方案获得,用三氘化甲基碘替代甲基碘)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.05(d,1H),7.6(m+d,2H),7.4(d,1H),6.85/6.7(2d,4H),6.3(d,1H),0.95(s,9H),0.15(s,6H)

制备例32”:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1-三氘代甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步骤A:1-三氘代甲基-1H-吡咯-2-甲腈

于0℃将NaH(60％,在油中)(2.61g,65.2mmol)混悬于四氢呋喃(110mL)中。历经10分钟滴加1H-吡咯-2-甲腈(5g,54.3mmol)。然后将反应混合物历经30分钟温至环境温度。将其再次冷却至0℃，然后加入碘甲烷-d₃(10.23g,70.6mmol)。将反应混合物在氮气下在环境温度下搅拌16小时。然后减压蒸发反应混合物，然后加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)。分离各相，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相。用盐水(1×80mL)洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物。合并级分，真空蒸发，得到预期的化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:6.13(dd,J＝2.7,3.9Hz,1H),6.75(dd,J＝1.5,4.1Hz,1H),6.79(dd,J＝1.7,2.6Hz,1H)

步骤B:4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡咯-2-甲腈

将N-溴琥珀酰亚胺(6.68g,37.5mmol)加入到上面的步骤的化合物(4.09g,37.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(188mL)中的溶液中。将该溶液在环境温度下搅拌16小时。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的色谱法纯化残余物，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:6.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H)

步骤C:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1-三氘代甲基-1H-吡咯-2-甲腈

使氮气通过由上面的步骤中获得的化合物(5.85g,31.1mmol)、4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯胺(8g,35.8mmol)、叔丁醇钠(3.88g,40.4mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(662mg,1.56mmol)在甲苯(260mL)构成的溶液鼓泡5分钟。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.43g,1.56mmol)。将该混合物于70℃在氮气下搅拌1小时。然后将该混悬液冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用Celite过滤。然后用乙酸乙酯清洗Celite饼。用水(3次)、然后用盐水(1次)洗涤滤液。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法、然后通过使用甲醇和水作为洗脱液的反相色谱法将产物纯化2次，得到粉末形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.17(s,6H),0.98(s,9H),4.96(br.s,1H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.70(br.s,4H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:-4.38,18.26,25.83,34.83,102.96,113.69,113.71,115.95,119.58,120.75,129.14,140.10,148.84

MS(ESI):[M+H]⁺331.09

制备例33”:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1-三氘代甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步骤A:5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

按照Heterocycles 2011,82,1503中所述的方案制备了该化合物。

步骤B:1-三氘代甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

将5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.30g,2.82mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液冷却至0℃。分份加入NaH(60％,在油中)(0.118g,2.96mmol)，将反应混合物于0℃搅拌30分钟。一次性加入碘甲烷-d₃(4.15mL,67.2mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌至反应完全。然后将其用水(30mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释。分离各相，第二次用乙酸乙酯(15mL)萃取水相。用水(1×50mL)、然后用盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥。过滤并减压浓缩后，通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.25(s,3H),5.91(dd,J＝3.9,0.6Hz,1H),6.69(d,J＝3.9Hz,1H)

步骤C:4-溴-1-三氘代甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

将溴(0.133mL,2.60mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液滴加到预先冷却至0℃的上面的步骤中获得的化合物(0.305g,2.48mmol)在乙酸(5.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌并历经20小时的时间逐步温至环境温度。将反应混合物倾入水(50mL)中，用二氯甲烷(2×50mL)萃取该混合物。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.24(s,3H),6.73(s,1H)

步骤D:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1-三氘代甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

用氮气净化由上面的步骤中获得的化合物(7.00g,34.6mmol)、4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯胺(8.90g,39.8mmol)、叔丁醇钠(4.33g,45.0mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.441g,1.04mmol)在甲苯(70mL)中构成的溶液。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.951g,1.04mmol)，然后将反应混合物于65℃加热至通过TLC监测反应完全。停止加热，将该混合物冷却至环境温度。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3次)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，然后浓缩。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化粗产物。将得到的产物溶于温热状态的庚烷；使其在环境温度下、然后在0℃下沉淀出来，得到晶体形式的预期的产物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.15(s,6H),0.96(s,9H),2.12(s,3H),4.66(br.s,1H),6.46-6.51(m,2H),6.64(s,1H),6.64-6.69(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:-4.37,9.64,18.26,25.84,31.62-32.87(m),101.14,114.35,114.66,116.33,120.68,124.51,131.17,141.53,148.18

MS(ESI):[M+H]⁺345.13

制备例34”:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

步骤A:5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

向1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-甲腈(2g；13.1mmol)在水(14mL)和乙醇(120mL)的混合物中的混悬液中加入HCl 37％(170μL)和铁粉(5.1g；91mmol)。将反应混合物于50℃加热5小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物。将滤液浓缩至干，然后通过使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:5.8(s,1H),5.7(m,2H),3.6(s,3H)

步骤B:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

按照制备例1”的步骤B中的方案进行操作，用(4-溴苯氧基)-(叔丁基)二甲基-硅烷替代4-溴-1-甲基-1H-吡唑，用来自步骤A的化合物替代4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.15(s,1H),6.9(d,2H),6.75(d,2H),6.45(s,1H),3.75(s,3H),0.95(s,9H),0.15(s,6H)

制备例35”:4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-甲基-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲腈

按照制备例33”的方法进行操作，用2-(氯乙基)吗啉盐酸盐替代步骤B中的碘甲烷-d₃。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.85(s,1H),6.75(s,1H),6.6(d,2H),6.5(d,2H),4.1(t,2H),3.55(t,4H),2.6(t,2H),2.4(t,4H),2.1(s,3H),0.9(s,9H),0.1(s,6H)

制备例36”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]嘧啶-5-胺

步骤A:4-[2-(5-溴嘧啶-2-基)氧基乙基]吗啉

于0℃在冰浴中在氩气下冷却混悬于无水四氢呋喃中的NaH(1.0g,25.0mmol,60％,在油中)，然后滴加2-吗啉代乙醇(2.7g,20.7mmol)。撤去冰浴，将该混悬液在环境温度下搅拌1小时。然后在环境温度下加入5-溴-2-氯-嘧啶(4.0g,20.7mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(10mL)；通过加入饱和NaHCO₃水溶液将pH调至9。用乙酸乙酯将得到的溶液萃取3次，然后用盐水洗涤有机相，用MgSO₄干燥，然后蒸发至干。通过加入石油醚使预期的化合物沉淀出来。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.75(s,2H),4.4(t,2H),3.55(t,4H),2.7(t,2H),2.45(t,4H)

IR(ATR)cm^-1:1562ν>C＝C<和C＝N,787ν-C-H Ar

步骤B:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-嘧啶-5-胺

按照制备例1”的步骤B中的方案进行操作，用来自步骤A的化合物替代4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.3(s,2H),7.8(s,1H),6.9/6.75(2d,4H),4.35(t,2H),3.55(t,4H),2.7(t,2H),2.45(t,4H),0.95(s,9H),0.15(s,6H)

IR(ATR)cm^-1:3300ν-NH,1506ν-NH,837ν-Si-Me,837和778ν-CH Ar

制备例37”:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步骤A:4-甲基-N-(丙-2-烯-1-基)苯-1-磺酰胺

历经4分钟的时间将烯丙胺(10.6mL,0.14mol)加入到在冰浴中冷却的甲苯磺酰氯(25.1g,0.13mol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。加入三乙胺(24mL,0.18mol)，然后将该溶液在环境温度下搅拌1.25小时。加入3N HCl水溶液(60mL)，然后分离各相。再用一定量的3N HCl水溶液(60mL)、然后用5％碳酸氢钠水溶液(60mL)洗涤有机相。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，浓缩，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.43(s,3H),3.54-3.63(m,2H),4.50(ls,1H),5.05-5.22(m,2H),5.66-5.79(m,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H)

步骤B:4-甲基-N-(2-甲基丙-2-烯1-基)-N-(丙-2-烯1-基)苯-1-磺酰胺

历经5分钟的时间将3-氯-2-甲基丙烯(20mL,0.20mol)加入到在冰浴中冷却的4-甲基-N-(丙-2-烯-1-基)苯-1-磺酰胺(27.9g,0.13mol)和碳酸钾(28.1g,0.20mol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的混悬液中。20分钟后，将该混悬液在环境温度下搅拌18小时。将该混悬液浓缩至干。将残余物用乙酸乙酯(250mL)和水(110mL)吸收。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。依次用3N HCl水溶液(50mL)、水(3×50mL)、5％碳酸氢钾水溶液(50mL)、最后用盐水(50mL)洗涤有机相。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，浓缩，得到油状物形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.69(s,3H),2.43(s,3H),3.70(s,2H),3.75-3.79(m,2H),4.87(d,J＝25.1Hz,1H),5.04-5.09(m,1H),5.09-5.12(m,1H),5.45-5.59(m,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H)

步骤C:3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯

将步骤B中获得的化合物(15.2g,57.3mmol)在甲苯(550mL)中的溶液于80℃在(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs催化剂，第二代)(150mg,0.18mmol)存在下加热1小时。然后一次性加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌(16.1g,70.9mmol)，将该溶液于80℃加热24小时。用Celite过滤溶液，真空浓缩滤液。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化产物，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.02(d,J＝1.0Hz,3H),2.39(s,3H),6.09-6.13(m,1H),6.85-6.90(m,1H),7.03-7.07(m,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H)

步骤D:3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲腈

在环境温度下将氯化铝(19.4g,0.15mol)一次性加入到3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯(13.0g,55.3mmol)在1,2-二氯乙烷(230mL)中的溶液中。搅拌20分钟后，历经20分钟的时间分份加入溴化氰(11.11g,0.10mol)。4.5小时后，加入另外的量的溴化氰(1.94g,18.3mmol)。在环境温度下搅拌17小时后，将反应混合物缓慢地倾入冷却至0℃的二氯甲烷(300mL)和水(600mL)的混合物中。将得到的混合物搅拌1小时。随后分离各相，用二氯甲烷(3×150mL)萃取水相。用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤合并的有机相。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.18(s,3H),2.43(s,3H),6.17(d,J＝3.2Hz,1H),7.33-7.39(m,3H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H)

步骤E:4-溴-3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲腈

在环境温度下将N-溴琥珀酰亚胺(12.0g,67.4mmol)一次性加入到3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲腈(14.45g,55.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混悬液中。将混合物在环境温度下搅拌29小时，然后在冰浴中冷却。然后加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(90mL)、水(90mL)和乙酸乙酯(250mL)。分离各相，然后用乙酸乙酯(2×70mL)萃取水相。用5％碳酸氢钾水溶液(90mL)、水(3×90mL)、然后用盐水(3×90mL)洗涤合并的有机相。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过使用甲苯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化粗产物，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.13(s,3H),2.45(s,3H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H)

步骤F:4-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

将氢氧化钾(3.65g,65.1mmol)一次性加入到用冰浴冷却的4-溴-3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲腈(4.66g,13.7mmol)在甲醇(95mL)中的混悬液中。15分钟后，将该混悬液在环境温度下搅拌17小时。将甲醇蒸发至干。将蒸发残余物用MTBE(25mL)吸收，用水(25mL)洗涤。用MTBE(2×25mL)萃取水相。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。将得到的残余物溶于四氢呋喃(50mL)，用冰浴冷却该溶液。加入NaH(60％,在油中)(1.02g,25.5mmol)。10分钟后，再加入碘甲烷(2.4mL,38.6mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将四氢呋喃蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用二氯甲烷萃取水相。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.16(s,3H),3.71(s,3H),6.74(s,1H)

步骤G:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

将4-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.03g,10.2mmol)和4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯胺(3.41g,15.3mmol)溶于甲苯(40mL)。将溶液用氮气脱气10分钟。然后加入叔丁醇钠(1.18g,12.2mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.17g,0.41mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.187g,0.2mmol)。将该混合物于100℃加热30分钟，然后在环境温度下冷却。加入水(50mL)和Celite(6g)。用Celite过滤该混悬液，用MTBE稀释滤液。分离各相，用MTBE(2×50mL)萃取水相。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤。通过使用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱液的硅胶色谱法、然后通过使用甲醇和水作为洗脱液的反相色谱法纯化残余物。将得到的产物冷冻干燥，得到固体形式的预期化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:0.15(s,6H),0.98(s,9H),2.05(s,3H),3.70(s,3H),4.69(br.s,1H),6.55-6.57(m,2H),6.64-6.69(m,3H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:-4.37,9.42,18.27,25.84,35.50,102.59,113.77,115.13,120.72,121.91,126.77,126.94,140.98,148.39

制备例38”:4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

按照制备例33”的方法进行操作，用碘乙烷替代步骤B中的碘甲烷-d₃。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.85(s,1H),6.75(s,1H),6.6/6.5(2d,4H),4(四重峰,2H),2.1(s,3H),1.3(s,3H),0.9(s,9H),0.1(s,6H)

制备例39”:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-2-乙氧基-嘧啶-5-胺

步骤A:5-溴-2-乙氧基-嘧啶

将5-溴-2-氯-嘧啶(5.0g,25mmol)溶于乙醇(55mL)，分份加入乙醇钠(1.81g,26.6mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌15小时。当反应完全时，蒸发掉溶剂，加入水(200mL)，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取反应混合物。用Na₂SO₄干燥有机相，然后蒸发至干，得到5-溴-2-乙氧基-嘧啶。

步骤B:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-2-乙氧基-嘧啶-5-胺

将溶于无水四氢呋喃(30mL)的4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯胺(1.8g,8mmol)和5-溴-2-乙氧基-嘧啶(1.6g,8mmol)在环境温度下在叔丁醇钠(4mL,2M的THF溶液)和氯(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(111mg,0.16mmol)的存在下搅拌1小时。用Celite过滤反应混合物，然后蒸发至干，将残余物在庚烷中研磨，过滤后得到预期的化合物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.31(s,2H,嘧啶-H),7.80(s,1H,NH),6.73(d,2H,Ar-H),6.68(d,2H,Ar-H),4.26(q,2H,CH₂CH₃),1.31(t,3H,CH₂CH₃),0.94(s,9H,^tBu),0.15(s,6H,Me)

IR:ν:芳族:1504cm^-1；Si-C:1247cm^-1；C-O-C:1057cm^-1

制备例40”:碳酸叔丁酯6-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]吡啶-3-基酯

步骤A:碳酸6-溴吡啶-3-基酯叔丁酯

向5g 6-溴吡啶-3-酚(28.7mmol)和7.53g焦炭酸二叔丁酯(34.5mmol)在50mL四氢呋喃中的溶液中加入0.18g 4-二甲基氨基吡啶(1.4mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌6小时，然后浓缩。将得到的残余物溶于乙醚和水的混合物。分离各相后，用MgSO₄干燥分离出的有机相，浓缩至干。得到固体形式的标题产物，将其不经另外纯化即用于下一步。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.4(s,1H),7.71(s,2H),1.5(s,9H)

步骤B:碳酸叔丁酯6-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]吡啶-3-基酯

向2.79g步骤A中获得的化合物(10.2mmol)在15mL甲苯和15mL四氢呋喃中的溶液中加入1.18g叔丁醇钠(12.2mmol)，然后将该批量在氩气下搅拌15分钟。然后加入0.35g钯催化剂(0.5mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后过滤。浓缩滤液，用二氯甲烷和水的混合物吸收。分离出有机相，然后用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。通过使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物。然后将残余物用最少量的异丙醚吸收。然后过滤出得到的固体，用乙醚洗涤，然后干燥。得到固体形式的标题产物，将其随后不经另外纯化即使用。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:9(s,1H),8.35(wd,1H),8.3(wd,1H),8(wd,1H),7.45(dd,1H),7.45(wd,1H),6.8(d,1H),6.4(wd,1H),3.8(s,3H),1.5(s,9H)

制备例41”:3-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯胺基]苄腈

按照制备例1”的方法进行操作，用3-溴苄腈替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.3(s,1H),7.3(t,1H),7.2/7.1(2dd,2H),7.15(t,1H),7.05(d,2H),6.8(d,2H),0.95(s,9H),0.2(s,6H)

制备例42”:4-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯胺基]噻吩-2-甲腈

按照制备例1”的方法进行操作，用4-溴噻吩-2-甲腈替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

¹H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.35(s,1H),7.59(wd,1H),7.08(wd,1H),6.95(d,2H),6.75(d,2H),0.94(s,9H),0.16(s,6H)

按照文献(Surry D.S.等人,Chemical Science,2011,2,27-50,Charles M.D.等人,Organic Letters,2005,7,3965-3968)中所述的方法获得了胺NHR₃R₄，其中R₃和R₄彼此独立地表示芳基或杂芳基。保护制备例2"中所述的4-苯胺基苯酚的羟基官能团的反应可用于各种仲胺NHR₃R₄(如上文所定义)，其具有一个或多个羟基官能团，此时它们是可商购获得的。或者，可以直接合成被保护的形式的具有至少一个羟基取代基的仲胺，即以其羟基官能团已经预先被保护的试剂作为起始材料。在保护基中，尤其优选的是叔丁基(二甲基)硅烷基氧基和苄基氧基。

在用于合成本发明的化合物的具有羟基取代基的胺NHR₃R₄中，可以提及的是：4-(4-甲苯氨基)苯酚、4-(4-氯苯胺基)苯酚、4-(3-氟-4-甲基苯胺基)苯酚、4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯酚、4-[4-羟基苯胺基]苯酚、{4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯基}甲醇、4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)苯酚、4-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]环己醇、4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基)氨基]苯酚、4-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-7-基)氨基]苯酚、4-[4-(二乙基氨基)苯胺基]苯酚、4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]苯酚、4-[(1'-甲基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)氨基]苯酚、4-[(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、4-[4-(甲基硫基(sulphanyl))-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-乙基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-(丁基氨基)苯酚、3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丙醇、4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丁醇、4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯酚、4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(2-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(2,4-二氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3,4-二氟苯基)氨基]苯酚、3-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯酚、4-[(3,5-二氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-[(3-氯苯基)氨基]苯酚、4-(嘧啶-2-基氨基)苯酚、4-[(环丁基甲基)氨基]苯酚、2-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}苯酚、4-[(环丙基甲基)氨基]苯酚、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}苯酚、4-(丁-2-炔-1-基氨基)苯酚、4-(吡嗪-2-基氨基)苯酚、4-(吡啶-2-基氨基)苯酚、4-(哒嗪-3-基氨基)苯酚、4-(嘧啶-5-基氨基)苯酚、4-(吡啶-3-基氨基)苯酚、4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚、4-(吡啶-4-基氨基)苯酚、4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚、2-(苯基氨基)嘧啶-5-酚、5-[(4-羟基苯基)氨基]-2-甲氧基苄腈、4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯酚和4-(甲基氨基)苯酚。

用适合的保护基事先保护上面列出的仲胺的羟基官能团，然后与前面的通用方法中所定义的式(VII)的化合物的酸衍生物进行任意偶联。

制备例I:[2-(3-碘-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

步骤A:4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯甲酸

将焦炭酸二叔丁酯(1.64g；7.5mmol)溶于1,4-二烷(5mL)中，将该溶液加入到充分搅拌的4-(2-氨基乙基)苯甲酸(1.0g；5mmol)在1M氢氧化钠水溶液(25mL)和1,4-二烷(10mL)中的溶液中，然后将该混合物在环境温度下搅拌3小时。通过真空蒸发除去1,4-二烷，然后向残余物中加入乙酸乙酯(200mL)。用2M HCl水溶液将水相的pH调至1.5。分离出有机相，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。用水洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，蒸发至10mL体积。将庚烷加入到残余物中，然后过滤出固体沉淀物，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6,300K):12.81(br s,1H,COOH),7.85(m,2H,Ar-2'和6'H),7.31(m,2H,Ar-3'和5'H),6.91和6.51(2x br s,1H,NH),3.16(m,2H,CH₂),2.75(t,2H,CH₂),1.35和1.31(2x br s,9H,Bu^t)；¹³C NMR(125MHz,dmso-d6,300K):167.8(q),156.0(CH),145.3(q),129.8(2x CH),129.3(2xCH),129.1(q),78.0(q),41.5(CH₂),35.9(CH₂),28.7(CH₃)

步骤B:4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-碘-苯甲酸

将上面的步骤的化合物(0.88g；3.31mmol)、二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)(1.07g；3.31mmol)、碘化四丁基铵(1.22g；3.31mmol)、碘(0.84g；3.31mmol)和二乙酰氧基钯(0.04g；0.165mmol)溶于1,2-二氯乙烷(8mL)，然后将混合物在微波反应器中于280℃加热90分钟。将冷却的混合物在饱和Na₂CO₃水溶液(30mL)与初始溶剂之间分配。分离出有机相，用乙醚(2×15mL)萃取水性残余物。用2M HCl水溶液将得到的水溶液的pH调至2，然后用乙酸乙酯(2×75mL)萃取产物。用Na₂SO₄干燥有机相，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到区域异构体的混合物，将其通过使用水-TFA和乙腈作为洗脱液的制备型HPLC分离。使用NaHCO₃将适宜的合并级分的pH调至5，然后减压蒸发掉乙腈。通过过滤回收沉淀物，然后干燥，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6,300K):13.16(宽s,1H,COOH),7.81(s,1H,Ar-3'H),7.66(d,1H,Ar-6'H),7.29(d,1H,Ar-5'H),6.89(t,1H,NH),3.14(t,1H,CH₂),2.69(t,1H,CH₂),1.35(s,9H,Boc)

步骤C:[2-(3-碘-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将上面的步骤的化合物(0.714g；1.82mmol)、TBTU(0.73g；2.28mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.94mL；5.46mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(22mg)在二氯甲烷(20mL)中搅拌5分钟，然后加入(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.282g；1.92mmol)(参见制备例1')。将该混合物再搅拌3小时。用二氯甲烷(150mL)稀释反应混合物，然后用水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发。通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₂₄H₂₉IN₂O₃

[M+H]⁺计算值:521.1303

[M+H]⁺测定值:521.1282

IR:ν:C-H:2931cm^-1；>C＝O:1706,1627cm^-1；酰胺:1505cm^-1；C-O-C:1248,1166cm^-1

制备例II:(4-碘-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

步骤A:2-碘-5-甲基-苯甲酸

将3-甲基苯甲酸(6.12g；45mmol)、二乙酸碘苯(14.49g；45mmol)、碘化四丁基铵(16.62g,45mmol)、碘(11.43g；45mmol)和二乙酰氧基钯(0.5g；2.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷，然后将该混合物在密封的试管中于85℃加热1小时45分钟。通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化冷却的溶液，得到标题化合物。

步骤B:2-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯

将上面的步骤的化合物(6.25g,23.9mmol)溶于无水甲醇(100mL)，然后将SOCl₂(3.6mL,49mmol)滴加到充分搅拌的溶液中。将该溶液回流18小时，然后蒸发至25mL体积，然后倾入碎冰(100g)中。用乙醚(2×75mL)萃取得到的混合物。用饱和NaHCO₃水溶液、然后用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到标题化合物。

步骤C:5-(溴甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯

将上面的步骤的化合物(5.7g；20.7mmol)、N-溴-琥珀酰亚胺(3.67g；20.7mmol)和过氧化二苯甲酰(0.24g；1mmol)溶于四氯化碳(40mL)，然后回流5小时。然后加入新的多份N-溴琥珀酰亚胺(1.0g；5.6mmol)和过氧化二苯甲酰(0.05g；0.2mmol)，再持续加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度。通过过滤除去不溶性部分，然后通过使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化浓缩的滤液，得到标题化合物。

步骤D:5-(氨基甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯

将上面的步骤的化合物(0.53g；1.5mmol)溶于7M氨的甲醇溶液(20mL)，然后在环境温度下搅拌1小时。将该溶液蒸发至干，得到标题化合物，将其不经纯化即用于下一步。

步骤E:5-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-碘-苯甲酸

将5-(氨基甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯氢溴酸盐(0.56g；1.5mmol)溶于吡啶(10mL)，然后加入焦炭酸二叔丁酯(0.80g；3.6mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后蒸发至干。将残余物重新溶于甲醇(10mL)，然后加入2M NaOH水溶液(3mL)和2mL水。将得到的溶液于50℃搅拌2小时，然后用水(20mL)稀释，减压蒸发掉甲醇。用2M HCl水溶液将得到的水溶液的pH调至3；然后用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机相，然后用Na₂SO₄干燥，蒸发至干。将粗产物与DCM一起研磨。通过过滤回收形成的固体，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6,300K):13.24(宽s,1H,COOH),7.91(d,1H,Ar-3'H),7.58(d,1H,Ar-6'H),7.47(t,1H,NH),7.09(d,1H,(Ar-5'H),4.09(d,2H,CH₂),1.38(s,9H,Boc)；¹³C NMR(125MHz,dmso-d6,300K):168.6(q),156.3(q),141.1(q),140.9(CH),137.1(q),131.6(CH),129.1(CH),92.2(q),78.5(q),28.7(CH₃)

步骤F:(4-碘-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

将上面的步骤的化合物(1.62g；4.3mmol)、TBTU(2.76g；8.59mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(1.48mL；8.59mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(10mg)在DCM(50mL)中搅拌5分钟；然后加入(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.76g；5.15mmol)(参见制备例1')，将该混合物再搅拌15分钟。通过过滤除去不溶部分，然后通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化浓缩的滤液，得到标题化合物。

制备例III:(3-溴-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

步骤A:4-(氨基甲基)-2-溴-苯甲酸甲酯

在环境温度下将2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.57g；14.84mmol)在50mL甲醇中的溶液滴加到充分搅拌的氨的甲醇溶液(7M；315mL)中，然后将该溶液搅拌3小时。蒸发掉全部溶剂，通过使用二氯甲烷-甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物。

步骤B:2-溴-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯甲酸

将上面的步骤的化合物(4.04g；16.6mmol)溶于吡啶(55mL)，然后加入焦炭酸二叔丁酯(5.43g；24.9mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌16小时；然后将其蒸发至干。将残余物重新溶于甲醇(100mL)，然后加入1MNaOH水溶液(54mL)。将得到的溶液于50℃搅拌1.5小时，然后冷却至环境温度。使用2M HCl水溶液将该溶液的pH调至7；然后减压蒸发掉甲醇。用水(50mL)稀释得到的水溶液，然后使用2M HCl水溶液将pH调至3。用二氯甲烷(2×100mL)萃取产物。用盐水洗涤有机相，然后用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到标题化合物，将其不经纯化即用于下一步。

IR:ν:N-H:3359cm^-1；C-H:2983cm^-1；>C＝O:1685,1603cm^-1；酰胺:1519cm^-1；C-O-C:1248,1162,1057cm^-1

步骤C:(3-溴-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

将上面的步骤的化合物(3.7g；11.2mmol)、TBTU(7.19g；22.4mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(3.86mL；22.4mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(48mg)在二氯甲烷(100mL)中搅拌5分钟，然后加入(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.98g,13.44mmol)(参见制备例1')，将该混合物再搅拌1小时。通过过滤除去不溶部分，然后通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化浓缩的滤液，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₂₃H₂₇BrN₂O₃

[M+H]⁺计算值:459.1285

[M+H]⁺测定值:459.1282

¹H NMR(500MHz,dmso-d6,300K,存在酰胺旋转异构体):7.66-6.87(m,7H,芳族),5.34和4.12(d,2H,CH₂-异喹啉),5.02和4.97和3.87和3.83(m,1H,CH₂-异喹啉),4.17(d,2H,CH₂-苄基),3.18-2.48(m,1H,CH₂-异喹啉),1.16和1.14和1.10和0.98(d,3H,异喹啉CH₃),1.31和1.41(s,9H,Boc).

实施例1. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤A:5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

向1.4g制备例1中获得的化合物(4.35mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液中依次加入0.7g制备例1'中获得的化合物(4.79mmol)、0.7g HOBT(5.22mmol)、0.81g EDC(5.22mmol)和1.6mL三乙胺(21.7mmol)。然后将该批量在环境温度下搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤3次。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，浓缩至干，然后通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.6-7.3(m,3H,芳族H,4-氯苯基)；7.2-6.85(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；6.45-6.3(m,1H,H吡咯)；5.0-4.8-3.8(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；5.3-3.75(dd,2H,脂族H四氢异喹啉)；4.2-4.0(m,2H,OCH₂CH₃)；3.25(s,3H,CH₃-N-吡咯)；3.0-2.2(m,2H,脂族H,四氢异喹啉)；2.5(s,3H,CH₃-吡咯)；1.25(t,3H,OCH₂CH₃)；1.05(d,3H,四氢异喹啉-CH₃)

IR:ν:>C＝O:1693cm^-1酯；ν:>C＝O:1625cm^-1酰胺

步骤B:5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸

向1.7g步骤A中获得的化合物(3.77mmol)在5mL二烷中的溶液中入0.317g溶于5mL水中的LiOH(7.5mmol)。将该批量于100℃在微波仪器中加热4小时(功率140W)。然后过滤反应混合物，浓缩至干。将由此得到的残余物用二氯甲烷(50mL)吸收，然后向其中加入饱和NH₄Cl水溶液。用水、然后用盐水洗涤有机相，用MgSO₄用干燥，过滤，浓缩至干。得到固体形式的标题产物，将其直接用于下一步。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):11.05(宽s,1H,COOH),7.5-7.2(m,3H,芳族H,4-氯苯基)；7.2-6.9(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；6.45-6.2(m,1H,脂族H,H吡咯)；5.3-3.75(dd,2H,脂族H,四氢异喹啉)；5.0-4.8-3.8(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；3.5-3.2(s,3H,CH₃-N-吡咯)；3.0-2.1(脂族H,CH₃-四异喹啉)；2.5-2.4-1.98(m,3H,CH₃-吡咯)；1.05-0.52(m,3H,脂族H,CH₃-四异喹啉)

IR:ν:-OH:3500-2000cm^-1羧酸；ν:>C＝O:1699+1658cm^-1羧酸；ν:>C＝N-:1625cm^-1酰胺

步骤C:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向0.65g步骤B中获得的化合物(1.54mmol)在15mL二氯乙烷中的溶液中滴加0.244mL 1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入0.56g制备例1”的化合物(1.84mmol)、10mL二氯乙烷和0.376g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(3.07mmol)。将该批量于110℃搅拌过夜。浓缩反应混合物，溶于二氯甲烷，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。得到油状物形式的标题产物，将其直接用于下一步。

步骤D:5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向0.8g步骤C中获得的化合物(1.03mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入1.55mL 1M氢氧化钾的甲醇溶液(1.55mmol)。将该批量在环境温度下搅拌30分钟。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用1M HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、然后用盐水洗涤至中性。然后用MgSO₄干燥有机相，过滤，蒸发。通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物。将由此得到的固体溶于水/乙腈的混合物，直至溶解完全，过滤，冷冻干燥。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.74:68.25；％H＝5.43:5.69；％N＝11.79:11.66；％Cl＝5.97:5.95

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₄H₃₂ClN₅O₃

[M+H]⁺计算值:594.2266

[M+H]⁺测定值:594.2289

实施例2. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤A:{[(3S)-2-{2-[4-(二苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例2的酸和[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(参见制备例2')，在步骤C中使用N-苯基苯胺。

步骤B:5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

将步骤A中的NH-Boc化合物在二氯甲烷中的溶液置于0℃下。向其中滴加10摩尔当量的三氟乙酸。将该批量在环境温度下搅拌4小时，直到起始材料完全消失。然后浓缩反应混合物至干，再次用甲苯吸收并共蒸发两次，然后用乙腈/H₂O的混合物吸收，最后冷冻干燥。然后在中和步骤后得到标题产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝77.75:77.27；％H＝5.97:5.73；％N＝10.36:10.44

实施例3. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤A:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基){[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例3的酸和(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备例4')，在步骤C中使用制备例3”的化合物。

步骤B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

向455mg(0.49mmol)步骤A中得到的产物在5mL甲醇中的溶液中加入135mg(2.5mmol)KOH。在环境温度下搅拌3小时后，浓缩反应混合物，用饱和NaHCO₃水溶液处理，用二氯甲烷萃取。然后用MgSO₄干燥有机相，蒸发至干。然后通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物，得到泡沫形式的预期的产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝70.72:68.54；％H＝5.79:5.37；％N＝11.78:11.41；％Cl＝4.97:4.79

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₂H₄₁ClN₆O₃

[M+H]⁺计算值:713.3007

[M+H]⁺测定值:713.2973

实施例4.N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-5-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例3的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例4的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝71.45:69.32；％H＝5.86:5.22；％N＝11.63:11.08

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₃H₄₂N₆O₅

[M+H]⁺计算值:723.3295

[M+H]⁺测定值:723.3262

除非另有说明，否则下面的实施例的化合物是按照实施例1的方法合成的，在步骤A中使用:(i)按照制备例1-32之一获得的适宜的酸和(ii)按照制备例1'-9'之一获得的适宜的四氢异喹啉化合物，并且在步骤C中使用:(iii)适合的NHR₃R₄胺(制备例1”-42”中提出了非穷尽性的清单。任选地使由此得到的化合物进行在HCl的乙醚溶液存在下的转化成盐形式的步骤。过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物的盐酸盐。

实施例5. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.54:64.9；％H＝5.67:5.49；％N＝10.5:10.4；％Cl＝13.29:12.52；％Cl-＝8.86:7.39

实施例6. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-乙基-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₄H₄₅ClN₆O₃

[M+H]⁺计算值:741.3320

[M+H]⁺测定值:741.3326

实施例7. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-环丙基-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₅H₄₅ClN₆O₃

[M+H]⁺计算值:753.3320

[M+H]⁺测定值:753.3306

实施例8. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₅H₄₇ClN₆O₃

[M+H]⁺计算值:755.3476

[M+H]⁺测定值:755.3466

实施例9.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.26:65.8；％H＝5.73:5.47；％N＝10.38:10.48；％Cl＝8.76:8.46；％Cl-＝8.76:8.02

实施例10. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝69.11:68.56；％H＝5.8:5.31；％N＝8.06:8.13；％Cl-＝5.1:4.68

实施例11. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(3-羟基丙基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:1-[3-(苄基氧基)丙基]-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例10的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例2”的化合物。

步骤B:5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(3-羟基丙基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使步骤A的化合物按照与实施例23的步骤B中所述的方案类似的方案进行脱保护反应。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.24:67.96；％H＝6:5.79；％N＝7.58:7.61；％Cl-＝4.8:4.75

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₂H₄₃FN₄O₅

[M+H]⁺计算值:703.3296

[M+H]⁺测定值:703.33294

实施例12. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.33:67.39；％H＝5.65:5.18；％N＝11.22:11.52；％Cl-＝4.73:3.82

实施例13.N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.97:66.72；％H＝5.62:5.21；％N＝7.44:7.59；％Cl-＝4.71:4.54

实施例14.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.62:66.59；％H＝5.59:4.67；％N＝10.84:10.85；％Cl-＝4.57:4.24

实施例15.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.28:67.07；％H＝5.73:5.09；％N＝7.77:7.75；％Cl-＝4.92:5.71

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₀N₄O₆

[M+H]⁺计算值:685.3026

[M+H]⁺测定值:685.3033

实施例16.N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.62:66.11；％H＝5.45:5.2；％N＝7.58:7.89；％Cl-＝4.8:5.59

实施例17.5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.51:66.91；％H＝5.66:5.05；％N＝7.87:7.88；％Cl-＝4.98:5.75

实施例18.1-(2-羟基乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:1-[2-(苄基氧基)乙基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-2-甲基-5-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例9的酸和(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备例5')，在步骤C中使用4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺(参见制备例8”)。

步骤B:1-(2-羟基乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

将步骤A的化合物按照与实施例23的步骤B中所述的方案类似的方案进行脱保护反应。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₈H₄₀N₆O₅

[M+H]⁺计算值:729.3283

[M+H]⁺测定值:729.3282

实施例19.N-(4-羟基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝69.63:69.45；％H＝6.13:5.94；％N＝7.92:7.79；％Cl-＝5.01:4.58

实施例20.N-(4-羟基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝69.39:69.66；％H＝5.66:5.46；％N＝8.99:8.92；％Cl-＝5.69:5.29

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₆H₃₅N₄O₄

[M+H]⁺计算值:587.2653

[M+H]⁺测定值:587.2649

实施例21.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.99:64.67；％H＝5.86:5.67；％N＝11.37:11.27；％Cl-＝4.8:4.71

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₃N₆O₆

[M+H]⁺计算值:703.3236

[M+H]⁺测定值:703.3239

实施例22.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.61:67.97；％H＝5.89:5.59；％N＝7.62:7.55；％Cl-＝4.82:4.27

实施例23. 1-(2-羟基乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤A:1-[2-(苄基氧基)乙基]-N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤C中使用制备例9的酸和制备例1”的化合物。

步骤B:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向6.86g(8.19mmol)步骤A的化合物在70mL无水甲醇中的溶液中加入1.37g Pd/C 10％。将该批量脱气0.5小时，然后在环境温度下在氢气压力(1.5巴)下搅拌12小时。然后过滤反应混合物，然后浓缩至干。得到固体形式的预期的产物。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.7-7.4(s,1H,H吡唑)；7.1-6.8(s,1H,H吡唑)；7.3-6.9(m,4H,芳族H,H四氢异喹啉)；7.0-6.7(m,2H,芳族H)；6.9-6.4(m,2H,芳族H)；6.8-6.4(m,2H,芳族H)；6.1(m,2H,OCH₂O)；5.2,5.0,4.7(4s,H,H-吡咯(存在构象异构体)；5.15(d,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；4.9(m,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；4.9-4.8(m,1H,CH₂OH)；4.7(m,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；3.9(d,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；3.85(m,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；3.7(m,2H,脂族H,CH₂CH₂OH)；3.75(2s,3H,)；3.5-3.2(m,2H,脂族H,CH₂CH₂OH)；3.0-2.4(m,2H,脂族H,H四氢异喹啉)；2.4-2.3(4s,3H,CH₃-吡咯)；1.5,0.95,0.75(4d,3H,CH₃-THIQ)；0.85(宽s,9H,Si(CH₃)₂(CH(CH₃)₂)；0.15(m,6H,Si(CH₃)₂(CH(CH₃)₂)

IR:ν:-OH:3346cm^-1羧酸；ν:>C＝O:1621cm^-1

步骤C:1-(2-羟基乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的步骤D的方法将步骤B的化合物的苯酚官能团脱保护。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.23:68.12；％H＝5.57:5.29；％N＝11.05:10.79

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₆H₃₆N₅O₆

[M+H]⁺计算值:634.2662

[M+H]⁺测定值:634.2660

实施例24.N-(4-羟基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.86:64.47；％H＝6.09:5.88；％N＝11.82:11.45；％Cl-＝4.98:6.7

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₄₂N₆O₅

[M+H]⁺计算值:675.3289

[M+H]⁺测定值:675.3287

实施例25. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.77:62.83；％H＝5.63:5.83；％N＝11.74:11.29；％Cl-＝4.95:5.42

实施例26.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-[2-(甲基氨基)乙基]-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例30的方法的步骤A、B和C进行操作，用甲胺替代步骤B中使用的叠氮化钠。用硅胶(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃梯度)纯化后，得到0.3g(0.46mmol)化合物，将其溶于5mL无水甲醇，滴加0.464mL(0.47mmol)1M HCl的乙醚溶液。将该批量在环境温度下搅拌0.5小时。过滤出由此得到的沉淀物，干燥，然后溶于CH₃CN/H₂O的混合物，然后在低温下冷冻干燥。得到固体形式的预期的产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.05:64.64；％H＝5.75:5.43；％N＝12.3:12.3；％Cl-＝5.19:5.39

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₇H₃₈N₆O₅

[M+H]⁺计算值:647.2903

[M+H]⁺测定值:647.2922

实施例27. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例26的方法进行操作，用二甲胺替代步骤B中的甲胺。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.46:65.07；％H＝5.93:5.87；％N＝12.05:12.06；％Cl-＝5.08:5.55

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₈H₄₀N₆O₅

[M+H]⁺计算值:661.3060

[M+H]⁺测定值:661.3045

实施例28. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.99:66.88；％H＝5.14:5.28；％N＝8.93:8.87；％Cl-＝5.65:4.98

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₅H₃₂ClN₄O₃

[M+H]⁺计算值:591.2157

[M+H]⁺测定值:591.2178

实施例29. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯

向4.9g制备例1的化合物在40mL二甲基甲酰胺和40mL四氢呋喃的混合物中的溶液中加入2.73g(1.1当量)(3S)-3-羟基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、7.95mL二异丙基乙基胺和9.84g(1.7当量)HATU。在环境温度下搅拌2小时后，干燥反应混合物，用乙酸乙酯吸收，然后用10％柠檬酸水溶液和水洗涤。用乙酸乙酯萃取合并的有机相。合并由此得到的有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。通过使用二氯甲烷和乙醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.6-7.4(m,3H,Cl-Ph)；7.2-6.9(m,4H,Ar(THIQ)；6.5-6.15(宽4s,1H,吡咯)；4.9-3.8(6d,2H,NCH₂THIQ)；4.85-3.6(m,1H,NCH THIQ)；4.2-4.0(m,2H,OCH₂酯),3.45-3.2(3s,3H,N-CH₃)；3.35-3.0(3m,2H,HOCH₂)；3.0-2.0(m,2H,THIQ)；2.5-2.1(m,3H,CH₃吡咯)；1.25-1.1(m,3H,CH₃酯)

IR:ν-OH:3388cm^-1,ν>C＝O:1693cm^-1(轭合的酯),ν>C＝O:1620cm^-1(酰胺)

步骤B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯

在0℃下将1.7g(3.2mmol)上面的步骤中获得的化合物在20mL二甲基甲酰胺中的溶液滴加到0.280g 60％在油中的NaH(2.2当量)在10mL二甲基甲酰胺中的混悬液中。在环境温度下搅拌5分钟后，滴加0.68g 4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(1.1当量)的混悬液。将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟。然后历经20小时分两步加入2.2当量4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐，然后加入3当量在油中的NaH 60％。然后将反应混合物倾入10％氯化铵水溶液和乙酸乙酯的混合物。依次用水、然后用饱和LiCl水溶液和盐水洗涤得到的有机相。然后将其用Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。通过使用二氯甲烷和乙醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化得到的油状物，得到预期的产物。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.6-7.3(m,3H,Cl-Ph)；7.2-6.85(m,4H,Ar(THIQ)；6.5-6.15(宽s,1H,吡咯)；5.25-3.8(m,2H,NCH₂THIQ)；5.05-3.75(m,1H,NCH THIQ)；4.2-4.0(m,2H,OCH₂酯),3.5-3.25(m,3H,N-CH₃)；3.6-2.75(m,8H,OCH₂吗啉代乙氧基甲基)；2.95-2.05(m,2H,THIQ)；2.55-2.15(m,6H,NCH₂吗啉代乙氧基甲基)；2.55-2.05(m,3H,CH₃吡咯),1.25-1.1(m,3H,CH₃酯)

IR:ν>C＝O:1694cm^-1(轭合的酯),ν>C＝O:1629cm^-1(酰胺)

步骤C:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸

向1.46g上面的步骤的化合物在5mL二烷中的溶液中加入5mL1M LiOH水溶液。将该批量在微波仪器(100W)中于100℃加热2小时。将反应混合物倾入水中，然后用乙醚萃取。再次用10mL水萃取醚相。通过加入饱和氯化铵水溶液使水相酸化至pH 5-6，然后用二氯甲烷萃取。用Na₂SO₄干燥二氯甲烷相，过滤，浓缩至干。得到蛋白糖霜(meringue)形式的标题产物。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):11.4(宽s,1H,CO₂H),7.6-7.3(m,3H,Cl-Ph)；7.2-6.8(m,4H,Ar(THIQ)；6.5-6.2(宽4s,1H,吡咯)；5.25-3.75(m,2H,NCH₂THIQ)；5.05-3.7(3m,1H,NCH THIQ)；3.5-3.2(3s,3H,N-CH₃)；3.6-2.7(m,8H,OCH₂吗啉代乙氧基甲基)；2.5-2.2(m,6H,NCH₂吗啉代乙氧基甲基)；3.0-2.0(m,2H,THIQ),2.5-2.0(3s,3H,CH₃吡咯)

IR:v-OH:3300-2200cm^-1,v>C＝O:1697-1662cm^-1(双谱带,羧酸),v>C＝O:1628cm^-1(酰胺)

步骤D:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

将步骤C中得到的酸(1.48g)混悬于15mL 1,2-二氯乙烷中。向其中加入1.1当量1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺。在环境温度下搅拌1小时后，加入15mL甲苯和1.05当量制备例2”的化合物。将反应混合物于110℃加热14小时，然后干燥。通过使用二氯甲烷和乙醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物，得到预期的产物。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.55-7.25(m,3H,Cl-Ph)；7.25-6.6(m,9H,Ar(THIQ)+苯基)；6.8-6.5(m,2H,苯氧基)；7.0-6.6(m,2H,苯氧基)；5.7-5.05(宽4s,1H,吡咯)；5.2-3.6(8d,2H,THIQ)；5.05-3.6(4m,1H,NCHTHIQ),3.6-2.9(m,8H,脂族吗啉代乙氧基甲基)；3.4-3.2(宽3s,3H,N-CH₃)；3.0-2.1(m,2H,THIQ),2.35(m,2H,NCH₂吗啉代乙氧基甲基)；2.4-2.2(m,4H,NCH₂吗啉)；2.4-2.15(宽3s,3H,CH₃吡咯)；0.8(宽2s,9H,SiC(CH₃)₃)；0.1(4s,6H,SiCH₃)

IR:v>C＝O:1635-1595cm^-1(双谱带),vSi-O:1117cm^-1,vSi-C:837cm^-1

步骤E:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

向0.7g步骤D的化合物在5mL甲醇中的溶液中加入0.92mL 1M氢氧化钾的甲醇溶液。在环境温度下搅拌1小时10分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取沉淀的产物，然后用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯再次萃取得到的水相。用Na₂SO₄干燥由此得到的有机相，过滤，减压浓缩。通过使用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作为洗脱液的硅胶色谱法纯化得到的粗产物，得到0.536g碱形式的标题产物。将后者溶于乙腈，使用1MHCl水溶液转化成盐形式。冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的产物。元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝66.4(66.75)；％H＝5.98(5.87)；％N＝7.38(7.41)；％Cl＝9.42(9.38)；％Cl^-＝4.57(4.69)

实施例30. 1-(2-氨基乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:甲磺酸2-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-1-基}乙基酯

将4.65g实施例23的步骤B中获得的化合物(6.22mmol)在100mL无水THF中的溶液置于0℃下。向其中依次加入3.5mL(12.44mmol)三乙胺，然后滴加0.722mL溶于20mL THF的甲磺酰氯(9.33mmol)。然后将该批量在环境温度下搅拌2小时。通过加入饱和NaHCO₃水溶液水解该反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用MgSO₄干燥，浓缩至干。得到玻璃样固体形式的预期的化合物。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.7-7.45(s,1H,H吡唑)；7.1-6.9(s,1H,H吡唑)；7.2-6.4(m,8H,芳族H)；6.95-6.65(m,2H,芳族H)；6.1(m,2H,OCH₂O)；5.2,4.6(4s,H,H-吡咯(存在构象异构体)；4.9,4.6,3.9,3.8(m,1H),5.05-3.75(m,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；4.3-4.05(m,2H,脂族H,CH₂CH₂OSO₂CH₃)；4.2-3.95(m,2H,脂族H,CH₂CH₂OSO₂CH₃)；3.75-2.7(2s,3H,CH₃-吡唑)；3.0(几个s,3H,CH₂OSO₂CH₃)；3.05-2.5(几个m,2H,脂族H,H四氢异喹啉)；2.45-2.3(几个s,3H,CH₃-吡咯)；1.05,0.75(几个d,3H,CH₃-四氢异喹啉)；0.9(几个s,9H,Si(CH₃)₂(CH(CH₃)₂)；0.1(m,6H,Si(CH₃)₂(CH(CH₃)₂)

IR:v:>C＝O:1626cm^-1,v:-SO₂:1349和1172cm^-1

步骤B:1-(2-叠氮基乙基)-N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向2g(2.42mmol)步骤A中获得的化合物在20mL无水DMF中的溶液中加入0.472g(7.26mmol)叠氮化钠。将该批量于65℃搅拌4小时30分钟。将反应混合物倾入饱和NaHCO₃水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用饱和LiCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩至干。使用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱液在硅胶上纯化后，得到泡沫形式的预期的产物。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.65-7.45(几个s,1H,H吡唑)；7.1-6.9(几个s,1H,H吡唑)；7.3-6.4(几个m,6H,芳族H)；7.1-6.9(几个s,1H,芳族H)；6.8,6.5(2m,2H,芳族H)；6.1(几个s,2H,OCH₂O)；5.25-4.65(几个s,1H,H-吡咯(存在构象异构体)；4.9,4.6,3.8(几个m,1H)；5.05-3.7(几个m,4H,脂族H,H-THIQ+CH₂CH₂N₃)；3.7(几个s,3H,H CH₃-吡唑)；3.5-3.25(m,2H,CH₂CH₂N₃)；3.1-2.4(几个m,3H,CH₃-吡咯)；2.45-2.3(几个s,3H,CH₃-吡咯)；1.0-0.75(几个d,3H,CH₃-THIQ)；0.9(几个s,9H,Si(CH₃)₂(CH(CH₃)₂)；0.1(几个s,6H,Si(CH₃)₂(CH(CH₃)₂)

IR:v:-N＝N＝N:2100cm^-1,v:>C＝O:1630cm^-1,v:-Si-O-:1035cm^-1

步骤C:1-(2-叠氮基乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

向1.12g步骤B中获得的化合物(14.49mmol)在5mL甲醇中的溶液中滴加7.24mL 1M氢氧化钾的甲醇溶液(72.45mmol)。将该批量在环境温度下搅拌3小时。然后浓缩反应混合物至干，用二氯甲烷吸收，用饱和NaHCO₃水溶液水解，然后用二氯甲烷萃取两次。然后合并有机相，用水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩至干。得到泡沫形式的预期的产物，将其直接用于下一步。

¹H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):9.60((s,1H,CH₂CH₂OH)；7.65-7.45(几个s,1H,H吡唑)；7.1-6.9(几个s,1H,H吡唑)；7.3-6.4(几个m,6H,芳族H)；7.1-6.9(几个s,1H,芳族H)；6.8,6.5(2m,2H,芳族H)；6.15(几个s,2H,OCH₂O)；5.35-4.8(几个s,1H,H-吡咯(存在构象异构体)；4.9,4.6,3.8(几个m,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；3.7(几个s,3H,H CH₃-吡唑)；3.5-3.25(m,2H,CH₂CH₂N₃)；3.1-2.4(几个m,3H,CH₃-吡咯)；2.45-2.3(几个s,3H,H THIQ)；2.45-2.3(几个s,3H,CH₃-吡咯)；1.0-0.75(几个d,3H,CH₃-THIQ)

IR:v:-OH:3171cm^-1,v:-N＝N＝N:2100cm^-1,v:>C＝O:1617cm^-1

步骤D:1-(2-氨基乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

向1.27g上面的步骤中获得的化合物(1.93mmol)在15mL无水乙醇中的溶液中加入0.154g Pd/C 10％。将该批量脱气0.5小时。然后将其在环境温度下在氢气压力(1.5巴)下搅拌12小时。然后过滤反应混合物，然后浓缩至干。通过硅胶色谱法(CH₂Cl₂/MeOH/NH₃梯度)纯化后，得到油状残余物。将该残余物溶于10mL无水乙醇，然后通过加入2摩尔当量1N HCl的乙醇溶液转化成盐形式。然后干燥产物，然后溶于最少量的水和乙腈的混合物。在低温下冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.62:63.84；％H＝5.57:5.55；％N＝12.56:12.36；％Cl-＝5.3:5.56

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₆H₃₆N₆O₅

[M+H]⁺计算值:633.2820

[M+H]⁺测定值:633.2808

实施例31.N-(4-羟基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝71.29:70.17；％H＝5.98:5.98；％N＝11.88:11.49

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₅H₃₆N₅O₄

[M+H]⁺计算值:590.2762

[M+H]⁺测定值:590.2778

实施例32.(4-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸苯酯

步骤A:N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-吡咯-3-甲酰胺

方法与实施例45的步骤A中所述的方法类似。

步骤B:[4-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基]氨基甲酸叔丁酯

将制备II的化合物(1.5g；2.96mmol)和步骤A的化合物(1.16g；3.44mmol)溶于二甲基乙酰胺(25mL)，然后使氮气通过该溶液鼓泡5分钟。将乙酸钾(0.586g；5.92mmol)和二氯化双(三苯膦)钯(II)(0.2g；0.295mmol)加入到该混合物中，然后将其加热至100℃，搅拌20分钟后，加入水(10μL)。于100℃在氮气氛下再持续搅拌2小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后蒸发至15mL体积。用短Celite柱过滤得到的混合物，然后通过使用水-TFA和乙腈作为洗脱液的制备型HPLC纯化。用NaHCO₃将适宜级分的pH调至7，然后减压蒸发掉乙腈。用DCM萃取水性残余物。用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₁N₅O₄

[M+H]⁺计算值:713.3705

[M+H]⁺测定值:713.3709

步骤C:5-[4-(氨基甲基)-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

将上面的步骤的化合物(1.18g,1.66mmol)溶于/混悬于4M HCl的二烷溶液(20mL)中。将不均匀的混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后蒸发至干，得到1.19g标题化合物，将其不经纯化即用于下一步。

步骤D:(4-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸苯酯

按照实施例45的步骤D的方案用上面的步骤的化合物作为起始材料获得了标题化合物。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝72.83(72.88)；％H＝6.01(5.96)；％N＝8.02(8.72)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₃₈N₄O₅

[M+H]⁺计算值:643.2922

[M+H]⁺测定值:643.2916

实施例33. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝65.75(65.84)；％H＝5.38(5.39)；％N＝7.62(7.68)；％Cl＝9.77(9.72)；％Cl-＝4.84(4.86)

实施例34. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝65.61(65.84)；％H＝5.09(5.39)；％N＝7.76(7.68)；％Cl-＝4.83(4.86)

实施例35.N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-4-{[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例32的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用2-苯氧基乙酰氯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝72.53(73.15)；％H＝5.76(6.14)；％N＝8.31(8.53)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₀N₄O₅

[M+H]⁺计算值:657.3079

[M+H]⁺测定值:657.3061

实施例36. 5-(4-{[(乙基氨基甲酰基)氨基]甲基}-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例32的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用异氰酸乙酯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝70.88(70.8)；％H＝6.02(6.62)；％N＝11.17(11.8)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₅H₃₉N₅O₄

[M+H]⁺计算值:594.3100

[M+H]⁺测定值:594.3083

实施例37. 5-(4-{[(苄基氨基甲酰基)氨基]甲基}-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例32的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用异氰酸苄基酯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝73.21(73.26)；％H＝5.98(6.3)；％N＝10.23(10.68)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₁N₅O₄

[M+H]⁺计算值:656.3239

[M+H]⁺测定值:656.3256

实施例38. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝70.97(71.34)；％H＝5.2(5.32)；％N＝6.96(6.93)

实施例39.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝69.81(69.64)；％H＝5.6(5.51)；％N＝11.55(11.6)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₅H₃₄N₅O₅

[M+H]⁺计算值:604.2554

[M+H]⁺测定值:604.2565

实施例40.(3-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸苯酯

步骤A:N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-吡咯-3-甲酰胺

方法与实施例45的步骤A中所述的方法类似。

步骤B:5-[5-(氨基甲基)-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

将制备例III的化合物(1.84g；3.99mmol)和步骤A的化合物(1.60g；4.48mmol)溶于二甲基乙酰胺(20mL)，然后使氮气通过该溶液鼓泡5分钟。将乙酸钾(0.78g；7.48mmol)和二氯化双(三苯膦)钯(II)(0.28g；0.4mmol)加入到该混合物中，然后加热至105℃，搅拌10分钟后，加入水(11μL)。于105℃在氮气下再持续搅拌6小时。使反应混合物冷却至环境温度，用短Celite柱过滤得到的混合物，然后通过使用水-TFA和乙腈作为洗脱液的制备型HPLC纯化。用NaHCO₃将适宜的级分的pH调至7，然后减压蒸发掉乙腈。通过过滤取出固体沉淀物，然后干燥(5mbar,45℃,16小时)，形成[3-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基]氨基甲酸叔丁酯，将其溶于/混悬于4M HCl的二烷溶液(35mL)中。将不均匀的混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后蒸发至干，得到标题化合物，将其不经纯化即用于下一步。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₄₀N₄O₃

[M+H]⁺计算值:613.3180

[M+H]⁺测定值:613.3194

IR:v:N-H+:2854cm^-1；>C＝O:1621cm^-1；C-O-C:1234,1120,1011cm^-1

步骤C:(3-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸苯酯

按照实施例45的步骤D的方法用上面的步骤的化合物作为起始材料获得了标题化合物。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝73.2(72.88)；％H＝5.83(5.96)；％N＝8.13(8.72)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₃₈N₄O₅

[M+H]⁺计算值:643.2922

[M+H]⁺测定值:643.2902

实施例41.N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝71.44(71.95)；％H＝4.95(5.22)；％N＝6.8(6.8)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₇H₃₃FN₃O₅

[M+H]⁺计算值:618.2399

[M+H]⁺测定值:618.2392

实施例42.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝71.32(71.65)；％H＝5.17(5.4)；％N＝10.67(10.71)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₃₆N₅O₅

[M+H]⁺计算值:654.2711

[M+H]⁺测定值:654.2710

实施例43.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝73.9(74.11)；％H＝5.16(5.55)；％N＝6.81(7.01)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₇H₃₄N₃O₅

[M+H]⁺计算值:600.2493

[M+H]⁺测定值:600.2495

实施例44.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝66.41(66.62)；％H＝5.08(5.59)；％N＝10.85(10.84)；％Cl-＝4.68(4.57)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₃H₄₂N₆O₆

[M+H]⁺计算值:739.3239

[M+H]⁺测定值:739.3246

实施例45.[2-(3-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)乙基]氨基甲酸苯酯

步骤A:N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-吡咯-3-甲酰胺

向1,2-二甲基吡咯-3-甲酸(2.085g；15mmol)在1,2-二氯乙烷(40mL)中的混悬液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(2.37mL；17.9mmol)，将形成的溶液搅拌1小时。向得到的溶液中滴加冰冷的4-苄基氧基-N-甲基-苯胺(3.73g；15mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(7.75mL；45mmol)在1,2-二氯乙烷(40mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时；然后将其用二氯甲烷(250mL)稀释，用水(2×30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发。将粗产物与乙醚一起研磨，过滤出形成的固体，得到标题化合物。

IR:v:>C＝O:1616cm^-1；酰胺:1508cm^-1；C-O-C:1230,1172,1009cm^-1

步骤B:{2-[3-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯

将制备例I的化合物(0.869g；1.67mmol)和步骤A的化合物(0.558g；1.67mmol)溶解在二甲基乙酰胺(8mL)中，然后使氮气通过该溶液鼓泡5分钟。将乙酸钾(0.33g；3.34mmol)和二氯化双(三苯膦)钯(II)(0.117g；0.167mmol)加入到该混合物中，然后将其加热至140℃，搅拌10分钟后，加入水(80μL)。于140℃在氮气氛下再持续搅拌16小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后蒸发。将残余物在二氯甲烷(100mL)与水(20mL)之间分配。用水(20mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，蒸发。通过使用水-TFA和乙腈作为洗脱液的制备型HPLC纯化残余物。使用NaOH水溶液将适宜的级分的pH调至12，然后减压蒸发掉乙腈。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水性残余物。用Na₂SO₄干燥有机相，蒸发至干，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₅H₅₀N₄O₅

[M+H]⁺计算值:727.3861

[M+H]⁺测定值:727.3852

IR:v:>C＝O:1705,1618cm^-1；酰胺:1509cm^-1；C-O-C:1242,1166,1012cm^-1

步骤C:5-[5-(2-氨基乙基)-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

将步骤B的化合物(0.35g；0.48mmol)溶于/混悬于4M HCl的二烷溶液(3mL)。将该不均匀的混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后蒸发至干，得到标题化合物，将其不经另外纯化即用于下一步。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₂N₄O₃

[M+H]⁺计算值:627.3337

[M+H]⁺测定值:627.3309

IR:v:C-H:2931cm^-1；>C＝O:1608cm^-1；酰胺:1508cm^-1；C-O-C:1233,1012cm^-1

步骤D:2-(3-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)乙基]氨基甲酸苯酯

将步骤C的化合物(0.10g；0.15mmol)溶于二氯甲烷。向其中加入氯甲酸苯酯(0.027g；0.17mmol)和二异丙基乙基胺(0.097g,0.75mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。用二氯甲烷(100mL)稀释后，用水(20mL)洗涤有机相，蒸发，浓缩。然后将残余物溶于乙醇，加入Pd/C催化剂(10mg)。在大气压下在环境温度下氢化反应混合物。当反应完全时，通过过滤除去催化剂，浓缩滤液，通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题产物。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝72.36(73.15)；％H＝6.15(6.14)；％N＝8.14(8.53)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₀N₄O₅

[M+H]⁺计算值:657.3077

[M+H]⁺测定值:657.3062

实施例46.N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{2-[(苯氧基乙酰基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例45的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用2-苯氧基乙酰氯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝72.74(73.41)；％H＝6.38(6.31)；％N＝7.65(8.35)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₂N₄O₅

[M+H]⁺计算值:671.3235

[M+H]⁺测定值:671.3226

实施例47.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝64.25(64.59)；％H＝5.4(5.7)；％N＝11.41(11.59)；％Cl-＝4.93(4.89)

实施例48.N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝68.07(68.45)；％H＝5(5.27)；％N＝10.74(11.09)

实施例49.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺二盐酸盐

步骤A:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例11的酸和(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备例3')，在步骤C中使用制备例11”的化合物。

步骤B:N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺二盐酸盐

向0.21g(0.2mmol)步骤A的化合物在3mL乙酸中的溶液中加入85mg氰基硼氢化钠(5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后于50℃搅拌过夜。然后加入2.6当量氰基硼氢化钠，将反应混合物于50℃加热3小时。将该操作重复第二次(加入2.6当量氰基硼氢化钠，然后于50℃加热3小时)。在甲苯存在下共蒸发乙酸后，将残余物用3mL甲醇吸收。使用1M氢氧化钾的甲醇溶液将该溶液的pH调至12。在环境温度下搅拌过夜后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤得到的有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇/氨94/6/0.6)纯化得到的产物，然后用Lichroprep RP18柱(水/乙腈/三氟乙酸)纯化。蒸发乙腈后，用碳酸氢钠中和产物。然后将其用乙酸乙酯萃取。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，减压浓缩。将得到的残余物溶于乙腈，用1M HCl水溶液转化成盐形式。冷冻干燥后，得到固体形式的标题产物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₃H₄₄N₆O₆

[M+H]⁺计算值:741.3395

[M+H]⁺测定值:741.3400

实施例50.N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₀N₆O₇

[M+H]⁺计算值:717.3031

[M+H]⁺测定值:717.3031

实施例51. 5-(5-{[(苄基氨基甲酰基)氨基]甲基}-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例40的方法获得了标题化合物，在步骤C中使用异氰酸苄基酯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝73.39(73.26)；％H＝6.16(6.3)；％N＝10.08(10.68)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₁N₅O₄

[M+H]⁺计算值:656.3239

[M+H]⁺测定值:656.3226

实施例52. 5-(5-{[(乙基氨基甲酰基)氨基]甲基}-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例45的方法获得了标题化合物，在步骤C中使用异氰酸乙酯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝71.4(70.8)；％H＝6.41(6.62)；％N＝11.24(11.8)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₅H₃₉N₅O₄

[M+H]⁺计算值:594.3082

[M+H]⁺测定值:594.3069

实施例53.N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例40的方法获得了标题化合物，在步骤C中使用2-苯氧基乙酰氯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝72.32(73.15)；％H＝6.21(6.14)；％N＝7.84(8.53)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₀N₄O₅

[M+H]⁺计算值:657.3079

[M+H]⁺测定值:657.3105

实施例54.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝73.87(73.04)；％H＝5.47(5.74)；％N＝10.26(10.87)

实施例55. 5-(5-[2-({[2-(4-氟苯基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例45的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用2-(4-氟苯基)乙磺酰氯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝67.42(68.12)；％H＝5.76(6)；％N＝7.27(7.75)；S＝3.68(4.44)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₃FN₄O₅S

[M+H]⁺计算值:723.3018

[M+H]⁺测定值:723.3011

实施例56. 5-(5-{2-[(苄基氨基甲酰基)氨基]乙基}-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例45的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用异氰酸苄基酯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝71.14(73.52)；％H＝6.47(6.47)；％N＝9.42(10.46)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₃N₅O₄

[M+H]⁺计算值:670.3395

[M+H]⁺测定值:670.3390

实施例27.N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{2-[(苯基乙酰基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例45的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用苯基乙酰氯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝75.46(75.21)；％H＝6.11(6.46)；％N＝8.31(8.56)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₂N₄O₄

[M+H]⁺计算值:655.3286

[M+H]⁺测定值:655.3285

实施例58.N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{2-[(苯基氨基甲酰基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例45的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用异氰酸苯酯作为酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝71.25(73.26)；％H＝6.12(6.3)；％N＝9.61(10.68)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₁N₅O₄

[M+H]⁺计算值:656.3239

[M+H]⁺测定值:656.3226

实施例59. 5-(4-[({[2-(4-氟苯基)乙基]磺酰基}氨基)甲基]-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例32的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用2-(4-氟苯基)乙磺酰氯作为磺酰化剂。

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％H＝5.19(5.83)；％N＝7.28(7.9)；S＝4.45(4.52)；％C＝66.17(67.78)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₁FN₄O₅S

[M+H]⁺计算值:709.2866

[M+H]⁺测定值:709.2866

实施例60. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使用实施例29的方法，一方面，用2-氯乙基二甲胺盐酸盐替代步骤B中使用的4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐，另一方面，加入催化量的碘化四丁基铵。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₁ClN₄O₄

[M+H]⁺计算值:677.2890

[M+H]⁺测定值:677.2887

实施例61.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₆H₃₂N₄O₅

[M+H]⁺计算值:601.2445

[M+H]⁺测定值:601.2424

实施例62. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝68.99(69.18)；％H＝5.89(5.64)；％N＝11.35(11.52)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₅H₃₄FN₅O₄

[M+H]⁺计算值:608.2668

[M+H]⁺测定值:608.2640

实施例63. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝70.48(70.85)；％H＝5.67(5.32)；％N＝11.2(10.87)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₈H₃₄ClN₅O₃

[M+H]⁺计算值:666.2242

[M+H]⁺测定值:666.2235

实施例64.N,1,2-三甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₈H₄₀N₆O₅

[M+H]⁺计算值:661.3133

[M+H]⁺测定值:661.3125

实施例65. 1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₃H₄₂N₆O₅

[M+H]⁺计算值:723.3289

[M+H]⁺测定值:723.3287

实施例66.(4-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸4-甲基苯基酯

按照实施例32的方法获得了标题化合物，在步骤D中使用氯甲酸4-甲基苯酯作为酰化剂。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₀N₄O₅

[M+H]⁺计算值:657.3079

[M+H]⁺测定值:657.3076

实施例67.5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝65.69(65.28)；％H＝5.38(5.77)；％N＝11.18(12.02)；％Cl-＝5.61(5.07)

实施例68. 5-(5-氟-4-羟基-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

在环境温度下将1N三溴硼烷(1.3当量)在二氯甲烷中的溶液迅速倾入实施例62的化合物在二氯甲烷中的溶液中。将该操作重复两次，以使反应在5小时内完成。于5℃将反应混合物倾入无水乙醇中。搅拌10分钟后，加入饱和NaHCO₃水溶液。用二氯甲烷萃取该混合物，用Na₂SO₄干燥，浓缩至干。通过使用水、TFA和乙腈作为洗脱液的制备型HPLC纯化得到的粗产物。用饱和NaHCO₃水溶液将适宜的级分的pH调至12，然后减压蒸发掉乙腈。用二氯甲烷萃取水性残余物。用Na₂SO₄干燥有机相，蒸发至干，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₄H₃₂FN₅O₄

[M+H]⁺计算值:594.2511

[M+H]⁺测定值:594.2517

实施例69.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₄H₄₅N₇O₅

[M+H]⁺计算值:752.3555

[M+H]⁺测定值:752.3552

实施例70.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₂N₆O₅

[M+H]⁺计算值:699.3289

[M+H]⁺测定值:699.3293

实施例71. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₂H₄₁ClN₆O₄

[M+H]⁺计算值:723.3289

[M+H]⁺测定值:723.3287

实施例72. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

元素微量分析:(％,测定值(理论值))

％C＝68.90(69.17)；％H＝5.32(5.67)；％N＝11.40(11.52)

实施例73.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺二盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₃₉N₅O₆

[M+H]⁺计算值:686.2973

[M+H]⁺测定值:686.2971

实施例74. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₃₈ClN₅O₄

[M+H]⁺计算值:676.2685

[M+H]⁺测定值:676.2684

实施例75.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝60.12:59.77；％H＝4.92:4.76；％N＝10.79:10.39％Cl-＝4.55:5.17

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₃₇F₃N₆O₆

[M+H]⁺计算值:743.2799

[M+H]⁺测定值:742.2802

实施例76. 2-(二氟甲基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例77.N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例78. 2-(2,2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例79.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例80.N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例81.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的通用方案操作，在步骤A中使用制备例22的化合物。最后将得到的产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₂N₆O₆

[M+H]⁺计算值:703.3239

[M+H]⁺测定值:703.3236

实施例82.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的通用方案操作，在步骤A中使用制备例23的化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₄₀N₆O₆

[M+H]⁺计算值:689.3082

[M+H]⁺测定值:689.3085

实施例83.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例84. 2-(二氟甲基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例85.N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例86. 2-(2,2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例87.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例88.N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使用适宜的制备物按照实施例1的通用方案操作。最后将得到的产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.97:66.15；％H＝5.78:5.46；％N＝10.26:10.24；％Cl-＝4.33:4.76

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₅H₄₆N₆O₇

[M+H]⁺计算值:783.3501

[M+H]⁺测定值:783.3502

实施例89.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例90.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例91.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例92. 1-乙基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1中所述的方案操作，在步骤A中使用制备例20和3'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。最后将得到的产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.99:65.61；％H＝5.86:5.39；％N＝11.37:11.43；％Cl＝4.80:4.42

[M+H]⁺测定值:703.3236

实施例93.N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.01:64.10；％H＝5.90:5.63；％N＝10.92:10.88；％Cl-＝4.61:4.70

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₄N₆O₇

[M+H]⁺计算值:733.3344

[M+H]⁺测定值:733.3345

实施例94. 1-(2-氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的步骤A-D中所述的方案操作，在步骤A中使用制备例21和3'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。最后将得到的产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.44:63.25；％H＝5.59:5.09；％N＝11.10:11.02；％Cl＝4.68:4.74

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₁FN₆O₆

[M+H]⁺计算值:721.3144

[M+H]⁺测定值:721.3147

实施例95. 1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例32的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝61.97:61.89；％H＝5.33:5.04；％N＝10.84:10.85；％Cl^-＝4.57:4.55

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₀H₄₀F₂N₆O₆

[M+H]⁺计算值:739.3050

[M+H]⁺测定值:739.3052

实施例96.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)吡咯-3-甲酰胺

将实施例99的步骤E中获得的化合物溶于6mL四氢呋喃。加入碘化钠(100mg,0.67mmol)，然后滴加吗啉(0.21mL,2.53mmol)。将反应混合物在密封的烧瓶中于90℃加热72小时。冷却后，将溶液蒸发至干，通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化残余物。得到泡沫形式的预期的产物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.7-7.45(4bs,1H),7.2-6.9(m,4H),7.1-6.4(m,2H),7.1-6.9(4bs,1H),7-6.8(4m,2H),6.75/6.48(d+bs,2H),6.1(4bs,2H),5.25-4.7(4bs,1H),5.2-3.8(m,2H),4.9/4.65/3.8(3m,1H),3.75(4s,3H),3.5(bs,4H),3-2(m,10H),2.41/2.3(2bs,3H),1.02/0.95/0.78(3bd,3H),0.88(m,9H),0.1(m,6H)

IR(ATR)cm^-1:1626δ>C＝O酰胺

步骤B:N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的步骤D中所述的方案操作。最后将得到的产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₂N₆O₆

[M+H]⁺计算值:703.3239

[M+H]⁺测定值:703.3238

实施例97.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例96中所述的方案操作，用制备例2”的化合物替代制备例1”的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.61:68.12；％H＝5.89:5.23；％N＝7.62:7.54；％Cl-＝4.82:4.66

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₂H₄₂N₄O₆

[M+H]⁺计算值:699.3177

[M+H]⁺测定值:699.3173

实施例98. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例27中所述的方案操作，用制备例2”的化合物替代制备例1”的化合物。最后将得到的产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的化合物。元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝69.30:69.20；％H＝5.96:5.48；％N＝8.08:8.08；％Cl-＝5.11:5.03

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₀H₄₀N₄O₅

[M+H]⁺计算值:657.3071

[M+H]⁺测定值:657.3066

实施例99.N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:1-(2-苄基氧基乙基)-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]吡咯-3-甲酸乙酯

按照实施例1的步骤A中所述的方案操作，用制备例19的化合物替代制备例1的化合物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.35-6.95(m,9H),7-6.8(几个s,2H),6.35-5.85(几个s,1H),6.15(几个s,2H),5.15-3.5(几个m,4H),4.9/4.7/3.95(几个m,1H),4.4(m,2H),4.2-3.95(m,2H),3.55(m,2H),3.1-2.35(几个m,2H),2.5-2.2(几个s,3H),1.25-1.1(几个m,3H),1.05-0.7(几个d,3H)

步骤B:1-(2-苄基氧基乙基)-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]吡咯-3-甲酸

按照实施例1的步骤B中所述的方案操作。

IR(ATR)cm^-1:3000-2500ν-OH,1675-1625ν-C＝O羧酸+酰胺

步骤C:1-(2-苄基氧基乙基)-N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的步骤C中所述的方案操作。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.7-7.5(几个s,1H),7.35-6.5(几个m,11H),7.1-6.9(几个s,1H),6.95-6.5(几个s,2H),6.8/6.5(m,2H),6.05(几个s,2H),5.25-4.7(几个s,1H),5.1-3.6(几个m,4H),4.85/4.6/3.75(几个m,1H),4.3(m,2H),3.7(2xs,3H),3.4(m,2H),3.05-2.4(几个m,2H),2.4-2.25(几个s,3H),1-0.75(几个d,3H),0.9(几个s,9H),0.1(几个s,6H)

IR(ATR)cm^-1:1629ν>C＝O酰胺

步骤D:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲酰胺

在氢化反应器中，将上面的步骤的化合物溶于30mL甲醇。通过使氩气鼓泡将该溶液脱气，加入披钯碳10％(550mg)。将得到的混悬液在1巴氢气压力下搅拌15小时，然后通过滤器。用甲醇清洗催化剂，真空蒸发滤液。通过使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化由此得到的残余物。得到油状物形式的预期的产物。

¹H NMR(500MHz,吡啶-d5)δppm:7.7-7.4(4s,1H),7.3-6.9(m,4H),7.1-6.8(4s,1H),7-6.7(m,2H),6.9-6.4(m,2H),6.8-6.4(4m,2H),6.1(m,2H),5.2/5/4.7(4s,1H),5.15-3.9(8d,2H),4.9-4.8(m,1H),4.9/4.7/3.85(3m,1H),3.9-3.7(m,2H),3.75(2s,3H),3.5-3.2(m,2H),3-2.4(m,2H),2.4-2.3(4s,3H),1.05/0.95/0.75(4d,3H),0.85(bs,9H),0.15-0(m,6H)

IR(ATR)cm^-1:3346ν-OH伯醇,1621ν-C＝O酰胺

步骤E:甲磺酸2-[3-[[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]吡咯-1-基]乙酯

将上面的步骤的化合物(2.37g,3.17mmol)溶于30mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至0℃，依次加入三乙胺(1.8mL,13.9mmol)，滴加甲磺酰氯(0.40mL,5.17mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时。然后将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水将有机相洗涤3次，用MgSO₄干燥，过滤，然后蒸发至干。将蒸发的残余物不经纯化即用于下一步。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.7-7.45(几个s,1H),7.25-6.4(m,8H),7.1-6.9(几个s,1H),6.95-6.65(几个s,2H),6.1(几个s,2H),5.2-4.6(几个s,1H),5.05-3.75(几个d,2H),4.9/4.6/3.9/3.8(几个m,1H),4.3-4.05(m,2H),4.2-3.95(m,2H),3.75/3.7(2s,3H),3.05-2.5(几个m,2H),3(几个s,3H),2.45-2.3(几个s,3H),1.05-0.75(几个d,3H),0.9(几个s,9H),0.1(几个s,6H)

IR(ATR)cm^-1:1626ν-C＝O,1349ν-SO₂,1249δ–CH3,1172ν-SO₂

步骤F:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲酰胺

将上面的步骤的化合物(1.33mg,1.61mmol)溶于6mL四氢呋喃。加入碘化钠(100mg,0.67mmol)，然后滴加二甲胺(0.172g,1.932mmol)。将反应混合物在密封的烧瓶中于60℃加热36小时。冷却后，蒸发至干。通过使用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。得到泡沫形式的预期的产物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.7-7.45(4bs,1H),7.2-6.9(m,4H),7.1-6.9(4bs,1H),7-6.7(4m,2H),7/6.45(2m,2H),6.8/6.45(2m,2H),6.1(m,2H),5.22/5.05/4.7(4bs,1H),5.2-3.8(m,2H),4.91/4.65/3.9(3m,1H),3.75(2bs,3H),3.7(m,2H),3.2(bs,3H),3-2(m,2H),2.7-2(ml,6H),2.7-2(m,3H),2.45/2.35(2bs,3H),1.05/0.95/0.8(3bd,3H),0.9(m,9H),0.1(m,6H)

IR(ATR)cm^-1:1628(肩峰)δ–C＝O酰胺

步骤G:N-(4-羟基苯基)-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的步骤D中所述的方案操作。最后将得到的产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤，过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的化合物。

IR(ATR)cm^-1:2000–3500ν-NH⁺/OH,1615ν>C＝O酰胺,1237-1161δ>C-O-C<,745ν>CH-Ar

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₄₄N₆O₆

[M+H]⁺计算值:705.3395

[M+H]⁺测定值:705.3391

实施例100. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使用适宜的制备物按照实施例1的通用方案操作。最后将得到的产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.23:64.31；％H＝5.80:5.43；％N＝11.52:11.46；％Cl-＝4.86:4.95

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₄₁F N₆O₅

[M+H]⁺计算值:693.3195

[M+H]⁺测定值:693.3194

实施例101. 5-(4-氟-5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例27的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.23:63.12；％H＝5.80:5.20；％N＝11.52:11.38.％Cl^-＝4.86:5.03

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₉H₄₁F N₆O₅

[M+H]⁺计算值:693.3195

[M+H]⁺测定值:693.3195

实施例102. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺三盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₃H₄₄Cl N₇O₃

[M+H]⁺计算值:742.3267

[M+H]⁺测定值:742.3268

实施例103. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例104.N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例105. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例106. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用适宜的制备物按照实施例1的通用方案操作，应当理解的是不进行步骤D。得到游离碱形式的预期的产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝70.72:69.77；％H＝5.79:5.96；％N＝11.78:11.43

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₂H₄₁Cl N₆O₃

[M+H]⁺计算值:713.3001

[M+H]⁺测定值:713.2998

实施例107. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例108. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备例3')，在步骤C中使用制备例19”的化合物。最后将得到的产物进行在HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.95:65.09；％H＝5.45:5.20；％N＝11.36:11.26；％Cl-＝4.79:4.62

高分辨率质谱法(ESI/+):

实验式:C₄₀H₃₉Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:703.2794

[M+H]⁺测定值:703.2789

实施例109. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(6-氰基吡啶-2-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例23”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₀H₃₇Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:701.2638

[M+H]⁺测定值:701.2639

实施例110. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.13:65.72；％H＝5.19:4.76；％N＝11.39:12.04；％Cl^-＝4.81:4.45

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₀H₃₇Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:701.2638

[M+H]⁺测定值:701.2643

实施例111. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例112. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例113. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例114. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例115. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺二盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例7'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝61.01:60.17；％H＝5.74:5.09；％N＝12.15:12.02；％Cl^-＝8.78:9.81

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₁H₄₄Cl N₇O₄

[M+H]⁺计算值:734.3216

[M+H]⁺测定值:734.3220

实施例116. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺二盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例9'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝61.01:61.90；％H＝5.74:5.65；％N＝12.15:12.14；％Cl＝13.15:11.51

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₁H₄₄Cl N₇O₄

[M+H]⁺计算值:734.3216

[M+H]⁺测定值:734.3218

实施例117. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例118. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例119. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例120. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例121. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例122. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例28”的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.12:67.94；％H＝5.86:5.77；％N＝11.92:11.65

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₀H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:705.2951

[M+H]⁺测定值:705.2952

实施例123. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例124. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例125. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例126. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例26”的化合物。

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₀H₄₁Cl N₆O₅

[M+H]⁺计算值:721.2900

[M+H]⁺测定值:721.2902

实施例127. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例22”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.81:63.63；％H＝5.75:5.74；％N＝10.89:10.71；％Cl^-＝4.59:4.52

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₁H₄₃Cl N₆O₅

[M+H]⁺计算值:735.3056

[M+H]⁺测定值:735.3061

实施例128. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例129. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用实施例106作为起始材料按照实施例49的步骤B中所述的方法获得了标题化合物，应当理解的是该产物不进行转化成盐形式的步骤。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝70.53:70.51；％H＝6.06:5.81；％N＝11.75:11.71

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA):

实验式:C₄₂H₄₃Cl N₆O₃

[M+H]⁺计算值:715.3158

[M+H]⁺测定值:715.3159

实施例130. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例131. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例132. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例133. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例134. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例135. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例136. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例137. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例138. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例139. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例140. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例141. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例142. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-乙基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例143. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-乙基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例144. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-乙基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例145. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例146. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例147. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例148. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2-氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例149. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2-氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例150. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2-氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例151. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例152. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例153. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例154. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例155. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例156. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例157. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例158. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例159. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例160. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例161. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例162. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例163. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例164. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例165. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例166. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例167. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例168. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例169. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例170. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例171. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(二氟甲基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例172. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(二氟甲基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例173. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(二氟甲基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例174. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例175. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例176. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例177. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例178. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例179. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例180. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例181. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例182. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例183. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例184. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例185. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例186. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例187. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例188. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例189. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例190. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例191. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例192. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例193. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例194. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例195. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例196. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例197. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例198. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例199. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例200. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例201. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例202. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例203. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例204. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例205. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例206. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例207. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例8'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₃₉H₃₉Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:691.2794

[M+H]⁺测定值:691.2796

实施例208. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例209. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使用适宜的制备物按照实施例1的通用方案操作。最后将得到的产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.27:66.84；％H＝5.69:5.15；％N＝10.78:10.71；％Cl-＝4.55:4.46

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA):

实验式:C₄₃H₄₃F N₆O₅

[M+H]⁺计算值:743.3352

[M+H]⁺测定值:743.3353

实施例210. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例14的化合物和(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备例3')，在步骤C中使用制备例11”。

步骤B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

用上面的步骤的化合物作为起始材料按照实施例49的步骤B中所述的方法获得了标题化合物，应当理解的是，最后将产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。在过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝60.12:59.77；％H＝4.92:4.76；％N＝10.79:10.39；％Cl-＝4.55:5.17

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₀H₄₀N₄O₅

[M+H]⁺计算值:657.3071

[M+H]⁺测定值:657.3066

实施例211. 5-(4-氟-5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例212. 5-(4-氟-5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例213.N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例214.N-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例28”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.24:66.53；％H＝5.84:5.39；％N＝10.59:10.92％Cl^-＝4.89:5.68

实施例215. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例216.N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例217. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例218. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例219. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例220. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例221. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例222. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例223. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例224. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例225. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例226. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例227. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例228. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例229. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例230.N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例19”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.43:67.09；％H＝5.57:5.21；％N＝11.62:11.48％Cl^-＝4.90:4.75

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₀H₃₉FN₆O₄

[M+H]⁺计算值:687.3097

[M+H]⁺测定值:687.3073

实施例231. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例232. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例233. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例234. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例235. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例236. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例237. 1-乙基-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例-238. 1-乙基-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例239. 1-乙基-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例240. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例241. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例242. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例243. 1-(2-氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例244. 1-(2-氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例245. 1-(2-氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例246. 1-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例247. 1-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例248. 1-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例249. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例250. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例251. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例252. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例253. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例254. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例255. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例256. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例257. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例258. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例259. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例260. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例261. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例262. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例263. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例264. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例265. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例266. 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例267. 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例268. 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例269. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例270. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例271. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例272. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例273. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例274. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例275. 2-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例276. 2-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例277. 2-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例278. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例279. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例280. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例281. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例282. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例283. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例284. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例285. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例286. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例287. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例288. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例289. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例290. 5-(2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例291. 5-(2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例292. 5-(2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例293. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例294. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例295. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例296. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例297. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例298. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例299. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例300. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例301. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例302. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例303. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例304. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例305. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例306. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例307. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例308. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例309. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例310.N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例311.N-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例312.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例313.N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例314.N-(4-羟基苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例315.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例316.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例317.N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例318. 1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例319. 1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例320.N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例321.N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例322.N-(4-羟基苯基)-N，1，2-三甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例323.N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例324.N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例325.N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例326.N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例327.N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例328.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例329.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例330.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例331.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例332.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例333. 1-乙基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例334. 1-乙基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例335.N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例336.N-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例337. 1-(2-氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例338. 1-(2-氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例339. 1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例340. 1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例341.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例342.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例343.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例344.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例345.N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例346. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例347. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例348. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例349.N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例350.N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例351.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例352. 2-(二氟甲基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例353.N-(4-羟基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例354.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例355.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例356.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例357. 2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例358.N-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

用实施例88作为起始材料按照实施例49的步骤B中所述的方法获得了标题化合物。应当理解的是，最后将产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。在冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.80:64.71；％H＝6.01:5.74；％N＝10.23:10.03；％Cl-＝4.32:6.47

高分辨率质谱法(ESI/+):

实验式:C₄₅H₄₈N₆O₇

[M+H]⁺计算值:785.3657

[M+H]⁺测定值:785.3658

实施例359.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例360.N-(4-羟基苯基)-1-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例361.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例362.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例363.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例364. 5-(6-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例365. 5-(6-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例366. 5-(6-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例367. 5-(6-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例368. 5-(6-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例369. 5-(6-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例370. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例371. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例372. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例373. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例374. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例375. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例376. 5-(6-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例377. 5-(6-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例378. 5-(6-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例379. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例380. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例381. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例382.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例383.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

实施例384. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.28:67.73；％H＝5.65:5.30；％N＝10.06:9.41％Cl-＝5.09:5.79

实施例385. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:713.3253

[M+H]⁺测定值:713.3272

实施例386. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:N-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯基]-5-[5-氯-2-[(3S)-3-(吗啉代-甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]苯基]-N-(5-氰基-1,2-二甲基-吡咯-3-基)-1,2-二甲基-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。

IR:v-CN-:2210cm^-1；v-C＝O-:1631cm^-1

步骤B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的步骤D中所述的方案将步骤A的化合物脱保护。最后将由此获得的产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。在过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的产物。

¹H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:11.2(bs,1H),9.39(bs,1H),7.83(d,1H),7.54(d,1H),7.33(s,1H),7.14(m,2H),7(m,2H),6.8(d,2H),6.62(d,2H),6.57(bs,1H),5.26(s,1H),5.26(m,1H),4.64/4.03(AB,2H),4.01/3.92(2m,4H),3.75/3.43/3.15/3.02(4m,4H),3.59(s,3H),3.3/3.15(2m,2H),2.97(s,3H),2.69/2.52(dd+d,2H),2.06(s,3H),1.91(s,3H)

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.34:65.50；％H＝5.62:5.15；％N＝11.15:10.84％Cl-＝4.70:4.44

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:717.2952

[M+H]⁺测定值:717.2951

实施例387.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.62:66.36；％H＝5.59:5.62；％N＝10.84:10.72％Cl-＝4.57:4.55

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₃H₄₂N₆O₆

[M+H]⁺计算值:739.3239

[M+H]⁺测定值:739.3241

实施例388. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺二盐酸盐

用实施例71作为起始材料按照实施例49的步骤B中所述的方法获得了标题化合物，应当理解的是，最后将产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。在过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝62.73:62.96；％H＝5.64:4.95；％N＝10.45:10.32；％Cl＝13.23:12.91

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₂H₄₃Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:731.3107

[M+H]⁺测定值:731.3111

实施例389. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使用适宜的制备物按照实施例1的通用方案操作。最后，将得到的产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。在冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.88:66.28；％H＝5.53:5.15；％N＝10.98:10.95；％Cl-＝4.63:4.47

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₂H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:729.2951

[M+H]⁺测定值:729.2954

实施例390. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用适宜的制备物按照实施例1的通用方案操作。应当理解的是，不进行步骤D。得到游离碱形式的预期的产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝70.72:69.77；％H＝5.79:5.96；％N＝11.78:11.43

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₂H₄₁Cl N₆O₃

[M+H]⁺计算值:713.3001

[M+H]⁺测定值:713.2998

实施例391. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.88:65.69；％H＝5.33:4.87；％N＝10.98:10.86；％Cl-＝4.63:4.51

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA):

实验式:C₄₂H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:729.2951

[M+H]⁺测定值:729.2953

实施例392. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.19:68.33；％H＝6.00:5.49；％N＝10.78:10.71；％Cl-＝4.55:4.46；％Cl＝9.58:9.78

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA):

实验式:C₄₂H₄₃Cl N₄O₄

[M+H]⁺计算值:703.3046

[M+H]⁺测定值:703.3042

实施例393. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA):

实验式:C₄₄H₄₅Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:757.3264

[M+H]⁺测定值:757.3263

实施例394. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

使用实施例393作为起始材料按照实施例49的步骤B中所述的方法获得了标题化合物，应当理解的是该产物不进行转化成盐形式的步骤。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝69.60:69.56；％H＝6.21:6.24；％N＝11.07:11.08

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA):

实验式:C₄₄H₄₇Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:759.3420

[M+H]⁺测定值:759.3422

实施例395. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使用适宜的制备物按照实施例1的通用方案操作。最后，将得到的产物溶于乙腈并且用0.1M HCl水溶液转化成盐形式。在冷冻干燥步骤后，得到固体形式的预期的化合物。

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₂H₄₀Cl N₅O₅

[M+H]⁺计算值:730.2791

[M+H]⁺测定值:730.2790

实施例396.N-(3-氟-4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例11的酸和(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备例3')，在步骤C中使用制备例20”的化合物。最后，将得到的产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下的转化成盐形式的步骤。在过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.79:65.43；％H＝5.39:5.19；％N＝11.31:11.21；％Cl-＝4.77:4.34

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₃₉H₃₉F N₆O₆

[M+H]⁺计算值:707.2988

[M+H]⁺测定值:707.2988

实施例397. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₃₉H₃₉Cl N₆O₅

[M+H]⁺计算值:707.2743

[M+H]⁺测定值:707.2746

实施例398. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.85:66.75；％H＝5.34:5.42；％N＝9.51:9.73；％Cl＝9.62:9.67；％Cl^-＝4.81:4.71

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₁H₃₈Cl N₅O₄

[M+H]⁺计算值:700.2685

[M+H]⁺测定值:700.2686

实施例399. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氟-4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备例3')，在步骤C中使用制备例20”的化合物。最后，将得到的产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下的转化成盐形式的步骤。在过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到预期的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝62.21:61.32；％H＝5.36:5.18；％N＝11.46:11.14；％Cl＝9.66:10.16；％Cl^-＝4.83:5.23

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₃₈H₃₈Cl F N₆O₄

[M+H]⁺计算值:697.2700

[M+H]⁺测定值:697.2704

实施例400. 2-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(4-羟基苯基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯盐酸盐

标题化合物是在实施例110的合成过程中(在转化成盐形式的步骤前面的最后步骤中)由于腈官能团水解成甲酯官能团而形成的次要产物。通过硅胶色谱法使用甲醇和二氯甲烷的混合物从实施例110的化合物中分离出该化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.90:64.43；％H＝5.36:5.01；％N＝9.09:9.34；％Cl^-＝4.60:4.46

高分辨率质谱法(ESI+/HR和ESI-/LR):

实验式:C₄₁H₄₀Cl N₅O₆

[M+H]⁺计算值:734.2740

[M+H]⁺测定值:734.2743

实施例401. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.25:64.23；％H＝5.07:4.71；％N＝9.28:9.36；％Cl＝9.40:9.59；％Cl^-＝4.70:4.50

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₁H₃₇Cl F N₅O₄

[M+H]⁺计算值:718.2591

[M+H]⁺测定值:718.2593

实施例402. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-{1-[(3S或R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.20:65.92；％H＝5.87:5.78；％N＝11.13:10.36％Cl^-＝4.69:4.79)

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₃FN₆O₅

[M+H]⁺计算值:719.3359

[M+H]⁺测定值:719.3362

和

实施例403. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-{1-[(3R或S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.20:66.04；％H＝5.87:5.87；％N＝11.13:10.62；％Cl^-＝4.69:4.76

高分辨率质谱法(ESI/+):

实验式:C₄₁H₄₃FN₆O₅

[M+H]⁺计算值:719.3359

[M+H]⁺测定值:719.3350

按照实施例1的方法获得了实施例402和403的化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例22”的化合物。通过手性色谱法分离得到的非对映异构体，然后如通用方法中所述的那样转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

实施例404. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-氰基嘧啶-4-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

实施例405. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(哒嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺二盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。应当理解的是，不进行步骤D。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₀H₃₉Cl N₈O₃

[M+H]⁺计算值:715.2906

[M+H]⁺测定值:715.2909

实施例406.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例25的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.46:68.27；％H＝6.03:5.12；％N＝11.68:11.75；％Cl^-＝4.93:4.73

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₄₁H₄₂N₆O₄

[M+H]⁺计算值:683.3340

[M+H]⁺测定值:683.3334

实施例407.N-(3-氟-4-羟基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例12的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例20”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.23:63.94；％H＝5.80:5.00；％N＝11.52:11.56；％Cl^-＝4.86:4.99

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₃₉H₄₁F N₆O₅

[M+H]⁺计算值:693.3195

[M+H]⁺测定值:693.3191

实施例408.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例12的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.32:67.30；％H＝6.05:5.28；％N＝11.22:11.15；％Cl^-＝4.73:4.59

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR和ESI-/FIA):

实验式:C₄₂H₄₄N₆O₅

[M+H]⁺计算值:713.3446

[M+H]⁺测定值:713.3443

实施例409.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例25的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例11”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.98:68.95；％H＝5.93:4.76；％N＝11.49:11.43

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₂H₄₂N₆O₄

[M+H]⁺计算值:695.3340

[M+H]⁺测定值:695.3341

实施例410.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

用实施例409作为起始材料按照实施例49的步骤B中所述的方法获得了标题化合物。如通过方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和ESI-/FIA):

实验式:C₄₂H₄₄N₆O₄

[M+H]⁺计算值:697.3497

[M+H]⁺测定值:697.3497

实施例411. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使用制备例30的酸、制备例1'的化合物和制备例1”的化合物按照实施例96的方法获得了标题化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₃₉H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:693.2951

[M+H]⁺测定值:693.2947

实施例412. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例6'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.06:65.61；％H＝5.93:5.22；％N＝10.75:10.69；％Cl^-＝4.53:4.68

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₄₃H₄₅Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:745.3264

[M+H]⁺测定值:745.3260

实施例413.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例13的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.44:66.40；％H＝5.83:4.84；％N＝10.81:10.79；％Cl^-＝4.56:4.22

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₄₃H₄₄N₆O₆

[M+H]⁺计算值:741.3395

[M+H]⁺测定值:741.3397

实施例414. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.23:64.38；％H＝5.39:5.25；％N＝12.79:12.62；％Cl^-＝4.62:4.39

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₄₁H₄₀Cl N₇O₄

[M+H]⁺计算值:730.2903

[M+H]⁺测定值:730.2904

实施例415. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例3的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.95:65.14；％H＝5.45:5.34；％N＝11.36:11.36；％Cl^-＝4.79:4.67

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₀H₃₉Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:703.2794

[M+H]⁺测定值:703.2795

实施例416. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例25”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.51:63.41；％H＝5.63:5.42；％N＝11.69:11.61；％Cl^-＝4.93:4.85

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₃₈H₃₆Cl D₃N₆O₄

[M+H]⁺计算值:682.2982

[M+H]⁺测定值:682.2986

实施例417.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例31的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.32:67.56；％H＝6.05:5.84；％N＝11.22:11.21；％Cl^-＝4.73:4.71

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₄₂H₄₄N₆O₅

[M+H]⁺计算值:713.3446

[M+H]⁺测定值:713.3446

实施例418.N-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例31的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.86:65.51；％H＝6.09:6.09；％N＝11.82:11.73；％Cl^-＝4.98:5.14

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₃₉H₄₂N₆O₅

[M+H]⁺计算值:675.3289

[M+H]⁺测定值:675.3286

实施例419.N-(3-氰基苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例41”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₃₈FN₅O₄

[M+H]⁺计算值:684.2988

[M+H]⁺测定值:684.2975

实施例420. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例25”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI/+):

实验式:C₃₈D₃H₃₆FN₆O₄

[M+H]⁺计算值:666.3285

[M+H]⁺测定值:666.3265

实施例421.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₁H₄₁F N₆O₄

[M+H]⁺计算值:701.3246

[M+H]⁺测定值:701.3282

实施例422.N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例25的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.00:67.47；％H＝6.07:5.54；％N＝12.34:12.46；％Cl^-＝5.20:4.58

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₃₈H₄₀N₆O₄

[M+H]⁺计算值:645.3184

[M+H]⁺测定值:645.3182

实施例423. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例26”的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.17:67.82；％H＝5.86:5.97；％N＝11.92:11.48

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₀H₄₁FN₆O₅

[M+H]⁺计算值:705.3202

[M+H]⁺测定值:705.3207

实施例424.N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-5-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例25的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例12”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.05:65.63；％H＝5.83:5.45；％N＝11.85:11.93；％Cl^-＝5.00:4.91

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₃₉H₄₀N₆O₅

[M+H]⁺计算值:673.3133

[M+H]⁺测定值:673.3129

实施例425.N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.25:66.55；％H＝5.51:5.28；％N＝9.33:8.55％Cl^-＝4.73:4.67

实施例426. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例12”的化合物。

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₃₉H₃₉FN₆O₅

[M+H]⁺计算值:691.3038

[M+H]⁺测定值:691.3060

实施例427.N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.24:66.41；％H＝5.51:5.35；％N＝9.33:8.97％Cl^-＝4.73:4.81

实施例428.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(4-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例26的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.79:66.97；％H＝5.74:5.36；％N＝11.40:11.45；％Cl^-＝4.81:4.53

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₁H₄₁F N₆O₄

[M+H]⁺计算值:701.3246

[M+H]⁺测定值:701.3245

实施例429.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(4-氟-5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例27的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.75:65.43；％H＝5.78:5.57；％N＝10.95:10.81；％Cl^-＝4.62:4.54

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₄₂H₄₃F N₆O₅

[M+H]⁺计算值:731.3352

[M+H]⁺测定值:731.3351

实施例430. 5-(5-氯-2-{[3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和外消旋的3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，在步骤C中使用制备例11”的化合物。

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₃₈H₃₁Cl F₃N₅O₃

[M+H]⁺计算值:698.2140

[M+H]⁺测定值:698.2144

实施例431. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.19:64.37；％H＝5.80:5.18；％N＝11.52:11.55；％Cl^-＝4.86:4.68

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₃₉H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:693.2951

[M+H]⁺测定值:693.2952

和

实施例432. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.19:64.43；％H＝5.80:5.22；％N＝11.52:11.60；％Cl^-＝4.86:4.66

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₃₉H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:693.2951

[M+H]⁺测定值:693.2953

按照实施例1的方法获得了实施例431和432的化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例27”的混合物。在步骤D结束时，通过制备型HPLC分离异构体，使用乙腈和水-TFA作为洗脱液。蒸发掉溶剂并用碳酸氢钠中和后，使产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。在过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到标题产物。

实施例433.N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-5-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例25的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例19”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.12:68.29；％H＝5.86:5.40；％N＝11.92:12.05；％Cl^-＝5.03:4.92

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₄₀H₄₀N₆O₄

[M+H]⁺计算值:669.3184

[M+H]⁺测定值:669.3184

实施例434. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

使用实施例385作为起始材料按照实施例49的步骤B中所述的方法获得了标题化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.15:68.03；％H＝5.90:5.50；％N＝11.19:10.59％Cl^-＝4.72:5.55

实施例435.N-(4-氰基吡啶-2-基)-5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例14的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

实验式:C₄₁H₃₉F N₆O₅

[M+H]⁺计算值:715.3039

[M+H]⁺测定值:715.3040

实施例436. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基噻吩-2-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.07:63.09；％H＝5.02:4.78；％N＝9.43:9.35；％S＝4.32:4.09；％Cl^-＝4.77:4.59

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI+-/FIA):

实验式:C₃₉H₃₆Cl N₅O₄S

[M+H]⁺计算值:706.2249:

[M+H]⁺测定值:706.2250

实施例437.N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ES+):

实验式:C₄₁H₃₇F₂N₅O₄

[M+H]⁺计算值:702.2894

[M+H]⁺测定值:702.2886

实施例438. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.95:63.96；％H＝5.37:5.17；％N＝11.78:11.61；％Cl^-＝4.97:4.57

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₈H₃₇Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:677.2638

[M+H]⁺测定值:677.2639

实施例439. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例14的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例12”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

实验式:C₄₀H₄₁F N₆O₆

[M+H]⁺计算值:721.3144

[M+H]⁺测定值:721.3144

实施例440.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例14的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.75:65.98；％H＝5.78:5.50；％N＝10.95:10.87；％Cl^-＝4.62:4.42

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₂H₄₃F N₆O₅

[M+H]⁺计算值:731.3352

[M+H]⁺测定值:731.3353

实施例441. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例29”的化合物，应当理解的是，不进行步骤D。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.75:66.44；％H＝5.74:5.59；％N＝11.39:11.45；％Cl^-＝4.81:4.43

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₁H₄₁Cl N₆O₃

[M+H]⁺计算值:701.3001

[M+H]⁺测定值:701.2998

实施例442. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基噻吩-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例42”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.07:63.14；％H＝5.02:4.87；％N＝9.43:9.41；％S＝4.32:4.24；％Cl^-＝4.77:4.57

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₉H₃₆Cl N₅O₄S

[M+H]⁺计算值:706.2249

[M+H]⁺测定值:706.2252

实施例443. 5-(5-氟-4-羟基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

步骤A:5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法(步骤A－C)获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例28的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例30”的化合物。

步骤B:5-(5-氟-4-羟基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

于0℃向步骤A的化合物(1g；1.37mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1.8mL；1.8mmol)。在环境温度下搅拌15小时后，于-10℃将反应混合物滴加入乙醇溶液(15mL)中。搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取反应混合物。用MgSO₄干燥后，通过使用二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到预期的产物。

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₂H₄₁F N₆O₄

[M+H]⁺计算值:713.3246

[M+H]⁺测定值:713.3244

实施例444. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝62.99:62.72；％H＝5.42:5.24；％N＝11.30:11.19；％Cl^-＝4.77:4.67

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₉H₃₉Cl N₆O₅

[M+H]⁺计算值:707.2743

[M+H]⁺测定值:707.2747

实施例445. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

步骤A:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例31”的化合物。

步骤B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例49的步骤B中所述的方案操作，应当理解的是，然后使产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。在过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到标题产物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.45:65.33；％H＝5.78:5.59；％N＝10.90:10.82；％Cl^-＝4.60:4.28

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₂H₄₀Cl D₃N₆O₄

[M+H]⁺计算值:734.3295

[M+H]⁺测定值:734.3300

实施例446. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氟吡嗪-2-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝62.28:62.16；％H＝5.10:4.97；％N＝11.04:11.35；％Cl^-＝4.85:4.48

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₈H₃₆Cl F N₆O₄

[M+H]⁺计算值:695.2543

[M+H]⁺测定值:695.2545

实施例447. 5-(4-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例26的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.28:65.27；％H＝5.77:5.51；％N＝12.02:1.90；％Cl^-＝5.07:4.74

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₈H₃₉F N₆O₄

[M+H]⁺计算值:663.3090

[M+H]⁺测定值:663.3084

实施例448. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例32”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.69:64.23；％H＝5.45:5.47；％N＝11.32:11.16；％Cl^-＝4.77:4.56

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₀H₃₆Cl D₃N₆O₄

[M+H]⁺计算值:706.2982

[M+H]⁺测定值:706.2985

实施例449. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例33”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.07:64.55；％H＝5.62:5.51；％N＝11.11:10.98；％Cl^-＝4.68:4.58

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₁H₃₈Cl D₃N₆O₄

[M+H]⁺计算值:720.3139

[M+H]⁺测定值:720.3143

实施例450. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例34”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.24:62.62；％H＝5.31:5.09；％N＝13.24:13.04；％Cl^-＝4.79:4.37

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₉H₃₈Cl N₇O₄

[M+H]⁺计算值:704.2747

[M+H]⁺测定值:704.2747

实施例451. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例17”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.64:66.28；％H＝5.51:5.45；％N＝13.07:12.17％Cl^-＝4.73:5.51

实施例452.N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.68:64.77；％H＝5.94:5.55；％N＝11.78:10.69％Cl^-＝4.97:6.48

和

实施例453.N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.68:65.43；％H＝5.94:5.62；％N＝11.78:10.95％Cl^-＝4.97:5.60

按照实施例1的方法获得了实施例452和453的化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例27”的混合物。在步骤D结束时，通过制备型HPLC分离异构体，使用乙腈和水-TFA作为洗脱液。蒸发掉溶剂并用碳酸氢钠中和后，使产物进行在1M HCl的乙醚溶液存在下转化成盐形式的步骤。在过滤并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到标题化合物。

实施例454. 5-(5-氯-2-{[3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用来自制备例1的酸和外消旋的3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，在步骤C中使用制备例18”的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.77:64.81；％H＝4.55:4.52；％N＝10.21:10.33

高分辨率质谱法(ESI+/HR):

实验式:C₃₇H₃₁Cl F₃N₅O₃

[M+H]⁺计算值:686.2140

[M+H]⁺测定值:686.2145

实施例455. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例1'的化合物，在步骤C中使用制备例35”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.71:66.07；％H＝5.78:5.82；％N＝10.95:10.66；％Cl^-＝4.62:4.45

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₂H₄₃Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:731.3107

[M+H]⁺测定值:731.3109

实施例456. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例1'的化合物，在步骤C中使用制备例36”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝63.41:63.51；％H＝5.59:5.26；％N＝11.09:11.10；％Cl^-＝4.68:4.46

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₀H₄₁Cl N₆O₅

[M+H]⁺计算值:721.2900

[M+H]⁺测定值:721.2907

实施例457. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.15:63.95；％H＝5.25:4.79；％N＝10.95:10.97；％Cl^-＝4.62:4.22

高分辨率质谱法(ESI+/HR):

实验式:C₄₁H₃₉Cl N₆O₅

[M+H]⁺计算值:731.2743

[M+H]⁺测定值:731.2746

实施例458. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例37”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.34:65.68；％H＝5.62:5.31；％N＝11.15:11.15；％Cl^-＝4.70:4.33

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₁H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:717.2951

[M+H]⁺测定值:717.2954

实施例459. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-乙基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例38”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.71；65.29；％H＝5.78:5.51；％N＝10.95:10.95；％Cl^-＝4.62:4.39

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₂H₄₃Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:731.3107

[M+H]⁺测定值:731.3109

实施例460. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例6'的化合物，在步骤C中使用制备例22”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝64.58:64.24；％H＝6.05:5.88；％N＝10.51:10.53；％Cl^-＝4.43:4.39

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₃H₄₇Cl N₆O₅

[M+H]⁺计算值:763.3369

[M+H]⁺测定值:763.3371

实施例461. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例6'的化合物，在步骤C中使用制备例29”的化合物，应当理解的是，不进行步骤D。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.44:66.68；％H＝6.05:5.80；％N＝10.97:10.95；％Cl^-＝4.63:4.57

高分辨率质谱法(ESI+/HR):

实验式:C₄₃H₄₅Cl N₆O₃

[M+H]⁺计算值:729.3314

[M+H]⁺测定值:729.3316

实施例462. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(5-甲基-1，2-唑-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用适宜的胺。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝67.10:66.64；％H＝5.63:5.40；％N＝10.30:10.24

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₈H₃₈Cl N₅O₅

[M+H]⁺计算值:680.2634

[M+H]⁺测定值:680.2637

实施例463.N-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例8的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例39”的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝68.17:67.52；％H＝5.86:5.60；％N＝11.92:11.43

实施例464. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺二盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例40”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₄₁H₄₀Cl N₇O₄

[M+H]⁺计算值:730.2903

[M+H]⁺测定值:730.2907

实施例465. 5-(4-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例29的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例18”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝65.34:64.81；％H＝5.62:5.27；％N＝11.15:10.95％Cl^-＝4.70:5.09

高分辨率质谱法(ESI+):

实验式:C₄₁H₄₁Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:717.2951

[M+H]⁺测定值:717.2952

实施例466. 5-(4-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例29的酸和制备例3'的化合物，在步骤C中使用制备例1”的化合物。如通用方法中所述的那样将得到的化合物转化成盐形式并且冷冻干燥，得到标题化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝66.77:62.82；％H＝5.63:5.29；％N＝11.74:11.75；％Cl^-＝5.01:5.23

高分辨率质谱法(ESI+/HR,ESI-/LR):

实验式:C₃₈H₃₉Cl N₆O₄

[M+H]⁺计算值:679.2794

[M+H]⁺测定值:679.2796

实施例467. 5-(5-氯-2-{[3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1的方法获得了标题化合物，在步骤A中使用制备例1的酸和1,2,3,4-四氢异喹啉，在步骤C中使用制备例2”的化合物。

元素微量分析:(％,理论值:测定值)

％C＝72.97:72.93；％H＝5.25:5.08；％N＝7.29:7.34

高分辨率质谱法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

实验式:C₃₅H₃₀Cl N₃O₃

[M+H]⁺计算值:576.2048

[M+H]⁺测定值:576.2067

药理学研究

实施例A:通过荧光偏振技术进行的Bcl-2抑制

在微量培养板(384孔)上进行荧光偏振试验。在存在或不存在递增浓度的测试化合物的情况下将终浓度为2.50×10^-8M的标记的Bcl-2蛋白质(histag-Bcl-2，使得Bcl-2对应于初级登记号：P10415)与终浓度为1.00×10^-8M的荧光肽(荧光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)在缓冲溶液(Hepes 10mM,NaCl 150mM,吐温200.05％,pH 7.4)中混合。在孵育2小时后，测定荧光偏振。

将结果表示为IC₅₀(抑制50％荧光偏振的化合物浓度)并且在下面的表1中给出。

结果显示，本发明的化合物抑制Bcl-2蛋白质与上述荧光肽之间的相互作用。

实施例B：体外细胞毒性

用RS4；11白血病肿瘤细胞系进行细胞毒性研究。

使细胞分布在微量培养板上并且暴露于测试化合物48小时。然后通过比色测定法–微量培养四唑测定法(Microculture Tetrazolium Assay)对细胞生存力进行定量(Cancer Res.,1987,47,939-942)。

将结果表示为IC₅₀(抑制50％细胞生存力的化合物浓度)并且在下面的表1中给出。

结果显示本发明的化合物具有细胞毒性。

表1：Bcl-2抑制(荧光偏振试验)和RS4；11细胞的细胞毒性的IC₅₀

ND:未测定

实施例C：体内胱天蛋白酶活性的诱导

在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价了本发明的化合物活化胱天蛋白酶3的能力。

将1×10⁷个RS4；11细胞皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入后25－30天，将动物用不同的化合物口服治疗。治疗后16小时，回收肿瘤块并且将其裂解，测定肿瘤裂解物中的胱天蛋白酶3活性。

通过测定生成荧光的(fluorigenic)裂解产物的表现(DEVDase活性,Promega)进行这种酶测定。将其用活化因子的形式表示，相当于两种胱天蛋白酶活性的比：治疗小鼠的活性除以对照小鼠的活性。

得到的结果显示，本发明的化合物能诱导体内RS4；11肿瘤细胞的细胞凋亡。

实施例D：体内胱天蛋白酶3的裂解形式的定量

在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价了本发明的化合物活化胱天蛋白酶3的能力。

将1×10⁷个RS4；11细胞皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入后25－30天，将动物用不同的化合物口服治疗。治疗后，回收肿瘤块并且将其裂解，对肿瘤裂解物中的胱天蛋白酶3的裂解的(活化的)形式进行定量。

定量用"Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台"试验进行，其特异性地测定胱天蛋白酶的裂解形式。将其用活化因子的形式表示，相当于治疗小鼠的裂解的胱天蛋白酶3的量除以对照小鼠的裂解的胱天蛋白酶3的量所得的比。

结果显示，本发明的化合物能诱导体内RS4；11肿瘤细胞的细胞凋亡。

表2：通过口服途经治疗后体内胱天蛋白酶活化因子(治疗小鼠与对照小鼠比较的肿瘤中的裂解的胱天蛋白酶3MSD试验)(括号内是确切剂量)

实施例E：体内抗肿瘤活性

在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价了本发明的化合物的抗肿瘤活性。

将1×10⁷个RS4；11细胞皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入后25－30天，当肿瘤块已经达到约150mm³时，将动物以两种不同的方案(每天治疗一次，每周治疗5天，治疗两周；或者每周治疗两次，治疗两周)用不同的化合物口服治疗。从治疗开始每周测量肿瘤块2次。

得到的结果相应地显示，本发明的化合物在治疗期间能诱导显著性的肿瘤消退，所述消退可以是完全性的。

实施例F：药物组合物：片剂

1000片含有剂量为5mg的选自实施例1–467的化合物的片剂：

选自实施例1–467的化合物…………………………………………5g

小麦淀粉………………………………………………………………20g

玉米淀粉……………………………………………………………20g

乳糖…………………………………………………………………30g

硬脂酸镁………………………………………………………………2g

二氧化硅………………………………………………………………1g

羟丙基纤维素………………………………………………………2g