取代哌啶类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用与流程

本发明涉及一种通式(i)所示的取代哌啶类酰胺衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合，及其在局部麻醉或镇痛等方面的用途。
背景技术：
：局部麻醉药是指那些在人体的限定范围内能暂时、完全、可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的状况下使人体的某一部分失去感觉，以便于外科手术进行的药物，其作用机制是通过与神经膜上的钠离子通道上的某些特定部位结合后，通过钠离子通道的钠离子减少从而改变神经膜电位，导致神经冲动的传导被阻断，最终实现麻醉效果。目前局麻药中常用的钠离子通道抑制剂主要为卡因类，如普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因(麻醉时间比利多卡因长2～3倍)或罗哌卡因。罗哌卡因是继布比卡因后的一个新型长效局麻药，其毒性反应主要表现为对中枢神经和心血管系统的毒性：血药浓度过高时可出现中枢神经系统中毒症状；对心血管系统具有毒性作用，血药浓度过高时可抑制心脏传导和心肌收缩力。罗哌卡因对运动神经的阻滞作用与药物浓度有关，浓度为0.2％对感觉神经阻滞较好，但几乎无运动神经阻滞作用，0.75％则产生较好的运动神经阻滞作用。带电荷的卡因类局部麻醉药还未见在临床上使用。qx-314是利多卡因盐酸盐，待进入细胞膜后可以产生长效的局部麻醉作用。目前已有研究发现，qx-314能经trpv1阳离子通道进入细胞膜，快速引起持久麻醉作用(craigr.ries.anesthesiology.2009；111:122–6)。因trpv1主要表达在感觉神经元，在运动神经元上表达较少，因此qx-314经此通道进入细胞具有选择性，从而能实现运动感觉的分离阻滞。虽然qx-314因安全性问题未进一步研发上市，但为研究新的、非剂量依赖的运动感觉分离阻滞的长效局麻药提供了方向。至今已有较多文献报道了酰胺类衍生物及其在局部麻醉领域的应用。如us4302465公开了一种羟烷基取代的酰胺类局部麻醉化合物，研究显示其具有一定的局部麻醉效果。wo9512576公开了一种环烷基取代的酰胺类化合物，以及在局部麻醉方面的应用，文中提到具有一定的局部麻醉效果，比甲哌卡因的效果更好。cn101050200a公开了一类烯取代的酰胺类衍生物，及其在局部麻醉领域的应用，其结果显示具有一定的局部麻醉效果，其急性毒性比盐酸左旋布匹卡因小。g.k.wang(anesthesiology.1995dec；83(6):1293-301)报道了一类利多卡因季铵盐衍生物，结果表示该类化合物具有局部麻醉作用，其麻醉时间是利多卡因的3～9倍。cn103601650a和cn104382890a描述了一种酰胺类阳离子化合物及其在局部神经阻滞药物中的应用，结果表示该类化合物，与qx-314相比，可具有安全性好和神经阻滞效果强等特点，能够在生物体内发挥可逆和持久的局部麻醉作用，可作为长效的和/或实现选择性阻滞的局部麻醉药物或镇痛药物使用，特别是由该化合物与其它局部麻醉药物组成的组合物，在进行神经阻滞时，更能具有起效快、效力强、作用时间长、对神经损伤小等显著的特点。为了满足临床需要，仍需研发新颖、快速起效、低毒、长效或感觉运动阻滞分离的钠离子通道抑制剂及其在局部麻醉或镇痛等方面的应用。技术实现要素：本发明的一个目的在于提供一种取代哌啶类酰胺衍生物及其立体异构体、或药学上可接受的盐。本发明的另一目的在于提供所述取代哌啶类酰胺衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐的制备方法。本发明的另一目的在于提供包括所述取代哌啶类酰胺衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的另一目的在于提供所述的取代哌啶类酰胺衍生物、其立体异构体、或药学上可接受的盐在局部麻醉和/或镇痛等方面的应用。本发明提供了一种通式(i)所述的化合物及其立体异构体，其中“----”选自单键或双键；x选自f、cl、br、i；y选自o或s；z选自c(r3)2、n、o或s；l选自-(ch2)n-o-或-(ch2)n-nr2-；r2选自h或c1-4烷基；r1选自h、f、cl、br、i、oh、cooh、cooc1-4烷基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、环丙基、c1-4烷基或c1-4烷氧基取代基所取代；r4选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6饱和碳环或c3-6杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个r4a取代，所述杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r4a各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳环或c3-6杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；r3各自独立的选自h、f、cl、br、i、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-conh-c6碳环，所述烷基、烷氧基或碳环任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh或者c1-4烷基的取代基所取代；两个r3可以与其相连的原子一起形成＝、(＝o)或3至6元饱和环，所述环任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、(＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自o、s、n的杂原子；条件是当m＝0、y＝o、l＝nr2、z为ch2、“----”为单键时，r4不为哌啶基、哌啶基亚甲基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、2-甲基-丙基、正戊基、正己基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丙基亚甲基、环戊基或环己基；或m＝1、n＝0、z为ch2、r3＝甲基、“----”为单键时，r4不为正丁基；或m＝0、n＝1、z为ch2、“----”为单键时，r4不为甲基、取代或未取代的苄基；n选择0或1。可以理解，本发明的通式(i)中，p选自0、1、2、3、4或5；m选自0、1、2、3、4、5、6或7。更具体地，m、p各自独立的优选0、1、2、3、4或5。本发明优选方案，一种通式(i)所述的化合物及其立体异构体，其中：r1选自选自h、f、cl、br、i、oh、cooh、cooc1-4烷基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-6烯基或c2-6炔基，优选h、f、cl、br、i、oh、cooh、cooc1-4烷基、c1-4烷基或c1-4烷氧基，进一步优选h、f、cl、br、i、c1-4烷基或c1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、环丙基、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代。本发明优选方案，一种通式(i)所述的化合物及其立体异构体，其中：r1选自h、f、cl、br、三氟甲基、甲基、乙基、1-环丙基乙基或异丙基；r4选自取代或未取代的乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、仲丁基、2-丙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基或环丁基，当被取代时任选被0至4个r4a取代；r4a各自独立的选自h、f、cl、br、oh、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、噻吩基或环丙基；r3各自独立的选自h、f、cl、br、1,6-二甲基苯氨酰基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；作为选择，两个r3可以与其相连的原子一起形成＝、(＝o)、环丙基、环丁基或环戊基。本发明还提供了一种化合物或其立体异构体，其中所述化合物选自以下结构之一的盐酸盐或氢溴酸盐；本发明特别提供了选自以下结构之一的化合物的立体异构体的盐酸盐或氢溴酸盐(选自以下结构之一的盐酸盐或氢溴酸盐的立体异构体)；本发明还提供了一种化合物或其立体异构体，其中所述化合物选自如下结构之一；本发明特别提供了选自如下结构之一的化合物的立体异构体；本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有：治疗有效剂量的本发明所述的化合物或其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。本发明还提供了所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或本发明所述的药物组合物在制备局部麻醉和/或镇痛领域药物中的应用。除非有相反的陈述，在本发明中使用的术语具有下述含义。本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又称为重氢)、氚(t，又称为超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合，如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-ch2och3、-ch2sh、-ch2ch2cn、-ch2nh2、-nhoh、-nhch3、-och2cl、-och2och2ch3、-och2ch2nh2、-och2ch2sh、-och2ch2oh、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、苯基。“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。“作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列关系，而不是在前方案中的进一步选择情形。“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐。具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或(和)质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(brukeravanceiii400和brukeravance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，氘代乙腈(cd3cn)，内标为四甲基硅烷(tms)。ms的测定用(agilent6120b(esi)和agilent6120b(apci))。hplc的测定使用安捷伦1260dad高压液相色谱仪(zorbaxsb-c18100×4.6mm)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。boc：叔丁氧基羰基实施例1(2s)-1-环丁基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(1)(2s)-1-cyclobutyl-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2s)-1-环丁基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1b)(2s)-1-cyclobutyl-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide向反应瓶中依次加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(1.16g，5mmol)、环丁酮(0.7g，10mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)，室温反应60分钟，分批多次加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g，15mmol)，加完室温反应5.5小时。将体系抽滤，减压浓缩，残留物残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到白色固体(2s)-1-环丁基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1b)(1.24g，87％)。msm/z(esi):287.3[m+h]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),7.07(s,3h),3.71–3.57(m,1h),3.33(s,1h),2.95(s,1h),2.70(d,1h),2.26(s,6h),2.18–2.04(m,2h),1.89(d,2h),1.82–1.48(m,7h),1.47–1.29(m,1h)。第二步：(2s)-1-环丁基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(1)(2s)-1-cyclobutyl-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反应瓶中加入(2s)-1-环丁基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1b)(0.2g，0.7mmol)，室温下滴加4n的盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应1小时，过滤，将滤饼用乙酸乙酯(5ml×2)洗涤，得到白色固状的(2s)-1-环丁基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(1)(0.16g，产率71％)。msm/z(esi):287.3[m+h]1hnmr(400mhz,meod)δ7.25–7.05(m,3h),4.14–3.88(m,2h),3.59(dd,1h),3.10–2.96(m,1h),2.53–2.30(m,5h),2.30–2.23(m,7h),2.11–1.95(m,3h),1.87–1.68(m,4h)。实施例2(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)甲基]-[1-丙基哌啶基-2-甲酰胺盐酸盐(2)(2s)-n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2s)-2-[(2,6-二甲基苯基)甲基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2b)tert-butyl(2s)-2-[(2,6-dimethylphenyl)methylcarbamoyl]piperidine-1-carboxylate向反应瓶中加入n-boc-l-哌啶-2-羧酸(7.56g，33mmol)、三乙胺(3.64g，36,mmol)和二氯甲烷(60ml)，冰浴条件下滴加氯甲酸异丙酯(4.91g，36mmol)，0℃反应0.5小时，滴加2,6-二甲基苄胺(2a)(4.06g，30mmol)，加完恢复室温，反应过夜。将体系抽滤，减压浓缩，残留物残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到白色固体(2s)-2-[(2,6-二甲基苯基)甲基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2b)(2.65g，25.5％)第二步：(2s)-n-[(2,6-二甲基苯基)甲基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(2c)(2s)-n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反应瓶中加入(2s)-2-[(2,6-二甲基苯基)甲基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2b)(3.46g，10mmol)，室温下滴加4n的盐酸乙酸乙酯溶液(25ml)，室温反应1小时，过滤，将滤饼用乙酸乙酯(15ml×2)洗涤，得到的白色固状的(2s)-n-[(2,6-二甲基苯基)甲基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(2c)(1.41g，产率57％)。第三步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)甲基]-[1-丙基哌啶基-2-甲酰胺(2d)(2s)-n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1-propyl-piperidine-2-carboxamide向反应瓶中依次加入(2s)-n-[(2,6-二甲基苯基)甲基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(2c)(1.41g，5mmol)、碳酸钾(0.83g，6mmol)、1-溴丙烷(0.55ml，6mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(50ml)，80℃反应4小时。体系加入乙酸乙酯300ml，有机层用水(500ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到白色固体(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)甲基]-[1-丙基哌啶基-2-甲酰胺(2d)(0.87g，60％)。msm/z(esi):289.3[m+h]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.11(dd,1h),7.05(d,2h),6.51(s,1h),4.53–4.40(m,2h),3.00(d,1h),2.69(dd,1h),2.46–2.38(m,1h),2.36(s,6h),2.09–1.93(m,2h),1.88(td,1h),1.73–1.55(m,3h),1.44–1.36(m,2h),1.30–1.20(m,2h),0.72(t,3h)。第四步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)甲基]-[1-丙基哌啶基-2-甲酰胺盐酸盐(2)(2s)-n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反应瓶中加入(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)甲基]-[1-丙基哌啶基-2-甲酰胺(2d)(0.67g，2.32mmol)，室温下滴加4n的盐酸乙酸乙酯溶液(12ml)，室温反应1小时，过滤，将滤饼用乙酸乙酯(5ml×2)洗涤，得到白色固状的(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)甲基]-[1-丙基哌啶基-2-甲酰胺盐酸盐(2)(0.32g，产率42.4％)。msm/z(esi):289.3[m+h]1hnmr(400mhz,d2o)δ7.17(dd,1h),7.10(d,2h),4.45(s,2h),3.74(dd,1h),3.63(d,1h),2.96(dd,3h),2.29(s,6h),2.06(d,1h),1.74(dddd,6h),1.49(dd,1h),0.88(t,j＝7.4hz,3h)。实施例3(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[1-甲基丁基]哌啶-2-甲酰胺(3)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[1-methylbutyl]piperidine-2-carboxamide将(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(4.64g，20mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，搅拌下加入碳酸钾(3.31g，24mmol)，80℃反应20min，然后加入2-溴戊烷(4.62g，30mmol，80℃反应14h。加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，合并有机相，饱和氯化钠洗(20ml*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后层析(pe：ea＝2:1-1:1),得(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[1-甲基丁基]哌啶-2-甲酰胺(3)(4.20g,收率70％)。lc-ms:303.3[m+1]。取上述4.0g混合物，采用手性柱制备制备条件如下：设备：thar350preparativesfc(sfc-6)；手性柱：chiralpakad,300×50mmi.d.10μm；流动相：液态二氧化碳和异丙醇(0.1％氨水)；流速：200ml/min；背景压力：100bar；柱温：38℃；波长：220nm；收集保留时间为3.71min的第一个峰(化合物3-1)，得540mg；保留时间为4.05min的第二个峰(化合物3-2)得998mg。将化合物3-1(0.22g,0.73mmol)加入到2ml乙酸乙酯,然后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml，3mol/l)，室温搅拌10min。抽滤，乙酸乙酯洗涤(3ml*3)，烘干后得白色固体化合物3-1的盐酸盐(3-1h)(0.21g，85％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.11-7.15(m,3h),4.31-4.34(m,1h),3.31-3.56(m,2h),3.14-3.15(m,1h),2.37-2.41(m,1h),2.23(s,6h),1.92-2.10(m,4h),1.70-1.80(m,3h),1.48-1.58(m,1h),1.43(d,j＝8hz,3h),1.32-1.36(m,1h),0.97(t,j＝8hz,3h)。lc-ms:303.4[m-cl]。将化合物3-2(0.223g,0.737mmol)加入到2ml乙酸乙酯，然后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml，3mol/l),室温搅拌10min.抽滤，乙酸乙酯洗涤(3ml*3)，烘干后得白色固体化合物3-2的盐酸盐(3-2h)(0.18g，72％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.11-7.15(m,3h),4.32-4.35(m,1h),3.53-3.56(m,2h),3.09-3.10(m,1h),2.40-2.44(m,1h),2.22(s,6h),1.89-2.08(m,5h),1.70-1.80(m,1h),1.53-1.62(m,2h),1.43(d,j＝8hz,3h),1.30-1.32(m,1h),1.06(t,j＝8hz,3h)。lc-ms:303.4[m-cl]。实施例4(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-硫代甲酰胺盐酸盐(4)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carbothioamidehydrochloride第一步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-硫代甲酰胺(4b)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carbothioamide向反应瓶中分别加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺4a(5.48g，20mmol)和甲苯(50ml)，搅拌均匀，加入劳森试剂(16.18g，40mmol)，加热至回流反应6小时，tlc检测反应，反应完成后，加入6ml水淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯(15ml×2)反萃两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到淡黄色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-硫代甲酰胺(4b)(4.3g，产率74.1％)。msm/z(esi):291.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24–7.01(m,3h),3.38(dd,j＝10.7,3.6hz,1h),3.23(d,j＝11.5hz,1h),2.86–2.66(m,1h),2.41–2.30(m,1h),2.30–2.14(m,7h),2.08(td,j＝11.7,2.8hz,1h),1.85–1.30(m,7h),0.90(t,j＝7.4hz,3h)。第二步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-硫代甲酰胺盐酸盐(4)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carbothioamidehydrochloride向反应瓶中分别加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-硫代甲酰胺(4b)(0.3g，1.03mmol)，和乙酸乙酯(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去大部分溶剂，过滤烘干得到白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-硫代甲酰胺盐酸盐(4)(0.3g，产率89.3％)。msm/z(esi):291.2[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.34–7.05(m,3h),4.45(dd,j＝11.7,3.1hz,1h),3.76(d,j＝12.7hz,1h),3.35–3.19(m,3h),2.41–2.29(m,1h),2.25(s,3h),2.20(s,3h),2.20-2.12(m,1h)，2.08–1.71(m,6h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)。实施例5n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(5)n-(2,6-dimethylphenyl)-n-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：叔丁基2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(5b)tert-butyl2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate将n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(5a)(3g,12.9mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，再将三乙胺(1.96g,19.35mmol)及二碳酸二叔丁基酯(3.38g,15.48mmol)加到反应液，室温下搅拌2小时。向反应液加入二氯甲烷(60ml)，有机相依次用10％柠檬酸溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)及食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用正己烷(50ml)洗涤，过滤，干燥后得到白色固体叔丁基2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(5b)(3.21g，产率75％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.24(s,1h),7.07(s,3h),4.75(s,1h),3.86(s,1h),3.12(s,1h),2.33-2.05(m,7h),1.66(s,3h),1.51-1.27(m,11h)。第二步：叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(5c)tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)(methyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate室温下，将化合物叔丁基2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(5b)(2.8g,8.42mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，降温至0℃，加入钠氢(0.67g,16.84mmol)，反应1小时后，再将碘甲烷(1.79g,12.63mmol)滴加到反应液中，加毕于室温下反应2小时。向反应中加入氯化铵溶液(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到油状液体叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(5c)(2.85g,产率97％)。msm/z(esi):347.3[m+h+]。第三步：n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基哌啶-2-甲酰胺(5d)n-(2,6-dimethylphenyl)-n-methylpiperidine-2-carboxamide室温下，将化合物叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(5c)(2.8g,8.1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，降温至0℃，滴加三氟乙酸(10ml)，加毕于0℃反应2小时。将反应液旋干，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph≈8，水相用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到白色固体n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基哌啶-2-甲酰胺(5d)(2g,产率100％)。msm/z(esi):247.3[m+h+]。第四步：n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(5e)n-(2,6-dimethylphenyl)-n-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide室温下，将n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基哌啶-2-甲酰胺(5d)(0.5g,2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸钾(0.414g,3mmol)及溴代正丙烷(0.295g,2.4mmol)，加毕于80℃下反应2小时。向反应液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到油状液体n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(5e)(0.48g,产率83％)。msm/z(esi):289.3[m+h+]。第五步：n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(5)n-(2,6-dimethylphenyl)-n-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride将化合物n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(5e)(0.48g,1.66mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥后得到白色固体n-(2,6-二甲基苯基)-n-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(5)(0.538g，产率100％)。msm/z(esi):289.3[m+h+]。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.54(d,1h),7.34-7.13(m,3h),4.87(t,1h),3.56-3.49(m,1h),3.35(m,1h),3.31(m,2h),3.14-3.05(m,2h),2.98-2.81(m,2h),2.35(m,1h),2.29-2.04(m,6h),1.75-1.53(m,7h),0.97-0.83(m,3h)。实施例6(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(6)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[2-(3-thienyl)ethyl]piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：2-(3-噻吩基)乙基甲磺酸酯(6b)2-(3-thienyl)ethylmethanesulfonate将2-(3-噻吩基)乙醇(6a)(1.28g,10.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(2.02g,20.0mmol)，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(1.37g,12.0mmol)，0℃下反应0.5小时，向反应液加入加入50ml二氯甲烷,再加入50ml水，分层萃取，再用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步，得到标题2-(3-噻吩基)乙基甲磺酸酯(6b)，黄色液体(2.06g，产率100％)。第二步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺(6c)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[2-(3-thienyl)ethyl]piperidine-2-carboxamide将2-(3-噻吩基)乙基甲磺酸酯(6b)(0.98g,4.7mmol)和(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1.0g,4.3mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入碳酸钾(1.2g,8.6mmol)，置于微波反应器中，升温至110℃反应1小时。向反应液加入加入50ml乙酸乙酯，再加入50ml水，分层萃取，再用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析，硅胶15g，乙酸乙酯/石油醚＝0:1-1:1，浓缩，得到标题化合物(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺(6c)，白色固体(1.0g，产率67.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(s,1h),7.13(s,1h),7.03(m,3h),6.93(m,2h),3.32(s,1h),3.05(s,1h),2.92(d,2h),2.58(s,1h),2.16(s,6h),1.73(m,3h),1.54(d,4h),1.38(t,1h)。lcmsm/z＝343.3[m+1]。第三步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(6)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[2-(3-thienyl)ethyl]piperidine-2-carboxamidehydrochloride将(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺(6c)(0.5g,1.46mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加盐酸的乙酸乙酯溶液1ml(3mol/l)，析出固体，搅拌10分钟，过滤，固体用油泵拉干溶剂，得到标题化合物(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(6)，白色固体(0.5g，产率90.4％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.73(s,1h),10.08(s,1h),7.54(dd,1h),7.32(s,1h),7.11(m,3h),7.02(dd,1h),4.38(s,1h),3.63(d,1h),3.38(dd,1h),3.23(m,3h),3.08(m,1h),2.35(d,1h),2.14(d,6h),1.85(s,4h),1.54(s,1h)。lcmsm/z＝343.3[m+1]。实施例7(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(7)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：2-(2-噻吩基)乙基甲磺酸酯(7b)2-(2-thienyl)ethylmethanesulfonate将2-(2-噻吩基)乙醇(7a)(0.64g,5.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(1.01g,10.0mmol)，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(0.69g,6.0mmol)，0℃下反应0.5小时，向反应液加入加入20ml二氯甲烷,再加入20ml水，分层萃取，再用30ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下一步，得到标题化合物2-(2-噻吩基)乙基甲磺酸酯(7b)，黄色液体(1.0g，产率100％)。第二步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺(7c)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidine-2-carboxamide将2-(2-噻吩基)乙基甲磺酸酯(7b)(0.98g,4.7mmol)和(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1.0g,4.3mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入碳酸钾(1.2g,8.6mmol)，置于微波反应器中，升温至110℃反应1小时。向反应液加入加入50ml乙酸乙酯，再加入50ml水，分层萃取，再用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析，硅胶15g，ea/pe＝0：1-1:1，浓缩，得到标题化合物(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺(7c)，白色固体(1.0g，产率67.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.19(dd,1h),7.03(m,3h),6.80(m,2h),3.32(d,1h),3.08(t,3h),2.97(d,1h),2.17(d,7h),1.79(m,3h),1.58(s,3h),1.40(m,1h)。lcmsm/z＝343.3[m+1]。第三步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(7)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidine-2-carboxamidehydrochloride将(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺(7c)(0.21g,0.61mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加盐酸的乙酸乙酯溶液0.5ml(3mol/l)，析出固体，搅拌10分钟，过滤，固体用油泵拉干溶剂，得到标题化合物(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(化合物7)，白色固体(0.2g，产率90％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.54(s,1h),10.13(s,1h),7.43(m,1h),7.13(m,3h),7.00(dd,1h),6.97(t,1h),4.35(d,,1h),3.67(d,1h),3.44(dd,2h),3.26(m,3h),2.33(t,1h),2.15(d,6h),1.85(t,4h),1.54(d,1h)。lcmsm/z＝343.3[m+1]。实施例8(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-苯乙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(8)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-phenethyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-苯乙基哌啶-2-甲酰胺(8b)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-phenethyl-piperidine-2-carboxamide将2-溴乙基苯(8a)(0.88g,4.7mmol)和(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1.0g,4.3mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入碳酸钾(1.2g,8.6mmol)，升温至80℃反应3小时。冷却到室温，向反应液加入加入50ml乙酸乙酯，再加入50ml水，分层萃取，再用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析，硅胶15g，ea/pe＝0：1-1:1，浓缩，得到标题化合物(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-苯乙基哌啶-2-甲酰胺(8b)，白色固体(1.2g，产率83％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(s,1h),7.15(d,4h),7.03(m,4h),3.36(d,1h),3.04(m,1h),2.95(m,1h),2.86(d,2h),2.16(d,7h),1.77(d,2h),1.67(d,1h),1.57(d,3h),1.37(d,1h)。lcmsm/z＝337.4[m+1]。第二步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-苯乙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(8)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-phenethyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride将(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-苯乙基哌啶-2-甲酰胺(8b)(0.6g,1.78mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加盐酸的乙酸乙酯溶液1ml(3mol/l)，析出固体，搅拌10分钟，过滤，固体用油泵拉干溶剂，得到标题化合物(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-苯乙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(8)，白色固体(0.6g，产率90％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.68(s,1h),10.10(s,1h),7.35(t,2h),7.27(m,3h),7.12(m,3h),4.37(t,1h),3.69(d,1h),3.37(s,1h),3.21(m,3h),3.03(m,1h),2.35(d,1h),2.14(d,6h),1.87(s,4h),1.55(d,1h)。lcmsm/z＝337.3[m+1]。实施例9(s)-1-丙基-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(9)(s)-1-propyl-n-(2,3,6-trimethylphenyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：乙基2-(2,3,6-三甲基苯氧基)丙酸酯(9b)ethyl2-(2,3,6-trimethylphenoxy)propanoate向反应瓶中加入2,3,6-三甲基苯酚(9a)(10g，73.43mmol)，碳酸钾(20.3g，146.85mmol)，碘化钾(1.2g，7.34mmol)和2-溴代丙酸乙酯(15.95g，88.11mmol)，加入丙酮(370ml)溶解，加热至回流反应12小时。减压浓缩至干，加入水和二氯甲烷各(150ml)，搅拌分液，水相以二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物乙基2-(2,3,6-三甲基苯氧基)丙酸酯(9b)(17.4g，产率100％)，未经纯化直接用于下步反应。msm/z(esi):237.2[m+1]。第二步：2-(2,3,6-三甲基苯氧基)丙酰胺(9c)2-(2,3,6-trimethylphenoxy)propanamide向反应瓶中加入乙基2-(2,3,6-三甲基苯氧基)丙酸酯9b(17.4g，73.43mmol)，氨水(75ml)和乙醇(75ml)，室温搅拌16小时。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水各(200ml)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-2:1)得到白色固体2-(2,3,6-三甲基苯氧基)丙酰胺9c(6.5g，产率43％)msm/z(esi):237.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.93(d,2h),6.87(d,1h),5.78(s,1h),4.43(q,1h),2.24(s,6h),2.17(s,3h),1.41(d,3h)。第三步：2-羟基-n-(2,3,6-三甲基苯基)丙酰胺(9d)2-hydroxy-n-(2,3,6-trimethylphenyl)propanamide向反应瓶中加入2-(2,3,6-三甲基苯氧基)丙酰胺9c(5g，24.12mmol)，氢氧化钾(2.71g，48.25mmol)，二甲基亚砜(68ml)和n,n-二甲基丙烯基脲(23ml)，升温至140℃反应16小时。将反应液冷至室温，加入饱和食盐水(150ml)，二氯甲烷(100ml)，搅拌分液，水相以二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，以水洗涤(70ml×5)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-3:1)得到淡黄色油状物2-羟基-n-(2,3,6-三甲基苯基)丙酰胺9d(4.3g，产率86％)。msm/z(esi):208.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(s,1h),6.99(q,2h),4.42(dd,1h),2.25(s,3h),2.18(s,3h),2.11(s,3h),1.56(d,3h)。第四步：2,3,6-三甲基苯胺(9e)2,3,6-trimethylaniline向反应瓶中加入2-羟基-n-(2,3,6-三甲基苯基)丙酰胺9d(3.2g，15.4mmol),4n盐酸水溶液(60ml)，加热至回流反应5小时。减压浓缩至干，加入水(70ml)，氨水调节ph值至10，加入乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝25:1-15:1)得到淡黄色油状物2,3,6-三甲基苯胺9e(1.9g，产率91％)。msm/z(esi):136.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.84(d,1h),6.57(d,1h),3.67(s,2h),2.25(s,3h),2.16(s,3h),2.10(s,3h)。第五步：(s)-叔丁基-2-((2,3,6-三甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-碳酸酯(9f)(s)-tert-butyl2-((2,3,6-trimethylphenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate向反应瓶中加入(s)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-羧酸(3.1g，13.3mmol)及二氯甲烷(20ml)，冰浴冷却，加入三乙胺(1.5g，14.7mmol)，滴加氯甲酸异丁酯(2.0g，14.7mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，滴完保温反应1小时，滴加2,3,6-三甲基苯胺9e(1.5g，11.1mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，滴完升至室温搅拌反应5小时。向反应液加入水和二氯甲烷各(50ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-15:1)得到白色固体(s)-叔丁基-2-((2,3,6-三甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-碳酸酯9f(2.6g，产率68％)。msm/z(esi):369.3[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(brs,1h),6.98(q,2h),4.96(s,1h),4.19(brs,1h),2.98(t,1h),2.41(brs,1h),2.25(s,3h),2.18(s,3h),2.12(s,3h),1.85–1.34(m,14h)。第六步：(s)-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺(9g)(s)-n-(2,3,6-trimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入(s)-叔丁基-2-((2,3,6-三甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-碳酸酯9f(1.5g，4.3mmol)和二氯甲烷(10ml)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(50ml)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，搅拌分液，以二氯甲烷萃取(50ml×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到黄色糖浆(s)-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺9g(1.05g，产率98％)。msm/z(esi):247.3[m+1]。第七步：(s)-1-丙基-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺(9h)(s)-1-propyl-n-(2,3,6-trimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入(s)-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺9g(1.05g，4.26mmol)，碳酸钾(1.77g，12.8mmol)，正丙基溴(1.57g，12.8mmol)，和异丙醇(16ml)及水(4ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得到白色固体(s)-1-丙基-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺9h(0.75g，产率61％)。msm/z(esi):289.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),6.98(q,2h),3.20(d,1h),2.91–2.77(m,2h),2.26(s,4h),2.21(s,3h),2.16–1.92(m,5h),1.80–1.75(m,4h),1.64–1.56(m,2h),1.35(t,1h),0.91(t,j＝7.4hz,3h)。第八步：(s)-1-丙基-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(9)(s)-1-propyl-n-(2,3,6-trimethylphenyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反应瓶中分别加入(s)-1-丙基-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺9h(0.45g，1.6mmol)，和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体(s)-1-丙基-n-(2,3,6-三甲基苯基)哌啶-2-碳酰胺盐酸盐9(0.47g，产率93％)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.06(q,2h),4.24–4.07(m,1h),3.70(d,1h),3.27–3.01(m,3h),2.44(d,1h),2.30(s,3h),2.20(s,3h),2.16(s,3h),2.02–1.71(m,7h),1.03(t,3h)。实施例10n-(2,6-二甲基苯基)-4,4-二氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(10)n-(2,6-dimethylphenyl)-4,4-difluoro-1-propylpiperidine-2-carboxamide第一步：(s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯(10b)(s)-1-tert-butyl2-methyl4-oxopiperidine-1,2-dicarboxylate向反应瓶中加入(s)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸10a(5.0g，20.6mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(70ml)，搅拌溶解，室温下加入碳酸铯(8.1g，24.7mmol)及碘甲烷(3.5g，24.7mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯各(100ml)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，以水洗涤(50ml×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状物(s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯10b(4.8g，产率91％)。msm/z(esi):280.2[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.99(d,1h),4.06(dd,1h),3.75(s,3h),3.65(brs,1h),2.77(d,2h),2.51(s,2h),1.48(s,9h)。第二步：(s)-1-叔丁基-2-甲基-4,4-二氟哌啶-1,2-二羧酸酯(10c)(s)-1-tert-butyl2-methyl4,4-difluoropiperidine-1,2-dicarboxylate向反应瓶中加入(s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯10b(8.0g，31.1mmol)和二氯甲烷(80ml)，降温至-78℃，滴加二乙胺基三氟化硫(50.1g，310.0mmol)，滴完升至室温搅拌12小时。将反应液缓慢倾入冰水中，搅拌分液，水相以二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，以饱和碳酸氢钠水溶液(50ml×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-50:1)得到无色油状物(s)-1-叔丁基-2-甲基-4,4-二氟哌啶-1,2-二羧酸酯10c(4.6g，产率53％)。msm/z(esi):302.1[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.03(dd,1h),4.13(d,1h),3.75(s,3h),3.32–3.16(m,1h),2.72(brs,1h),2.19–1.78(m,3h),1.47(s,9h)。第三步：1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟哌啶-2-羧酸(10d)1-(tert-butoxycarbonyl)-4,4-difluoropiperidine-2-carboxylicacid向反应瓶中加入(s)-1-叔丁基-2-甲基-4,4-二氟哌啶-1,2-二羧酸酯10c(2.6g，9.3mmol)，氢氧化钾(1.5g，26.8mmol)，甲醇(18ml)，四氢呋喃(18ml)和水(18ml)，室温搅拌过夜。冰浴冷却反应液，浓盐酸调节反应液ph值至2-3，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水各(50ml)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-3:1)得到淡黄色油状物1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟哌啶-2-羧酸10d(2.3g，产率93％)。msm/z(esi):288.2[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.10(d,1h),4.14(d,1h),3.45–3.10(m,1h),2.75(brs,1h),2.18–1.79(m,3h),1.47(s,9h)。第四步：叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸酯(10e)tert-butyl-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate向反应瓶中加入1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟哌啶-2-羧酸10d(1.5g，5.7mmol)及二氯甲烷(15ml)，冰浴冷却，加入三乙胺(0.7g，6.8mmol)，滴加氯甲酸异丁酯(0.85g，6.2mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴完保温反应1小时，滴加2,6-二甲基苯胺(0.86g，7.1mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴完升至室温搅拌反应5小时。向反应液加入水和二氯甲烷各(50ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-15:1)得到白色固体叔丁基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸酯10e(1.2g，产率58％)。msm/z(esi):391.3[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12–7.06(m,3h),5.16(s,1h),4.40(brs,1h),3.29(t,1h),3.09(t,1h),2.21(s,6h),2.16–1.85(m,3h),1.52(s,10h)。第五步：n-(2,6-二甲基苯基)-4,4-二氟哌啶-2-碳酰胺(10f)n-(2,6-dimethylphenyl)-4,4-difluoropiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入叔丁基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸酯10e(1.2g，3.3mmol)和二氯甲烷(10ml)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(50ml)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，搅拌分液，以二氯甲烷萃取(50ml×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到黄色固体n-(2,6-二甲基苯基)-4,4-二氟哌啶-2-碳酰胺10f(0.87g，产率100％)。msm/z(esi):269.2[m+1]。第六步：n-(2,6-二甲基苯基)-4,4-二氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(10)n-(2,6-dimethylphenyl)-4,4-difluoro-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入n-(2,6-二甲基苯基)-4,4-二氟哌啶-2-碳酰胺10f(0.87g，3.2mmol)，碳酸钾(1.3g，9.7mmol)，正丙基溴(1.2g，9.7mmol)，和异丙醇(16ml)及水(4ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得到白色固体n-(2,6-二甲基苯基)-4,4-二氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺10(0.66g，产率66％)。手性制备液相分离纯化得化合物10-1(0.18g，异构体1)和化合物10-2(0.38g，异构体2)。msm/z(esi):311.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(s,1h),7.13–7.06(m,3h),3.27(dd,2h),2.86–2.80(m,1h),2.50(t,1h),2.38(t,2h),2.23(s,6h),1.91–1.74(m,2h),1.77–1.46(m,3h),0.95(t,3h)。向反应瓶中分别加入化合物10-1(0.18g，0.58mmol，异构体1)和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体化合物10-1h(化合物10-1的盐酸盐，0.15g，产率75％)。同理化合物10-2参考此方法制备得到化合物10-2h(化合物10-2的盐酸盐)。msm/z(esi):311.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.21–7.14(m,3h),4.53(d,1h),3.92(d,1h),3.48(t,1h),3.30–3.24(m,2h),2.88(brs,1h),2.68–2.32(m,3h),2.25(s,6h),2.03–1.67(m,2h),1.05(t,3h)。实施例11(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(11)(2s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-fluoro-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2s)-1-叔丁基-2-甲基-4-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯(11a)(2s)-1-tert-butyl-2-methyl-4-hydroxypiperidine-1,2-dicarboxylate向反应瓶中加入(s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯10b(2.0g，7.8mmol)和甲醇(30ml)，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(0.3g，7.8mmol)，加完保温反应30分钟。向反应液滴加饱和氯化铵水溶液(10ml)，加入乙酸乙酯和水各(50ml)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1:1)得到无色油状物(2s)-1-叔丁基-2-甲基-4-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯11a(1.96g，产率97％)。msm/z(esi):282.2[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.83(t,1h),4.21–3.94(m,1h),3.78–3.51(m,3h),2.99(dt,1h),2.43(t,1h),1.90(t,1h),1.77–1.29(m,12h)。第二步：(2s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氟代哌啶-1,2-二羧酸酯(11b)(2s)-1-tert-butyl2-methyl4-fluoropiperidine-1,2-dicarboxylate(s)-1-叔丁基-2-甲基-2,3-二氢吡啶-1,2(6h)-二羧酸酯(11c)(s)-1-tert-butyl2-methyl2,3-dihydropyridine-1,2(6h)-dicarboxylate向反应瓶中加入(2s)-1-叔丁基-2-甲基-4-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯11a(10.0g，38.6mmol)和二氯甲烷(120ml)，降温至-78℃，滴加二乙胺基三氟化硫(49.7g，308.5mmol)，滴完升至室温搅拌8小时。将反应液缓慢倾入冰水中，搅拌分液，水相以二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，以饱和碳酸氢钠水溶液(100ml×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1-30:1)得到黄色油状物(2s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氟代哌啶-1,2-二羧酸酯11b(2.4g，产率24％)，黄色油状物(s)-1-叔丁基-2-甲基-2,3-二氢吡啶-1,2(6h)-二羧酸酯11c(3.3g，产率35％)。11b:msm/z(esi):284.1[m+23]。11c:msm/z(esi):264.1[m+23]。第三步：(2s)-1-叔丁氧羰基-4-氟代哌啶-2-羧酸(11d)(2s)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropiperidine-2-carboxylicacid向反应瓶中加入(2s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氟代哌啶-1,2-二羧酸酯11b(2.4g，9.2mmol)，四氢呋喃(12ml)，甲醇(12ml)和水(6ml)，冰浴冷却，加入氢氧化锂一水合物(0.6g，14.3mmol)，加完室温搅拌过夜。减压浓缩，以2.5n盐酸调节ph至2-3，加入二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1)得到白色固体(2s)-1-叔丁氧羰基-4-氟代哌啶-2-羧酸11d(1.8g，产率79％)。msm/z(esi):270.2[m+23]。第四步：(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-氟代哌啶-1-羧酸酯(11e)(2s,4s)-tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate向反应瓶中加入(2s)-1-叔丁氧羰基-4-氟代哌啶-2-羧酸11d(1.8g，7.3mmol)及二氯甲烷(15ml)，冰浴冷却，加入三乙胺(0.9g，8.7mmol)，滴加氯甲酸异丁酯(1.1g，8.0mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴完保温反应1小时，滴加2,6-二甲基苯胺(1.1g，9.1mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴完升至室温搅拌反应5小时。向反应液加入水和二氯甲烷各(50ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-15:1)得到白色固体(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-氟代哌啶-1-羧酸酯11e(1.5g，产率59％)。msm/z(esi):373.3[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(s,1h),7.12–7.05(m,3h),5.11(s,2h),4.15(brs,1h),3.02(t,1h),2.66(brs,1h),2.19(s,6h),2.12(brs,1h),1.80–1.60(m,2h),1.51(s,9h)。第五步：(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟代哌啶-2-碳酰胺(11f)(2s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-fluoropiperidine-2-carboxamidee向反应瓶中加入(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-氟代哌啶-1-羧酸酯11e(1.5g，4.3mmol)和二氯甲烷(10ml)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(50ml)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，搅拌分液，以二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到白色固体(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟代哌啶-2-碳酰胺11f(1.0g，产率91％)。msm/z(esi):251.2[m+1]。第六步：(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(11g)(2s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-fluoro-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟代哌啶-2-碳酰胺11f(1.2g，4.8mmol)，碳酸钾(2.0g，14.4mmol)，正丙基溴(1.8g，14.4mmol)，和异丙醇(16ml)及水(4ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得到白色固体(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺11g(1.0g，产率71％)。msm/z(esi):293.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),7.17–6.95(m,3h),4.85(d,1h),3.35(d,1h),3.03(d,1h),2.81(dd,1h),2.58(t,1h),2.41(d,1h),2.30–2.03(m,8h),2.01–1.45(m,4h),0.94(t,3h)。第七步：(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(11)(2s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-fluoro-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反应瓶中分别加入(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺11g(1.0g，3.4mmol)和二氯甲烷(4ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(3ml×1)，得到白色固体(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氟-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸11(0.9g，产率80％)。msm/z(esi):293.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.29–6.96(m,3h),5.50(s,1h),5.17(d,1h),4.47(d,1h),3.68(d,1h),3.46(t,1h),3.28–3.15(m,2h),2.72(t,1h),2.49–2.06(m,8h),2.01–1.77(m,2h),1.05(t,3h)。实施例12(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺盐酸盐(12)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-2-carboxamide第一步：(s)-1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-羧酸(12a)(s)-1-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-2-carboxylicacid向反应瓶中加入(s)-1-叔丁基-2-甲基-2,3-二氢吡啶-1,2(6h)-二羧酸酯11c(3.3g，13.7mmol)，四氢呋喃(18ml)，甲醇(18ml)和水(9ml)，冰浴冷却，加入氢氧化锂一水合物(0.9g，21.4mmol)，加完室温搅拌3小时。减压浓缩，以2.5n盐酸调节ph至2-3，加入二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1)得到泡沫状固体(s)-1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-羧酸12a(2.4g，产率76％)。msm/z(esi):250.2[m+23]。第二步：(s)-叔丁基6-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯(12b)(s)-tert-butyl6-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2h)-carboxylate向反应瓶中加入(s)-1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-羧酸12a(2.4g，10.3mmol)及二氯甲烷(20ml)，冰浴冷却，加入三乙胺(1.3g，12.4mmol)，滴加氯甲酸异丁酯(1.6g，11.4mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，滴完保温反应1小时，滴加2,6-二甲基苯胺(1.6g，12.9mmol)的二氯甲烷溶液(7ml)，滴完升至室温搅拌反应5小时。向反应液加入水和二氯甲烷各(50ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-15:1)得到白色固体(s)-叔丁基6-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯12b(0.5g，产率10％)。msm/z(esi):353.3[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(s,1h),7.06(s,3h),6.12–5.54(m,2h),5.08(d,1h),4.29(dd,1h),3.81(d,1h),2.89(dd,1h),2.42(d,1h),2.18(s,6h),1.52(s,9h)。第三步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺(12c)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-2-carboxamide向反应瓶中加入(s)-叔丁基6-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯12b(0.3g，0.91mmol)和二氯甲烷(4ml)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(2ml)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(50ml)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，搅拌分液，以二氯甲烷萃取(10ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺12c(0.21g，产率100％)。msm/z(esi):231.2[m+1]。第四步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺(12d)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-2-carboxamide向反应瓶中加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺12c(0.22g，0.96mmol)，碳酸钾(0.4g，2.9mmol)，正丙基溴(0.35g，2.9mmol)，和异丙醇(4ml)及水(1ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺12d(0.12g，产率46％)。msm/z(esi):273.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),7.10–7.05(m,3h),5.88(d,1h),5.71(d,1h),3.71–3.40(m,2h),3.12(d,1h),2.79(dd,1h),2.71–2.32(m,3h),2.23(s,6h),1.62(d,2h),0.94(t,3h)。第五步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺盐酸盐(12)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-2-carboxamide向反应瓶中分别加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺12d(0.12g，0.44mmol)和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-碳酰胺盐酸盐12(0.12g，产率88％)。msm/z(esi):273.2[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.20–7.14(d,3h),6.10(d,1h),5.86(d,1h),4.34(s,1h),4.06(d,1h),3.87(d,1h),3.27(d,2h),3.02–2.70(m,2h),2.26(s,6h),1.98–1.80(m,2h),1.05(t,3h)。实施例13(1r,3s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-碳酰胺盐酸盐(13)(1r,3s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-propyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxamidehydrochloride第一步：(r)-乙基-2-((1-苯基乙基)亚胺)乙酸酯(13a)(r)-ethyl2-((1-phenylethyl)imino)acetate向反应瓶中加入(r)-1-苯基乙基胺(20g，165.0mmol)，乙醛酸乙酯(16.8g，165.0mmol)，和甲苯(167ml)，搅拌溶解，室温下加入无水硫酸钠(58.6g，412.6mmol)，室温反应1小时。过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物(r)-乙基-2-((1-苯基乙基)亚胺)乙酸酯13a(33g，产率100％)，未经纯化直接用于下步反应。第二步：(1s,3s,4r)-乙基-2-((r)-1-苯基乙基)-2-杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯(13b)(1s,3s,4r)-ethyl2-((r)-1-phenylethyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate向反应瓶中加入(r)-乙基-2-((1-苯基乙基)亚胺)乙酸酯13a(33.9g，165.0mmol)，三氟醋酸(18.9g，165.0mmol)，环戊二烯(21.8g，330.0mmol)，和n,n-二甲基甲酰胺(100ml)，室温搅拌过夜。将反应倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，碳酸钾调节ph值至8，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1-15:1)得到黄色油状物(1s,3s,4r)-乙基-2-((r)-1-苯基乙基)-2-杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯13b(18g，产率40％)。msm/z(esi):272.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43–7.09(m,5h),6.48–6.32(m,1h),6.27(dd,1h),4.30(s,1h),3.90–3.71(m,2h),3.03(q,1h),2.90(s,1h),2.20(s,1h),2.12(d,1h),1.41(d,4h),0.95(t,3h)。第三步：(1r,3s,4s)-乙基2-((r)-1-苯基乙基)-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(13c)(1r,3s,4s)-ethyl2-((r)-1-phenylethyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate向反应瓶中加入(1s,3s,4r)-乙基-2-((r)-1-苯基乙基)-2-杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯13b(6.0g，22.1mmol)，10％钯/碳(1.2g，50％wet)，和乙醇(60ml)，5mpa室温反应过夜。过滤，滤饼以乙醇洗涤(30ml×3)，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物(1r,3s,4s)-乙基2-((r)-1-苯基乙基)-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯13c(6g，产率100％)，未经纯化直接用于下步反应。msm/z(esi):274.3[m+1]。第四步：(1r,3s,4s)-乙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(13d)(1r,3s,4s)-ethyl2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate向反应瓶中加入(1r,3s,4s)-乙基2-((r)-1-苯基乙基)-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯13c(6.0g，22.0mmol)，10％钯/碳(1.2g，50％wet)，和甲醇(60ml)及浓盐酸(1ml)，5mpa室温反应过夜。过滤，滤饼以乙醇洗涤(30ml×3)，滤液减压浓缩至干，得到黄色糖浆物(1r,3s,4s)-乙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯13d(2.2g，产率59％)。msm/z(esi):170.2[m+1]。第五步：(1r,3s,4s)-乙基2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(13e)(1r,3s,4s)-ethyl2-propyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate向反应瓶中加入(1r,3s,4s)-乙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯13d(3.7g，21.9mmol)碳酸钾(9.1g，65.7mmol)，正丙基溴(3.2g，26.0mmol)，和乙腈(80ml)，搅拌溶解后，回流反应5小时。减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯各(50ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1-20:1)得到黄色固体(1r,3s,4s)-乙基2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯13e(2.6g，产率56％)。msm/z(esi):212.3[m+1]。第六步：(1r,3s,4s)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(13f)(1r,3s,4s)-2-propyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylicacid向反应瓶中加入(1r,3s,4s)-乙基2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯13e(2.6g，12.3mmol)，四氢呋喃(12ml)，甲醇(12ml)和水(6ml)，冰浴冷却，加入氢氧化锂一水合物(0.8g，19.1mmol)，加完室温搅拌3小时。减压浓缩，加入水(10ml)，以冰醋酸调节ph值至中性，离子交换树脂分离提纯(水/1n氨水(v/v)＝100:1-1:100)得到灰色固体(1r,3s,4s)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸13f(1.4g，产率62％)msm/z(esi):184.2[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ4.10(s,1h),3.31(s,1h),3.14–2.99(m,2h),2.85(d,1h),2.07–2.00(m,1h),1.94–1.85(m,2h),1.78–1.62(m,5h),1.02(t,3h)。第七步：(1r,3s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-碳酰胺(13g)(1r,3s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-propyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxamide向反应瓶中加入(1r,3s,4s)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸13f(0.5g，2.7mmol)及二氯甲烷(5ml)，冰浴冷却，加入三乙胺(0.3g，3.3mmol)，滴加氯甲酸异丁酯(0.4g，3.0mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)，滴完保温反应1小时，滴加2,6-二甲基苯胺(0.4g，3.4mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)，滴完升至室温搅拌反应5小时。向反应液加入水和二氯甲烷各(20ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(10ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-15:1)得到白色固体(1r,3s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-碳酰胺13g(0.1g，产率10％)。msm/z(esi):287.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(s,1h),7.07(s,3h),3.48(s,1h),2.77–2.46(m,3h),2.22(s,6h),1.93(t,1h),1.84(d,1h),1.72(t,1h),1.59–1.26(m,6h),0.96(t,3h)。第八步：(1r,3s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-碳酰胺盐酸盐(13)(1r,3s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-propyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxamidehydrochloride向反应瓶中分别加入(1r,3s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-碳酰胺13g(0.04g，0.1mmol)，和二氯甲烷(1ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(1ml×1)，得到白色固体(1r,3s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-2-丙基-2-杂双环[2.2.1]庚烷-3-碳酰胺盐酸盐13(0.035g，产率80％)。msm/z(esi):287.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.19–7.16(m,3h),4.20(s,1h),4.06(d,1h),3.29–3.20(m,1h),3.17–2.97(m,2h),2.23(s,6h),2.11–1.84(m,6h),1.78–1.59(m,2h),1.06(t,3h)。实施例14n-(2,6-二甲基苯基)-6-丙基-6-杂螺[2.5]辛烷-5-碳酰胺(14)n-(2,6-dimethylphenyl)-6-propyl-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamide第一步：1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯(14a)tert-butyl2-methyl4-methylenepiperidine-1,2-dicarboxylate向反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(34.7g，97.2mmol)和四氢呋喃(120ml)，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(10.9g，97.2mmol)，加完升至室温搅拌1小时，滴加(s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二碳酸酯10b(10g，38.9mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)，滴完室温反应2小时。向反应液加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到无色油状物1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯14a(7.5g，产率76％)。msm/z(esi):278.2[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.92(d,1h),4.79(s,2h),4.08(d,1h),3.71(s,3h),3.02(brs,1h),2.75(d,1h),2.43(dd,1h),2.18(brs,2h),1.46(s,9h)。第二步：甲基-1-乙酰基-4-甲基烯哌啶-2-羧酸酯(14b)methyl1-acetyl-4-methylenepiperidine-2-carboxylate向反应瓶中加入1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯14a(4.0g，15.5mmol)和二氯甲烷(30ml)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(15ml)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(50ml)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，搅拌分液，以二氯甲烷萃取(50ml×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，未经纯化直接用于下步反应。向反应瓶中加入上步产物(2.4g，15.5mmol)，吡啶(2.4g，31.0mmol)和二氯甲烷(50ml)，冰浴冷却，滴加醋酐(3.2g，31.0mmol)，滴完升至室温反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷和1m盐酸水溶液各(50ml)，搅拌分液，水相以二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)，得到淡黄色油状物甲基-1-乙酰基-4-甲基烯哌啶-2-羧酸酯14b(2.2g，产率72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.50(d,1h),4.83(s,2h),3.80(d,1h),3.71(s,3h),3.37(td,1h),2.80(d,1h),2.39(dd,1h),2.30–2.22(m,2h),2.17(s,3h)。第三步：甲基-6-乙酰基-6-杂螺环[2.5]辛烷-5-羧酸酯(14c)methyl6-acetyl-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxylate向反应瓶中加入1m二乙基锌的甲苯溶液(60.8ml，60.8mmol)和二氯甲烷(10ml)，降温至0℃，滴加三氟乙酸(6.9g，60.8mmol)，滴完，保温反应10分钟，滴加二碘甲烷(16.3g，60.8mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，滴完，保温反应10分钟，滴加甲基-1-乙酰基-4-甲基烯哌啶-2-羧酸酯14b(3.0g，15.2mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴完升至室温反应5小时。将反应液倾入冰的1m盐酸水溶液(100ml)中，搅拌分液，水相以二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)，制备液相分离纯化得到无色油状物甲基-6-乙酰基-6-杂螺环[2.5]辛烷-5-羧酸酯14c(1.2g，产率37％)。msm/z(esi):212.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.43(d,1h),3.81–3.61(m,4h),3.52(td,1h),2.17(s,3h),2.12(dd,1h),1.93(td,1h),1.58(dt,1h),0.86(dd,1h),0.46–0.20(m,4h)。第四步：6-乙酰基-6-杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(14d)6-acetyl-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxylicacid向反应瓶中加入无色油状物甲基-6-乙酰基-6-杂螺环[2.5]辛烷-5-羧酸酯14c(1.2g，5.3mmol)，四氢呋喃(8ml)，甲醇(8ml)和水(4ml)，冰浴冷却，加入氢氧化锂一水合物(0.33g，7.9mmol)，加完室温搅拌3小时。减压浓缩，以2.5n盐酸调节ph至2-3，加入二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6-乙酰基-6-杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸14d(1.03g，产率91％)，未经纯化直接用于下步反应。第五步：6-乙酰基-n-(2,6-二甲基苯基)-6-杂螺[2.5]辛烷-5-碳酰胺(14e)6-acetyl-n-(2,6-dimethylphenyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamide向反应瓶中加入6-乙酰基-6-杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸14d(0.9g，4.6mmol)和2,6-二甲基苯胺(0.83g，6.9mmol)和二氯甲烷(20ml)，搅拌溶解后，冰浴冷却，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(1.3g，6.9mmol)，升至室温搅拌反应6小时。加入水(30ml)，二氯甲烷(30ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(15ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固体6-乙酰基-n-(2,6-二甲基苯基)-6-杂螺[2.5]辛烷-5-碳酰胺14e(1.2g，产率90％)。msm/z(esi):323.2[m+23]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(s,1h),7.13–7.04(m,3h),5.50(d,1h),3.86(d,1h),3.50(t,1h),2.25–2.22(m,9h),2.04–1.87(m,2h),0.98(d,1h),0.82(d,1h),0.51–0.24(m,4h)。第六步：n-(2,6-二甲基苯基)-6-杂螺环[2.5]辛烷-5-碳酰胺(14f)n-(2,6-dimethylphenyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamide向反应瓶中加入6-乙酰基-n-(2,6-二甲基苯基)-6-杂螺[2.5]辛烷-5-碳酰胺14e(1.2g，4.0mmol)，氢氧化钾(3.6g，64.3mmol)，异丙醇(24ml)和水(2.4ml)，加热回流搅拌反应24小时。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水各(50ml)，搅拌分液，以乙酸乙酯萃取(15ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-50:1)得到白色固体n-(2,6-二甲基苯基)-6-杂螺环[2.5]辛烷-5-碳酰胺14f(0.53g，产率30％)。msm/z(esi):259.2[m+1]。第七步：n-(2,6-二甲基苯基)-6-丙基-6-杂螺[2.5]辛烷-5-碳酰胺(14)n-(2,6-dimethylphenyl)-6-propyl-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamide向反应瓶中加入n-(2,6-二甲基苯基)-6-杂螺环[2.5]辛烷-5-碳酰胺14f(0.53g，2.1mmol)，碳酸钾(0.9g，6.2mmol)，正丙基溴(0.8g，6.2mmol)，和异丙醇(8ml)及水(2ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到白色固体n-(2,6-二甲基苯基)-6-丙基-6-杂螺[2.5]辛烷-5-碳酰胺14(0.53g，产率86％)。手性制备液相分离纯化得到化合物14-1(0.25g，异构体1)和化合物14-2(0.26g，异构体2)。msm/z(esi):301.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),7.15–6.96(m,3h),3.20(dt,1h),3.05(dd,1h),2.87–2.80(m,1h),2.38–2.20(m,7h),2.10(t,1h),1.83(t,1h),1.75–1.66(m,1h),1.66–1.59(m,2h),1.45(d,1h),1.05(d,1h),0.93(t,3h),0.46–0.36(m,3h),0.29(d,1h)。向反应瓶中分别加入化合物14-1(0.25g，0.8mmol，异构体1)和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体化合物14-1h(化合物14-1的盐酸盐，0.17g，产率64％)。同理化合物14-2可以制备得到化合物14-2h(化合物14-2的盐酸盐)。msm/z(esi):301.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.19–7.13(m,3h),4.31(dd,1h),3.74(ddd,1h),3.28–3.14(m,3h),2.47(t,1h),2.35(td,1h),2.23(s,6h),2.01–1.80(d,2h),1.63(dt,1h),1.24(dd,1h),1.04(t,3h),0.74–0.57(d,4h)。实施例15cis-n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(15)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-3-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide第一步：n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基吡啶酰胺(15b)n-(2,6-dimethylphenyl)-3-methylpicolinamide向反应瓶中加入3-甲基吡啶酰胺15a(8.5g，61.9mmol)和2,6-二甲基苯胺(5.0g，41.3mmol)和二氯甲烷(100ml)，搅拌溶解后，冰浴冷却，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(11.9g，61.9mmol)，升至室温搅拌反应6小时。加入水(100ml)，搅拌分液，有机相以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50ml×2)，合并水相，以二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-15:1)得到黄色固体n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基吡啶酰胺15b(3.0g，产率30％)。msm/z(esi):241.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.57(s,1h),8.47(d,1h),7.64(d,1h),7.37(dd,1h),7.12(s,3h),2.78(s,3h),2.30(s,6h)。第二步：cis-n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基哌啶-2-碳酰胺(15c)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-3-methylpiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基吡啶酰胺15b(2.4g，10.0mmol)，甲醇(18ml)和醋酸(2ml)，搅拌溶解后，加入雷尼镍约(0.5g，80℃)，300psi反应16小时。过滤，滤饼以甲醇(10ml×3)，滤液减压浓缩至干，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)得到白色固体cis-n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基哌啶-2-碳酰胺15c(0.9g，产率40％)。msm/z(esi):247.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),7.10–7.04(m,3h),3.52(d,1h),3.18(dt,1h),2.71(td,1h),2.47–2.43(m,1h),2.22(s,6h),1.75–1.59(m,4h),1.48–1.35(m,1h),1.07(d,3h)。第三步：cis-n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(15)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-3-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入cis-n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基哌啶-2-碳酰胺15c(0.9g，3.7mmol)，碳酸钾(1.5g，11.0mmol)，正丙基溴(1.4g，11.0mmol)，和异丙醇(12ml)及水(3ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(100ml)，过滤，得到白色固体cis-n-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺15(0.9g，产率90％)。手性制备液相分离纯化得到化合物15-1(0.36g，异构体1)和化合物15-2(0.38g，异构体2)。msm/z(esi):289.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.06(s,3h),3.21(d,2h),2.76(ddd,1h),2.42(brs,2h),2.26(s,6h),2.20(brs,1h),1.75–1.53(m,6h),1.19(d,3h),0.91(t,3h)。向反应瓶中分别加入化合物15-1(0.36g，1.2mmol，异构体1)和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体化合物15-1h(化合物15-1的盐酸盐，0.3g，产率70％)。同理化合物15-2可以制备得到化合物15-2h(化合物15-2的盐酸盐)。msm/z(esi):289.4[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.04(s,1h),10.18(s,1h),7.11–7.03(m,3h),5.29(s,1h),4.01(q,1h),3.34(dt,1h),3.24(d,1h),3.04–2.99(m,1h),2.76(brs,1h),2.51–2.15(m,8h),2.06(d,1h),1.92(q,2h),1.64(d,1h),1.37(d,3h),1.00(t,3h)。实施例16(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(16)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methylene-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(s)-叔丁基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-碳酸酯(16a)(s)-tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate向反应瓶中加入(s)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸10a(5g，20.6mmol)及二氯甲烷(20ml)，冰浴冷却，加入三乙胺(2.5g，24.7mmol)，滴加氯甲酸异丁酯(3.1g，22.6mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，滴完保温反应1小时，滴加2,6-二甲基苯胺(3.1g，25.7mmol)的二氯甲烷溶液(7ml)，滴完升至室温搅拌反应5小时。向反应液加入水和二氯甲烷各(50ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-3:1)得到黄色固体(s)-叔丁基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-碳酸酯16a(3.3g，产率46％)。msm/z(esi):369.3[m+23].1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),7.17–6.93(m,3h),5.10(s,1h),3.90(brs,1h),3.72(brs,1h),2.97(d,1h),2.67(d,2h),2.48(d,1h),2.18(s,6h),1.72(s,1h),1.53(s,9h).第二步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺(16b)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-oxopiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入(s)-叔丁基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-碳酸酯16a(3.3g，9.5mmol)和二氯甲烷(10ml)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，搅拌分液，水层以氯化钠饱和，以乙酸乙酯萃取(10ml×8)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到黄色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺16b(5g，产率85％)。msm/z(esi):247.2[m+1]。第三步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(16c)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺16b(2.0g，8.1mmol)，碳酸钾(3.4g，24.4mmol)，正丙基溴(3.0g，24.4mmol)，和异丙醇(16ml)及水(4ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黄色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺16c(1.2g，产率51％)。msm/z(esi):289.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.18–6.93(m,3h),3.61(t,1h),3.35(dt,,1h),3.02–2.76(m,4h),2.71–2.56(m,1h),2.52(t,2h),2.21(s,6h),1.78–1.59(m,2h),0.99(t,3h)。第四步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(16d)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methylene-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(3.7g，10.4mmol)和四氢呋喃(10ml)，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(1.2g，10.4mmol)，加完升至室温搅拌1小时，滴加(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺16c(1g，3.5mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)，滴完室温反应2小时。向反应液加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺16d(0.65g，产率65％)。msm/z(esi):287.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),7.12–7.05(m,3h),4.78(d,2h),3.23(s,1h),3.06(dd,1h),2.92–2.75(m,1h),2.67(dd,1h),2.54(dd,1h),2.41–2.13(m,10h),1.73–1.50(m,2h),0.93(t,3h)。第五步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(16)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methylene-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反应瓶中分别加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺16d(0.35g，1.2mmol)，和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐16(0.3g，产率76％)。msm/z(esi):287.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.17(d,3h),5.12(d,2h),4.19(brs,1h),3.81(d,1h),3.26–3.10(m,3h),3.03(d,1h),2.79(t,1h),2.70–2.48(m,2h),2.26(s,6h),1.98–1.79(m,2h),1.04(t,3h)。实施例171-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(17)1-butyl-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(s)-1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺(17a)(s)-1-butyl-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-oxopiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺16b(1.7g，6.9mmol)，碳酸钾(3.8g，27.5mmol)，正丁基溴(3.8g，27.7mmol)，和异丙醇(20ml)及水(5ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-2:1)得到白色固体(s)-1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺17a(1g，产率48％)。msm/z(esi):303.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.09(d,3h),3.61(t,1h),3.34(dt,1h),3.01–2.75(m,3h),2.69–2.62(m,1h),2.52(t,2h),2.21(s,6h),1.72–1.55(m,3h),1.43(dt,2h),0.96(t,3h)。第二步：1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(17b)1-butyl-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(4.7g，13.2mmol)和四氢呋喃(10ml)，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(1.5g，13.2mmol)，加完升至室温搅拌1小时，滴加(s)-1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺17a(1g，3.3mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)，滴完室温反应2小时。向反应液加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到白色固体1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺17b(0.57g，产率57％)。手性制备液相分离纯化得异构体17b-1(0.3g)和异构体17b-2(0.2g)。msm/z(esi):301.4[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),7.08(d,3h),4.78(d,2h),3.30–3.17(m,1h),3.07(dd,1h),2.85(ddd,1h),2.67(dd,1h),2.54(dd,1h),2.40–2.26(m,3h),2.24(s,6h),1.68–1.40(m,3h),1.43–1.22(m,2h),0.93(t,3h)。第三步：1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(17)1-butyl-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反应瓶中分别加入1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺17b-1(0.3g，1mmol)，和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺盐酸盐17-1(0.28g，产率82％)。msm/z(esi):301.4[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.17(d,3h),5.14(d,2h),4.17(dd,1h),3.82(dt,1h),3.28–3.10(m,3h),3.03(dd,1h),2.78(t,1h),2.68–2.55(m,2h),2.26(s,6h),1.96–1.66(m,2h),1.54–1.33(m,2h),1.02(t,3h)。向反应瓶中分别加入1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺盐酸盐17b-2(0.2g，0.7mmol)，和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体1-叔丁基-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺盐酸盐17-2(0.1g，产率42％)。msm/z(esi):301.4[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.17(d,3h),5.14(d,2h),4.17(dd,1h),3.82(dt,1h),3.28–3.10(m,3h),3.03(dd,1h),2.78(t,1h),2.68–2.55(m,2h),2.26(s,6h),1.96–1.66(m,2h),1.54–1.33(m,2h),1.02(t,3h)。实施例18(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-炔丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(化合物18)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(prop-2-yn-1-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride将(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(6.97g,30).0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(40ml)，搅拌下加入无水碳酸钾(4.97g,36.0mmol)，滴加3-溴丙炔(2.6ml,33.0mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(10ml)，滴毕室温搅拌2h后，向体系中加入冰水100ml并搅拌30分钟，产生白色固体，过滤，滤饼用冰水(50ml)洗涤，减压除去溶剂后得到白色粉末状固体(5.83g)。将该固体溶于乙酸乙酯(30ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯溶液(10ml)，析出大量白色固体，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙炔基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(18)(4.76g，产率：51.80％)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ10.84(s,1h),δ7.14-7.08(m,3h),δ4.41(d,1h),δ4.20-4.10(m,2h),δ3.99(s,1h),δ3.52(d,2h),δ3.19(d,1h),δ2.43(d,1h),δ2.18(s,6h),δ1.87-1.78(m,4h),δ1.55(br,1h)。实施例19(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[(e)-3-戊烯]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(化合物19)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(e)-pent-3-enyl]piperidine-2-carboxamidehydrochloride将(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(3.03g,13.1mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入无水碳酸钾(2.35g,17.0mmol)和1-溴甲基环丙烷(2.60g,14.4mmol)，升至80℃反应6小时，冷至室温，加水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[(e)-3-戊烯]哌啶-2-甲酰胺(1.0g)。将上述固体溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯(10ml)，搅拌30分钟，过滤生成的固体，用乙酸乙酯(20ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[(e)-3-戊烯]哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(19)(0.82g，产率：18.68％)。1hnmr(400mhz,d2o)：δ7.29-7.21(m,3h),δ5.76-5.68(m,1h),δ5.45-5.39(m,1h),δ4.23(d,1h),δ3.75(d,1h),δ3.25-3.14(m,3h),δ2.61-2.43(m,3h),δ2.21(s,6h),δ2.09-2.01(m,3h),δ1.87-1.64(m,6h)。实施例20(s)-1-(3-氯丙基)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(20)(s)-1-(3-chloropropyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride将(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(2.32g,10.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入无水碳酸钾(1.52g,11.0mmol)和1-溴-3-氯丙烷(1.57g,10.0mmol)，升至80℃反应2小时，冷至室温，加水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得白色固体(s)-1-(3-氯丙基)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(0.95g)。将上述固体溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯(8ml)，搅拌30分钟，过滤生成的固体，用乙酸乙酯(30ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物(s)-1-(3-氯丙基)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(20)(0.91g，产率：26.38％)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ10.72(s,1h),δ9.95(s,1h),δ7.16-7.09(m,3h),δ4.37-4.35(m,1h),δ3.83-3.70(m,2h),δ3.55(d,1h),δ3.36(s,1h),δ3.31-3.21(m,2h),δ3.15-3.09(m,1h),δ2.37-2.24(m,3h),δ2.18(s,6h),δ1.87-1.77(m,3h),δ1.57-1.54(m,1h)。实施例21(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(1-乙基丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(21)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(1-ethylpropyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride将(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(6.97g,30.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(60ml)中，加入无水碳酸钾(6.22g,69.0mmol)和3-溴戊烷(9.51g,63.0mmol)，升至80℃反应12小时，冷至室温，加水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(200ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(1-乙基丙基)哌啶-2-甲酰胺(2.42g)。将上述固体溶于乙酸乙酯(20ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯(6ml)，搅拌30分钟，过滤生成的固体，用乙酸乙酯(30ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(1-乙基丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(21)(1.96g，产率：19.31％)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ11.07(s,1h),δ9.44(s,1h),δ7.16-7.09(m,3h),δ4.73-4.67(m,1h),δ3.37(d,1h),δ3.06-2.98(m,2h),δ2.27(d,1h),δ2.19(s,6h),δ2.09-1.91(m,3h),δ1.90-1.64(m,4h),δ1.62-1.55(m,2h),δ1.03-0.97(m,6h)。实施例22(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(2-丁炔基)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(化合物22)(s)-1-but-2-ynyl-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride将(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(4.0g,17.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，搅拌下加入无水碳酸钾(2.85g,20.6mmol)，滴加1-溴-2丁炔(2.5g,18.9mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(5ml)，50℃搅拌3小时后，冷至室温，加水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(2-丁炔基)-哌啶-2-甲酰胺(1.4g)。将上述固体溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯(4ml)，搅拌30分钟，过滤生成的固体，用乙酸乙酯(20ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(2-丁炔基)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(22)(0.91g，产率：16.46％)。1hnmr(400mhz,d2o)：δ7.28-7.20(m,3h),δ4.40(d,1h),δ4.16-4.11(m,1h),δ4.00-3.95(m,1h),δ3.61(d,1h),δ3.46-3.40(m,1h),δ2.46(d,1h),δ2.21(s,6h),δ2.06-1.96(m,6h),δ1.91-1.80(m,1h),δ174-1.64(m,1h)。实施例23s-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[1-异丁基]哌啶-2-甲酰胺(23)s-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[1-methylpropyl]piperidine-2-carboxamide将(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(9.28g,40.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(60ml)中，加入无水碳酸钾(6.63g,48.0mmol)和2-溴丁烷(6.03g,44.0mmol)，升至80℃反应8小时，冷至室温，加冰水(50ml)，并搅拌30分钟，产生白色固体，过滤，滤饼用冰水(50ml)洗涤，于50度下减压烘干后得到白色粉末状固体s-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[1-异丁基]哌啶-2-甲酰胺(23)(3.82g)。将上述固体s-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[1-异丁基]哌啶-2-甲酰胺(23)通过以下条件进行手性制备，分别得到化合物23-1(1.75g，hplc:100.0％,ee:100％)和化合物23-2(1.81g，hplc:100％,ee:99.1％)：仪器：mgⅱpreparativesfc(sfc-11)色谱柱:chiralpakay,250×30mmi.d.,10μm流动相:aforco2andbforethanol梯度:b30％流速:80ml/min背压:100bar柱温:38℃波长:220nm周期:～3min样品制备:compoundwasdissolvedin～150mlmethanol/acn注射:3mlperinjection.将化合物23-1溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯溶液(8ml)，析出大量白色固体，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(30ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物23-1h(化合物23-1的盐酸盐，1.52g，产率：11.69％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.14(s,1h),δ7.10-7.04(m,3h),δ3.30-3.26(m,1h),δ2.99-2.91(m,1h),δ2.84-2.79(m,1h),δ2.37-2.30(m,1h),δ2.25(s,6h),δ2.14-2.07(m,1h),δ1.83-1.68(m,3h),δ1.64-1.44(m,3h),δ1.38-1.26(m,1h),δ1.01(d,3h),δ0.93(t,3h)。将化合物23-2溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯溶液(8ml)，析出大量白色固体，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(30ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物23-2h(化合物23-2的盐酸盐，1.55g，产率：11.92％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.24(s,1h),δ7.10-7.04(m,3h),δ3.38-3.3.34(m,1h),δ2.98-2.93(m,1h),δ2.91-2.83(m,1h),δ2.42-2.36(m,1h),δ2.24(s,6h),δ2.09-2.02(m,1h),δ1.86-1.68(m,4h),δ1.52-1.42(m,1h),δ1.40-1.28(m,1h),δ1.26-1.21(m,1h),δ1.19(d,3h),δ0.89(t,3h)。实施例24(2s)-1-(丁-3-烯-2-基)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(24)(2s)-1-(but-3-en-2-yl)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide化合物24-1和化合物24-2是化合物24的两个非对映异构体将(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(11.61g,50.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中，加入无水碳酸钾(10.37g,75.0mmol)和3-氯-1-丁炔(5.43g,60.0mmol)，升至70℃反应12小时，冷至室温，加冰水(100ml)，并搅拌30分钟，产生白色固体，过滤，滤饼用冰水(100ml)洗涤，于50度下减压烘干后得到白色粉末状固体(2s)-1-(丁-3-烯-2-基)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(24)(11.20g)。将上述固体(2s)-1-(丁-3-烯-2-基)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(24)通过10gc18柱中压制备进行分离，制备方法：乙腈/(水+0.1％氨水)＝50/50等度洗脱，分别得到化合物24-1(0.85g，hplc:99.6％,ee:100％)，和化合物24-2(0.72g，hplc:100％,ee:100％)：化合物24-1：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.20(s,1h),δ7.11-7.05(m,3h),δ5.89-5.80(m,1h),δ5.20(dd,2h),δ3.58(dd,1h),δ3.30(dd,1h),δ3.02(d,1h),δ2.39(t,1h),δ2.08(s,6h),δ2.27-2.04(m,1h),δ1.84-1.70(m,3h),δ1.47-1.31(m,5h)。化合物24-2：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.29(s,1h),δ7.08-7.04(m,3h),δ5.92-5.84(m,1h),δ5.24-5.13(m,2h),δ3.68(dd,1h),δ3.42(dd,1h),δ2.88-2.84(m,1h),δ2.47(dd1h),δ2.23(s,6h),δ2.04-1.87(m,2h),δ1.74-1.70(m,2h),δ1.48-1.38(m,2h),δ1.17(d,3h)。实施例25(2s)-1-(1-环丙基乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(25)(2s)-1-(1-cyclopropylethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide化合物25-1和化合物25-2是化合物25的两个非对映异构体将二乙基锌(1.5minhexane,7.6ml,11.36mmol)溶于二氯甲烷(10ml),冰水浴中冷却，滴加二碘甲烷(0.92ml,11.36mmol)，搅拌20min后，滴加化合物24-1(0.65g,2.27mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，搅拌2h后升至室温8h。小心加水(20ml)淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残余物用制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体化合物25-1(0.14g,20.6％，lc-msfound:301.3)。将化合物25-1(0.18g,0.58mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯溶液(1ml)，析出大量白色固体，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物化合物25-1h(化合物25-1的盐酸盐，0.13g，产率：60.2％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)：δ7.14-7.09(m,3h),δ4.52(dd,1h),δ3.68(d,1h),δ3.39-3.33(m,1h),δ2.98-2.91(m,1h),δ2.48(d,1h),δ2.20(s,6h),δ2.07-1.71(m,5h),δ1.51(d,3h),δ1.20-1.11(m,1h),δ0.99-0.94(m,1h),δ0.84-0.76(m,2h)，δ0.32-0.27(m,1h)。将二乙基锌(1.5minhexane,5.4ml,8.11mmol)溶于二氯甲烷(10ml),冷却到-70℃，滴加二碘甲烷(0.71ml,8.11mmol)，搅拌20min后，滴加化合物24-2(0.58g,2.03mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，搅拌2h后置于冰水浴中继续搅拌8h。小心加水(20ml)淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残余物用制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体化合物25-2(0.30g,产率：48.9％，lc-msfound:301.3)。将化合物25-2(0.15g,0.5mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯溶液(1ml)，析出白色固体，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗涤，减压蒸出残留溶剂即得目标产物25-2h(化合物25-2的盐酸盐，0.11g，产率：65.5％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)：δ7.17-7.10(m,3h),δ4.25(dd,1h),δ3.73(d,1h),δ3.26-2.19(m,1h),δ2.86-2.78(m,1h),δ2.39-2.34(m,1h),δ2.19(s,6h),δ2.14-2.00(m,4h),δ1.79-1.67(m,1h),δ1.52(d,3h),δ1.25-1.17(m,1h),δ0.84-0.72(m,2h)，δ0.68-0.62(m,1h)，δ0.35-0.30(m,1h)。实施例26(s)-[2,6-双[(1r)-1-环丙基甲基]苯基]1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(化合物26)(s)-[2,6-bis[(1r)-1-cyclopropylethyl]phenyl]1-propylpiperidine-2-carboxylatehydrochloride将(s)-哌啶-2-羧酸(26a)(40g,0.910mol))，甲醇(500ml)，丙醛(150ml)pd/c(20g,10％)加入氢化反应瓶，中h2置换三次，加氢气，35psi摇摆氢化32小时。lc-ms检测反应毕，用硅藻土过滤，滤饼用无水甲醇(50ml*2)洗涤，合并有机相并蒸干，残留物用乙酸乙酯(100ml)搅拌洗涤，过滤，将滤饼烘干得到白色固体(s)-1-丙基哌啶-2-羧酸(26b)(44.5g，产率83.9％，msm/z(esi):172.2[m+h+])，直接用于下一步。将2,6-双(1r-1-环丙基甲基)苯酚(0.34g，1.5mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，依次加入(s)-1-丙基哌啶-2-羧酸(26b)(0.31g,1.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.075g,0.6mmol)，搅拌下滴加二环己基碳二亚胺(0.93g，4.5mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，室温下搅拌20h。过滤生成的固体，减压浓缩滤液后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体((s)-[2,6-双[(1r)-1-环丙基甲基]苯基]1-丙基哌啶-2-甲酰胺(0.23g,产率：40.0％，lc-msfound:384.4)。将上述固体溶于乙酸乙酯(4ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯(1ml)，搅拌30分钟，减压除去溶剂即得目标产物(s)-[2,6-双[(1r)-1-环丙基甲基]苯基]1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(26)(0.24g，产率：100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ12.73(s,1h),δ7.23-7.15(m,3h),δ4.55(s,1h),δ3.68-3.60(m,1h),δ3.36-3.32(m,2h),δ3.18-3.06(m,2h),δ2.95-2.87(m,1h),δ2.44-2.30(m,2h),δ2.17-2.10(m,1h),δ1.93-1.82(m,6h),δ1.46-1.36(m,1h),δ1.23(d,6h),δ0.99(t,3h),δ0.61(s,2h),δ0.43(s,2h),δ0.14-0.01(m,4h)。实施例27cis-n2,n6-双(2,6-二甲基苯基)-1-戊-4-烯-哌啶-2,6-二甲酰胺盐酸盐(27)cis-n2,n6-bis(2,6-dimethylphenyl)-1-pent-4-enyl-piperidine-2,6-dicarboxamidehydrochloride将2,6-二羧基吡啶27a(15.0g，89.76mmol)置于500ml高压釜中，加入冰乙酸(250ml)和二氧化铂(1.0g)，在20atmh2气氛下搅拌30h。过滤催化剂，向滤液中加入浓盐酸(20ml)产生大量固体，过滤得白色固体化合物27b(15.1g,产率：97.2％，lc-msfound:174.1，)。取上述固体27b(3.64g,17.54mmol)溶于甲苯(50ml)中，加入n,n-二甲基甲酰胺(0.4ml)，搅拌30min，加入socl2(2.7ml,36.83mmol)，升至65℃反应3h，冷却至30℃，加入2,6-二甲基苯胺(8.50g，70.16mmol)，升至65℃反应4h，冷却到室温，过滤产生的固体，滤饼用石油醚(100ml)洗涤，收集固体，将其加入到水(100ml)中，用30％氢氧化钠调ph＝11-12，加入二氯甲烷(200ml),搅拌10min后分离有机层，水层用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得灰色固体27c(0.92g，产率：13.8％，lc-msfound：380.3)。取27c(0.57g，1.5mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中，依次加入碳酸钾(0.42g,3.0mmol)和1-溴-5-戊烯(0.45g,3.0mmol)，升至80℃反应10h，冷却至室温，搅拌下加入冰水(10ml)，析出固体，过滤并收集固体，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体化合物27d(0.25g,产率：36.7％，lc-msfound:448.4)。取27d(0.10g，0.22mmol)溶于甲醇(3ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯(1ml)，搅拌1h，减压除去溶剂得目标产物cis-n2,n6-双(2,6-二甲基苯基)-1-戊-4-烯-哌啶-2,6-二甲酰胺盐酸盐(27)(0.11g，产率：100％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)：δ7.18-7.12(m,6h),δ5.86-5.76(m,1h),δ5.13-5.03(m,2h),δ4.40(d,2h),δ3.42-3.37(m,2h),δ2.46-2.40(m,2h),δ2.24(s,12h),δ2.20-2.09(m,7h),δ1.97-1.90(m,1h)。实施例28cis-n2,n6-双(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-哌啶-2,6-二甲酰胺盐酸盐(28)cis-n2,n6-bis(2,6-dimethylphenyl)-1-proyl-piperidine-2,6-dicarboxamidehydrochloride取27c(0.76g，2.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中，依次加入碳酸钾(0.55g,4.0mmol)和1-溴丙烷(0.49g,4.0mmol)，升至70℃反应16h，冷却至室温，搅拌下加入冰水(10ml)，析出固体，过滤并收集固体，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体化合物28a(0.57g,产率：67.9％，lc-msfound:422.4)。取28a(0.10g，0.22mmol)溶于甲醇(3ml)中，滴加盐酸盐酸-乙酸乙酯(1ml)，搅拌1h，减压除去溶剂得目标产物cis-n2,n6-双(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺盐酸盐(28)(0.11g，产率：100％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)：δ7.18-7.11(m,6h),δ4.55(dd,2h),δ3.39-3.35(m,2h),δ2.45-2.41(m,2h),δ2.24(s,12h),δ2.21-1.93(m,6h),δ0.99(t,3h))。实施例29[2-[(1r)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基](2s)-1-丙基哌啶-2-羧酸酯盐酸盐(29)[2-[(1r)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl](2s)-1-propylpiperidine-2-carboxylatehydrochloride第一步：[2-[(1r)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基](2s)-1-丙基哌啶-2-羧酸酯(29a)[2-[(1r)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl](2s)-1-propylpiperidine-2-carboxylate向反应瓶中加入(s)-1-丙基哌啶-2-羧酸26b(0.5g,2.94mmol)，二氯甲烷(5ml)溶解，加入2-[(1r)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(0.4g，1.96mmol)和4-二甲氨基吡啶(73mg，0.6mmol)，滴加二环己基碳二亚胺(0.6g，2.94mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)，加完后升至30摄氏度搅拌10h，反应液抽滤除去二环己基脲，滤液浓缩，残留物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到无色油状物[2-[(1r)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基](2s)-1-丙基哌啶-2-羧酸酯(29a)(0.56g，产率：80％)。msm/z(esi):358.4(m+1).第二步：[2-[(1r)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基](2s)-1-丙基哌啶-2-羧酸酯盐酸盐(29)[2-[(1r)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl](2s)-1-propylpiperidine-2-carboxylatehydrochloride向反应瓶中加入[2-[(1r)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基](2s)-1-丙基哌啶-2-羧酸酯29a(0.1g，0.27mmol)和盐酸盐酸-乙酸乙酯(2ml)，室温搅拌0.5h，反应液浓缩得到白色固体[2-[(1r)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基](2s)-1-丙基哌啶-2-羧酸酯盐酸盐(29)(0.11g，产率：100％)。msm/z(esi):358.4(m+1)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ12.93(s,1h),7.32-7.29(m,2h),7.23-7.20(m,1h),4.59(s,1h),3.68-3.65(m,1h),3.37-3.34(m,1h),3.11(s，2h),2.94-2.91(m,1h),2.78-2.75(m,1h),2.42-2.39(m,2h),2.16-2.09(m,1h),1.91-1.87(m,4h),1.42-1.41(m,1h),1.29-1.20(m,9h),1.05-0.92(m,4h),0.61(s，1h),0.43(s,1h),0.11-0.01(m,2h)。实施例30(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-羟基丙基]哌啶-2-酰胺(30)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-hydroxypropyl)piperidine-2-carboxamide第一步：(2s)-1-乙酰甲基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-酰胺(30a)(2s)-1-acetonyl-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(4.0g,17.22mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶解，加入碳酸钾(3.1g，22.38mmol)和溴丙酮(2.8g，20.66mmol)，室温搅拌3h，反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯(2×20ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h,浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固体(2s)-1-乙酰甲基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-酰胺(30a)(3.1g，产率：62％)。msm/z(esi):289.3(m+1).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.11-7.04(m,3h),4.70(s,1h),2.97-2.94(m,1h),2.86-2.83(m,3h),2.42-2.39(m,2h),2.33(s，3h),2.10(s,3h),1.96-1.92(m,1h),1.72-1.26(m,4h),1.14(s,3h).第二步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-[2-羟基丙基]哌啶-2-酰胺(30)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-hydroxypropyl)piperidine-2-carboxamide化合物30-1和化合物30-2是化合物30的两个非对映异构体向反应瓶中加入(2s)-1-乙酰甲基-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-酰胺(30a)(2.0g，6.93mmol)，乙醇(10ml)溶解，加入硼氢化钠(0.4g，10.4mmol)，室温搅拌2h，滴加盐酸(1m)至ph＝2～3,浓缩除去溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph＝8～9，二氯甲烷(2×20ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h,浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1)得到白色固体化合物30-1(1.0g，产率：50％)和化合物30-2(0.4g，产率：20％)。msm/z(esi):291.3(m+1)。向反应瓶中加入化合物30-1(0.2g，0.69mmol)，和盐酸盐酸-乙酸乙酯(2ml)，室温搅拌0.5h，反应液浓缩得到白色固体化合物30-1h(0.23g，产率：100％)。按此方法同理制备化合物30-2h。msm/z(esi):291.3(m+1)。化合物30-1h1hnmr(400mhz,dmso)：δ10.45(s,1h),9.55(s,1h),7.15-7.09(m,3h),5.43(s,1h),4.28-4.21(m,2h),3.59-3.57(m,1h),3.26-2.97(m,3h),2.30-2.27(m,1h),2.16(m,6h),1.94-1.82(m,5h),1.14-1.10(m,3h)。化合物30-2h1hnmr(400mhz,dmso)：δ10.41(s,1h),9.83(s,1h),7.15-7.08(m,3h),5.44(s,1h),4.67-4.21(m,2h),3.84-3.71(m,1h),3.20-2.93(m,3h),2.33-2.30(m,1h),2.16(m,6h),1.89-1.51(m,5h),1.11-1.09(m,3h)。实施例31(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(31)(2s)-n-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-phenyl]-2-[ethyl(propyl)amino]propanamidehydrochloricde第一步：2-(1-环丙乙烯基)-6-甲基-苯胺(31b)2-(1-cyclopropylvinyl)-6-methyl-aniline向反应瓶中加入2-溴-6-甲基-苯胺(31a)(10.0g,53.75mmol)，甲苯(50ml)和水(50ml)溶解，加入环丙乙烯基硼酸片呐醇酯(15.7g，80.62mmol)、磷酸钾(28.5g，134.37mmol)和pd(dppf)cl2(1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii))(2.0g，2.7mmol)，氮气置换3次，80摄氏度搅拌6h，反应液用ea(2×50ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h,浓缩，残留物用柱层析分离(pe/ea(v/v)＝80:1)得到黄色液体2-(1-环丙乙烯基)-6-甲基-苯胺(31b)(5.5g，产率：58％)。msm/z(esi):174.2(m+1)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ6.98-6.96(m,1h),6.86-6.84(m,1h),6.65(t,1h),5.21-5.20(m,1h),4.93(s,1h),3.53(s,2h),2.17(s，3h),1.64-1.62(m,1h),0.73-0.70(m,2h),0.48-0.46(m,2h)。第二步：2-(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯胺(31c)2-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-aniline向氢化反应釜中加入2-(1-环丙乙烯基)-6-甲基-苯胺(31b)(4.0g，23.10mmol)，二氯甲烷(20ml)溶解，加入(r,r)-[cod]ir[cy2pphox](0.4g，0.23mmol)，氢气置换3次，氢气压力20atm,室温搅拌16h，浓缩，残留物用柱层析分离(pe/ea(v/v)＝80:1)得到黄色液体2-(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯胺(31c)(3.2g，产率：80％)。msm/z(esi):176.2(m+1)。第三步：(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-叔丁氧羰基-哌啶-2-酰胺(31d)tert-butyl(2s)-2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-phenyl]carbamoyl]piperidine-1-carboxylate向反应瓶中加入(2s)-1-叔丁氧羰基-哌啶-2-羧酸(1.4g,6.16mmol)，二氯甲烷(5ml)溶解，加入2-(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯胺(31c)(0.6g，3.42mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.13g，1.03mmol)，滴加二环己基碳二亚胺(1.3g，6.16mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)，加完后升至30摄氏度搅拌20h，反应液抽滤除去二环己基脲，滤液浓缩，残留物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到白色固体(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-叔丁氧羰基-哌啶-2-酰胺(31d)(1.7g，粗品直接用于下一步反应)。msm/z(esi):409.4(m+23).第四步：(2s)-n-[2-(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]哌啶-2-酰胺(31e)(2s)-n-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-phenyl]piperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-叔丁氧羰基-哌啶-2-酰胺(31d)(1.7g,粗品)，二氯甲烷(10ml)溶解，加入三氟乙酸(4ml)，室温搅拌2h，反应液用饱和碳酸氢钠(10ml)调节ph＝9，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h,浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1)得到白色固体(2s)-n-[2-(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]哌啶-2-酰胺(31e)(0.5g，粗品直接用于下一步反应)。msm/z(esi):287.3(m+23)。第五步：(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-丙基-哌啶-2-酰胺(31f)(2s)-n-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-phenyl]-2-[ethyl(propyl)amino]propanamide向反应瓶中加入(2s)-n-[2-(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]哌啶-2-酰胺(31e)(0.5g,粗品)，乙腈(5ml)溶解，加入溴丙烷(0.43g,3.4mmol)和碳酸钾(0.36g,2.6mmol)，70摄氏度搅拌5h，反应液浓缩，二氯甲烷(20ml)溶解，有机相依次用水(20ml×1)、饱和食盐水(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥0.5h,浓缩，残留物用制备hplc分离得到白色固体(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-丙基-哌啶-2-酰胺(31f)(0.44g)。msm/z(esi):329.3(m+23)。第六步：(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(31)(2s)-n-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-phenyl]-2-[ethyl(propyl)amino]propanamidehydrochloricde向反应瓶中加入(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-丙基-哌啶-2-酰胺(31f)(0.1g，0.30mmol)和盐酸盐酸-乙酸乙酯(2ml)，室温搅拌0.5h，反应液浓缩得到白色固体(2s)-n-[(1-环丙基乙基)-6-甲基-苯基]-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(31)(0.11g，产率：100％)。msm/z(esi):329.3(m+1)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ10.43(s,1h),9.75(s,1h),7.34-7.32(m,1h),7.24-7.20(m,1h),7.13-7.11(m,1h),4.21-4.16(m,1h),3.50(s，1h),3.08-2.88(m,3h),2.32-2.14(m,5h),1.99-1.53(m,7h),1.24-1.06(m,4h),0.92-0.82(m,3h),0.52(m,1h),0.29(m,1h),0.10-0.06(m,2h)。实施例32(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(32)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚乙基哌啶-2-羧酸(32a)(s)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-ethylidenepiperidine-2-carboxylicacid在冰浴下，将氢化钠(1.15g,30mmol)溶于二甲基亚砜(10ml)，再将乙基三苯基溴化膦(11.13g,30mmol)的二甲基亚砜(40ml)溶液滴加到反应液中，室温下反应1小时，再将(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸10a(2.43g,10mmol)的二甲基亚砜(10ml)滴加到反应中，升温到60℃下反应4小时。冷却将反应用5％碳酸氢钠(60ml)淬灭，用甲苯(60ml×2)洗涤反应液，水相在0℃下用1m盐酸调节ph≈2-3后，再用甲基叔丁基醚(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到黄色固体(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚乙基哌啶-2-羧酸(32a)(2g,产率78％)。msm/z(esi):278.2[m+na+]。第二步：(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-2-羧酸(32b)(2s)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-ethylpiperidine-2-carboxylicacid室温下，将(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚乙基哌啶-2-羧酸(32a)(2g,7.84mmol)溶于甲醇(30ml)中，再加入钯/碳(0.4g,质量分数：10％)，用氢气置换三次，在氢气球下，50℃下反应6小时。将反应液过滤，滤饼用甲醇(20ml)洗涤，有机相减压浓缩后，得到黄色油状液体(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-2-羧酸(32b)(2.0g,产率：99.5％)。msm/z(esi):280.3[m+h+]。第三步：(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(32c)(2s,4r)-tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4-ethylpiperidine-1-carboxylate将化合物(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-2-羧酸(32b)(1.2g,4.66mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，加入三乙胺(0.675g,6.69mmol)，降温至0℃，搅拌下滴加氯甲酸异丁酯(0.764g,5.59mmol)，加完室温下搅拌1小时，再将2,6-二甲基苯胺(0.809g,6.69mmol)和钠氢(0.256g,6.69mmol)加入四氢呋喃(10ml)中搅拌0.5小时，将此混合物滴加到上述反应液中，然后60℃反应4小时。向反应液加入氯化铵(30ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1～20:1)得到白色固体产品(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(32c)(0.5g,产率30％)和白色固体产品(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g,产率18％)。msm/z(esi):383.3[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(s,1h),7.11-7.05(m,3h),4.60(t,1h),3.88(d,1h),3.25-3.18(m,1h),2.24(s,6h),2.13-1.85(m,3h),1.50(s,9h),1.46-1.26(m,4h),0.91(t,3h)。第四步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(32d)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-ethylpiperidine-2-carboxamide将(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(32c)(0.4g,1.11mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，降温到0℃，再将三氟乙酸(5ml)滴加到反应，加毕于室温下反应1小时。将反应液直接旋干，用二氯甲烷(50ml)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠(30ml)及饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(32d)(0.28g,产率：96.8％)。msm/z(esi):261.3[m+h+].第五步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(32e)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide室温下，将(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(32d)(0.26g,1mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(0.207g,1.5mmol)及溴代正丙烷(0.148g,1.2mmol)，加毕于80℃下反应2小时。向反应液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:1)，得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(32e)(0.215g,产率：71％)。msm/z(esi):303.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.11-7.05(m,3h),3.24(d,1h),2.85-2.78(m,2h),2.28-2.17(m,7h),1.98(t,1h),1.83-1.64(m,2h),1.52(m,1h),1.37-1.26(m,5h),0.91(t,3h)。第六步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(32)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride将(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(32e)(0.2g,0.66mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室温下搅拌反应1小时。将反应液直接旋干，得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(32)(0.22g，产率98％)。msm/z(esi):303.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso)δ10.72(s,1h),9.82(s,1h),7.13-7.05(m,3h),4.34(m,1h),3.53(d,1h),3.09-2.91(m,3h),2.31(d,1h),2.15(s,6h),1.86-1.66(m,3h),1.63-1.43(m,3h),1.30-1.24(m,2h),0.90(t,6h)。实施例33(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-fluoroethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(33a)(s)-tert-butyl2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate将(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸10a(2.43g,10mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，再将2,6-二甲基苯胺(1.2g,10mmol)以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.29g,12mmol)加到反应中，室温下反应5小时。向反应液加二氯甲烷(20ml)，有机相用饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)，得到白色固体(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(33a)(2.5g,产率72％)。msm/z(esi):369.3[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.11-7.04(m,3h),5.09(d,1h),4.04-3.72(m,2h),2.98(d,1h),2.77-2.37(m,3h),2.19(m,6h),1.53(s,9h)。第二步：(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(33b)(s)-tert-butyl2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate将(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(33a)(2g,5.78mmol)溶于甲苯(30ml)中，再将(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2.01g,5.78mmol)加到反应中，升至回流反应4小时。将反应减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～4:1)，得到白色固体(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(33b)(2.2g,产率92％)。msm/z(esi):417.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(brs,1h),7.15-6.95(m,3h),5.84(d,1h),5.04-4.89(m,1h),4.17-4.09(m,4h),3.60-3.04(m,2h),2.67(m,1h),2.45(m,1h),2.19(s,6h),1.50(s,9h),1.32-1.23(m,3h)。第三步：(2s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(33c)(2s)-tert-butyl2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate室温下，将(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(33b)(2.2g,5.28mmol)溶于甲醇(30ml)中，再加入钯碳(0.22g,质量分数：10％)，用氢气置换三次，在氢气球下室温反应6小时。将反应液过滤，滤饼用甲醇(20ml)洗涤，有机相减压浓缩后，得到白色固体(2s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(33c)(2.1g,产率：95％)。msm/z(esi):419.3[m+h+]；第四步：乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(33d)ethyl2-((2s)-2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)piperidin-4-yl)acetate将(2s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(33c)(2g,4.78mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，降温到0℃，再将三氟乙酸(10ml)滴加到反应，加毕于室温下反应4小时。将反应液旋干，用二氯甲烷(50ml)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠(50ml)以及饱和食盐水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到白色固体乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(33d)(1.52g,产率：100％)。msm/z(esi):319.3[m+h+]。第五步：乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(33e)ethyl2-((2s)-2-(2,6-dimethylphenylcarbamoyl)-1-propylpiperidin-4-yl)acetate室温下，将乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(33d)(1.5g,4.71mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中，再加入碳酸钾(0.975g,7.06mmol)及溴代正丙烷(0.696g,5.66mmol)，加毕于80℃下反应4小时。向反应液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)，得到白色固体乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(33e)(1.52g,产率：90％)。msm/z(esi):361.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.12-7.08(m,3h),4.16-4.11(m,2h),3.31-3.17(m,1h),2.99-2.88(m,1h),2.73-2.62(m,1h),2.32-2.02(m,11h),1.99-1.38(m,6h),1.25(m,3h),0.99-0.91(m,3h)。第六步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33f)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide冰浴下，将四氢铝锂(0.316g,8.32mmol)溶于四氢呋喃(25ml)中，再将乙基-2-((2s)-2-(2,6-二甲基苯基氨甲酰基)-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(33e)(1.5g,4.16mmol)溶于四氢呋喃(5ml)滴加入反应中，加毕于室温下反应2小时。向反应液中加四氢呋喃(25ml)，用冰水(1ml)淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到黄色固体(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33f)(1.3g,产率：98％)。msm/z(esi):319.4[m+h+]。第七步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33g)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-fluoroethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide室温下，将(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33f)(1.2g,3.77mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，降温到0℃，再将二乙胺基三氟化硫(3.03g,1.85mmol)滴加到反应中，冰浴下反应6小时。反应用碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～10:1)，再用制备hplc纯化，得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33g)(0.12g,产率：10％)。msm/z(esi):321.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.15-7.08(m,3h),4.60(t,1h),4.48(t,1h),3.24(d,1h),2.96(s,1h),2.77-2.72(m,1h),2.37-1.99(m,8h),1.72-1.36(m,8h),0.93(t,3h)。第八步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-fluoroethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride将(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33g)(0.12g,0.375mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml,4.0m)，室温下搅拌反应1小时。将反应液直接旋干，得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33)(0.13g，产率97％)。msm/z(esi):321.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.08-7.01(m,3h),4.54(t,1h),4.42(t,1h),4.16(q,1h),3.68-3.54(m,1h),3.13-2.97(m,3h),2.38(q,1h),2.13(s,6h),2.03-1.88(m,13h),1.86-1.48(m,6h),0.91(t,3h)。实施例34(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(34)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-fluoroethyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(5.0g，21.52mmol),1-溴-3-氟-乙烷(3.28g，25.8mmol),碳酸钾(4.46g，32.3mmol),50mln,n-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，80℃搅拌3h，停止反应；加入等体积的冰水搅拌，析出白色固体，过滤，固体用冰水洗涤(20ml×4)，干燥得白色固体；将该白色固体溶于30ml乙酸乙酯中，加入4m盐酸至不再有白色固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得产品(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(34)(5.55g82.1％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.16-7.09(m,3h),5.06-4.79(m,2h),4.32(d,1h),3.76-3.65(m,2h),3.57-3.46(m,1h),3.39-3.35(m,1h),2.47(d,1h,),2.22(s,6h),2.06-1.73(m,5h)。实施例35(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(35)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(3-fluoropropyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺1a(1.0g，4.30mmol),1-溴-3-氟-丙烷(0.667g，4.73mmol),碳酸钾(0.89g，6.4mmol),10mln,n-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，80℃搅拌3h，停止反应；加入等体积的冰水搅拌，析出白色固体，过滤，固体用冰水洗涤(2ml×4)，干燥得白色固体；将该白色固体溶于5ml乙酸乙酯中，加入4m盐酸至不再有白色固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得产品(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(35)(1.05g74.5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.77(s,1h),9.98(s,1h),7.14-7.09(m,3h),4.64-4.58(m,1h),4.57-4.46(m,1h),4.37(t,1h,),3.55(d,1h),3.29-3.10(m,3h),2.34(d,1h),2.27-2.08(m,2h),2.16(s,6h),1.91-1.77(m,4h),1.56-1.54(m,1h)。实施例36(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-氟丁基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(36)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(4-fluorobutyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(1.0g，4.30mmol),1-溴-3-氟-丁烷(0.734g，4.74mmol),碳酸钾(0.89g，6.4mmol),10mln,n-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，80℃搅拌3h，停止反应；加入等体积的冰水搅拌，析出白色固体，过滤，固体用冰水洗涤(2ml×4)，干燥得白色固体；将该白色固体溶于5ml乙酸乙酯中，加入4m盐酸至不再有白色固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得产品(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-(4-氟丁基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(36)(1.10g74.3％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.77(s,1h),9.86(s,1h),7.13-7.09(m,3h),4.52(t,1h),4.41(t,1h),4.35-4.29(m,1h),3.54(d,1h),3.20-3.05(m,3h),2.34(d,1h),2.17(s,6h),1.93-1.75(m,6h),1.73-1.62(m,2h),1.60-1.48(m,1h)。实施例37(s)-n-(2,6-二乙基苯基)-1-(5-氟戊基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(37)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(5-fluoropentyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride(s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(1a)(5.0g，21.52mmol),1-溴-3-氟-戊烷(4.37g，25.9mmol),碳酸钾(4.46g，32.3mmol),50mln,n-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，80℃搅拌3h，停止反应；加入等体积的冰水搅拌，析出白色固体，过滤，固体用冰水洗涤(20ml×4)，干燥得白色固体；将该白色固体溶于30ml乙酸乙酯中，加入4m盐酸至不再有白色固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得产品(s)-n-(2,6-二乙基苯基)-1-(5-氟戊基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(37)(6.11g79.2％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.17-7.10(m,3h),4.51(t,1h),4.40(t,1h),4.21(d,1h),3.69(d,1h,),3.26-3.13(m,3h),2.42(d,1h),2.23(s,6h),1.96-1.68(m,9h),1.53-1.45(m,2h)。实施例38(s)-(2,6-二异丙基)1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(38)(s)-2,6-diisopropylphenyl1-propylpiperidine-2-carboxylate将丙泊酚(1.78g，10mmol),(s)-1-丙基哌啶-2-羧酸26b(2.05g，12mmol),二环己基碳二亚胺(6.12g，30mmol),4-二甲氨基吡啶(0.488g，4mmol),20ml二氯甲烷加入到反应瓶中，室温搅拌3h，停止反应。浓缩柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝5:1得白色固体2.52g(76.1％)；取0.2g该固体溶于2ml乙酸乙酯，加入3m盐酸至无白色固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体(s)-(2,6-二异丙基)1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(38)(0.12g(60％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ12.73(s,1h),7.31-7.19(m,3h),4.64(d,1h),3.72-3.64(m,1h),3.37(d,1h,),3.15-3.13(m,2h),2.95-2.90(m,1h),2.81-2.74(m,2h),2.47-2.36(m,2h),2.19-2.11(m,3h),1.97-1.88(m,3h),1.59-1.49(m,1h),1.21(t,12h),0.99(t,3h)。实施例39n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙级吗啉-3-甲酰胺(39)n-(2,6-dimethylphenyl)-4-propylmorpholine-3-carboxamide第一步：叔丁基3-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸酯(39a)tert-butyl3-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)morpholine-4-carboxylate向反应瓶中加入1-叔丁氧基羰基吗啉-2-甲酸(2.31g，10.0mmol)和二氯甲烷(20ml)，搅拌溶解后，冰浴冷却，依次加入三乙胺(1.55ml，11mmol)、氯甲酸异丁酯(1.503g，11mmol)，冰浴下反应1小时后，加入2,6-二甲基苯胺3a(1.51g，12.5mmol)，升至室温搅拌反应6小时。加入水(30ml)，二氯甲烷(20ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到叔丁基3-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸酯(39a)(2.4g，产率71.9％)。msm/z(esi):357.3[m+na]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(s,1h),7.14–7.02(m,3h),4.61(m,2h),3.93(d,2h),3.61(dd,1h),3.52(td,1h),3.33(d,1h),2.23(s,6h),1.51(s,9h)。第二步：n-(2,6-二甲基苯基)吗啉-3-甲酰胺(39b)n-(2,6-dimethylphenyl)morpholine-3-carboxamide向反应瓶中加入叔丁基3-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸酯(39a)(1.6g，4.78mmol)和二氯甲烷(10ml)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，搅拌分液，水层以氯化钠饱和，以乙酸乙酯萃取(10ml×8)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到淡黄色固体n-(2,6-二甲基苯基)吗啉-3-甲酰胺(39b)，直接投入下一步。msm/z(esi):235.2[m+h]。第三步：n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙级吗啉-3-甲酰胺(39)n-(2,6-dimethylphenyl)-4-propylmorpholine-3-carboxamide向反应瓶中加入n-(2,6-二甲基苯基)吗啉-3-甲酰胺(39b)(0.89g，3.8mmol)，碳酸钾(1.58g，11.3mmol)，正丙基溴(1.05ml，11.3mmol)，和异丙醇(16ml)及水(4ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(25ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固体n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙级吗啉-3-甲酰胺(39)(0.9g，产率86.5％)。手性制备液相分离纯化得化合物39-1(0.71g，异构体1)和化合物39-2(0.09g，异构体2)。msm/z(esi):277.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(s,1h),7.19–6.97(m,3h),4.14(ddd,1h),3.93(d,1h),3.75–3.52(m,2h),3.15(dd,1h),3.04(d,1h),2.83(ddd,1h),2.43–2.25(m,2h),2.23(s,6h),1.78–1.62(m,1h),1.53(ddt,1h),0.94(t,3h)。向反应瓶中分别加入化合物39-1(0.20g，0.72mmol，异构体1)，和乙酸乙酯(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去大部分溶剂，过滤烘干得到白色固体化合物39-1h(化合物39-1的盐酸盐，0.20g，产率88.9％)。msm/z(esi):277.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.33–7.04(m,3h),4.47(d,1h),4.41(dd,1h),4.17(d,1h),3.87(t,2h),3.68(d,1h),3.39(td,1h),3.28–3.16(m,2h),2.24(s,6h),2.00–1.88(m,1h),1.88–1.73(m,1h),1.06(t,3h)。向反应瓶中分别加入化合物39-2(0.09g，0.72mmol，异构体2)，和乙酸乙酯(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去大部分溶剂，过滤烘干得到白色固体化合物39-2h(化合物39-2的盐酸盐，0.08g，产率78.4％)。msm/z(esi):277.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.33–7.04(m,3h),4.47(d,1h),4.41(dd,1h),4.17(d,1h),3.87(t,2h),3.68(d,1h),3.39(td,1h),3.28–3.16(m,2h),2.24(s,6h),2.00–1.88(m,1h),1.88–1.73(m,1h),1.06(t,3h)。实施例40n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙基硫代吗啉-3-甲酰胺(40)n-(2,6-dimethylphenyl)-4-propylthiomorpholine-3-carboxamide第一步：叔丁基3-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)硫代吗啉-4-甲酸酯(40a)tert-butyl3-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)thiomorpholine-4-carboxylate向反应瓶中加入1-叔丁氧基羰基硫代吗啉-2-甲酸(2.47g，10mmol)和二氯甲烷(20ml)，搅拌溶解后，冰浴冷却，依次加入三乙胺(1.55ml，11mmol)、氯甲酸异丁酯(1.503g，11mmol)，冰浴下反应1小时后，加入2,6-二甲基苯胺3a(1.51g，12.5mmol)，升至室温搅拌反应6小时。加入水(30ml)，二氯甲烷(20ml)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到淡黄色固体叔丁基3-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)硫代吗啉-4-甲酸酯(40a)(1.57g，产率44.7％)。msm/z(esi):373.3[m+na]。第二步：n-(2,6-二甲基苯基)硫代吗啉-3-甲酰胺(40b)n-(2,6-dimethylphenyl)thiomorpholine-3-carboxamide向反应瓶中加入叔丁基3-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)硫代吗啉-4-甲酸酯(40a)(1.51g，4.3mmol)和二氯甲烷(10ml)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(50ml)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，搅拌分液，水层以氯化钠饱和，以乙酸乙酯萃取(10ml×8)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到淡黄色固体n-(2,6-二甲基苯基)硫代吗啉-3-甲酰胺(40b)，直接投入下一步。第三步：n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙基硫代吗啉-3-甲酰胺(40)n-(2,6-dimethylphenyl)-4-propylthiomorpholine-3-carboxamide向反应瓶中加入n-(2,6-二甲基苯基)硫代吗啉-3-甲酰胺(40b)(1.08g，4.3mmol)，碳酸钾(1.78g，12.9mmol)，正丙基溴(1.20ml，12.9mmol)，和异丙醇(16ml)及水(4ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固体n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙基硫代吗啉-3-甲酰胺(40)(0.9g，产率71.4％)。手性制备液相分离纯化得化合物40-1(0.41g，异构体1)和化合物40-2(0.37g，异构体2)。msm/z(esi):293.3[m+1]。向反应瓶中分别加入化合物40-1(0.2g，0.68mmol，异构体1)，和乙酸乙酯(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂得到白色固体化合物40-1h(化合物40-1的盐酸盐，0.22g，产率95.6％)。msm/z(esi):293.2[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.45–6.96(m,3h),4.49–4.30(m,1h),4.01(d,1h),3.49(t,1h),3.27(m,3h),3.18(dd,2h),2.95(d,1h),2.26(s,6h),2.03–1.89(m,1h),1.89–1.76(m,1h),1.04(t,3h)。向反应瓶中分别加入化合物40-2(0.22g，0.68mmol，异构体1)，和乙酸乙酯(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂得到白色固体化合物40-2h(化合物40-2的盐酸盐，0.21g，产率91.3％)。msm/z(esi):293.2[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.45–6.96(m,3h),4.49–4.30(m,1h),4.01(d,1h),3.49(t,1h),3.27(m,3h),3.18(dd,2h),2.95(d,1h),2.26(s,6h),2.03–1.89(m,1h),1.89–1.76(m,1h),1.04(t,3h)。实施例41(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丁基哌啶-2-硫代甲酰胺盐酸盐(41)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-butylpiperidine-2-carbothioamidehydrochloride第一步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丁基哌啶-2-硫代甲酰胺(41a)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-butylpiperidine-2-carbothioamide向反应瓶中分别加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丁基哌啶-2-甲酰胺4a’(2.88g，10mmol)，和甲苯(30ml)，搅拌均匀，加入劳森试剂(4.45g，11.0mmol)，加热至回流反应7小时，tlc检测反应，反应完成后，加入6ml水淬灭反应，分离有机相，水相用用乙酸乙酯(15ml×2)反萃两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到淡黄色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丁基哌啶-2-硫代甲酰胺(41a)(0.78g，产率25.7％)。msm/z(esi):305.3[m+1].第二步：(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丁基哌啶-2-硫代甲酰胺盐酸盐(41)(s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-butylpiperidine-2-carbothioamidehydrochloride向反应瓶中分别加入(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丁基哌啶-2-硫代甲酰胺(41a)(0.78g，2.56mmol)，和乙酸乙酯(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去大部分溶剂，过滤烘干得到白色固体(s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丁基哌啶-2-硫代甲酰胺盐酸盐(41)(0.76g，产率86.9％)。msm/z(esi):305.3[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.19(dt,3h),4.43(d,1h),3.78(d,1h),3.46–3.16(m,3h),2.35(d,1h),2.24(s,3h),2.20(s,3h),2.14(s,1h),2.09–1.66(m,6h),1.42(dd,2h),1.01(t,3h)。实施例42(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(42)(2s,4r)-4-(2-chloroethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-ethyl-piperidin-1-ium-2-carboxamidechloride第一步:((s)-n-叔丁氧羰基-2-[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-2氧代乙烯基)-哌啶(42b)(s)-tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate将(s)-叔丁基2-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(33a)(5.80g,17mmol)和甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(10.00g,30mmol)溶于干燥的甲苯(100ml)中,置换氮气后回流反应3h。冷至室温,旋干溶液后直接柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-3:1),得白色固体((s)-n-叔丁氧羰基-2-[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-2氧代乙烯基)-哌啶(42b)(6.38g，收率95％，)lc-ms:401.3[m-1]。第二步：((s)-n-叔丁氧羰基-2-[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-2氧代乙基)-哌啶(42c)(2s)-tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate把((s)-n-叔丁氧羰基-2-[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-2氧代乙烯基)-哌啶(42b)(6.38g，15.86mmol)溶于甲醇(50ml)中,然后加入5％含量的pd/c(50mg),水泵置换氢气三次.室温反应8h.抽取反应液送lc-ms测试,发现大量原料剩余,产物大约有40％；将反应液转入到高压釜中，氢气加压至10atm，反应6个小时。旋干溶剂后用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤(10ml*3)，旋干滤液得白色固体((s)-n-叔丁氧羰基-2-[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-2氧代乙基)-哌啶(42c)(6.34g，收率98％)，直接用于下一步反应。lc-ms:403.3[m-1]。第三步：2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(42d)methyl2-((2s)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)piperidin-4-yl)acetate将((s)-n-叔丁氧羰基-2-[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-2氧代乙基)-哌啶(42c)(2.52g，6.23mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,然后加入三氟乙酸(2.5ml，33.7mmol),回流5小时。旋干溶剂后得粗品2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(42d)(1.85g，收率98％)，直接用于下一步反应。第四步：2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-基)乙酸甲酯(42e)methyl2-((2s)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-ethylpiperidine-4-yl)acetate将2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(42d)(1.89g,6.21mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中,然后加入碳酸钾(5g,36.18mmol)和溴乙烷(10ml，158mmol),70度反应3h.加50ml水,乙酸乙酯萃取(20ml*3),合并有机相后水洗(50ml*2),饱和氯化钠洗(20ml),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得白色固体粗品2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-基)乙酸甲酯(42e)(1.98g，收率96％),直接用于下一步反应。lc-ms:333.2[m+1].第五步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-4-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺(42f)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-ethyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidine-2-carboxamide将2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-基)乙酸甲酯(42e)(0.994g，3mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中,然后加入硼氢化锂(0.326g，15mmol),室温反应5h.慢慢滴加入冰水,室温搅拌10min后旋干四氢呋喃,然后加入50ml水,氯仿萃取(20ml*3),合并有机相,水洗(20ml*2),饱和氯化钠洗(20ml*1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得白色粗品(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-4-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺(42f)(0.95g，收率100％)，直接用于下一步反应。lc-ms:305.3[m+1]。第六步：(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-哌啶-2-甲酰胺(42g)(2s,4r)-4-(2-chloroethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-ethyl-piperidin2-carboxamide将(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-4-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺(42f)(0.95g，3.1mmol)加入到氯化亚砜(7.5ml，100mmol)中,70度反应3h.旋除剩余的二氯亚砜,然后再慢慢滴加入冰水配置的1mol/l的氢氧化钠溶液5ml,搅拌10min后加入20ml水,二氯甲烷萃取(10ml*3),合并有机相,水洗(20ml*1),饱和氯化钠洗(20ml*1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得棕色固体,柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1-10:1)，得白色固体产物(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-哌啶-2-甲酰胺(42g)(0.380g，收率38％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(s,1h),7.05-7.09(m,3h),3.58(t,j＝8.0hz,2h),3.20-3.40(m,1h),2.89-2.96(m,1h),2.22-2.23(m,8h),1.90-2.1(m,1h),1.74-1,86(m,3h),1.51-1.59(m,2h),1.18-1.35(m,5h)。lc-ms:323.3[m-cl]。第七步：(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(42)(2s,4r)-4-(2-chloroethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-ethyl-piperidin-1-ium-2-carboxamidechloride将(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-哌啶-2-甲酰胺(42g)(0.38g,1.18mmol)加入到乙酸乙酯(3ml)中，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(10ml，3mol/l)，大量白色固体析出，室温反应10分钟。抽滤，乙酸乙酯洗涤(3ml*3)，烘干后得白色固体(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(42)(0.40g，100％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso):δ10.57(s,1h),9.81(s,1h),7.09-7.13(m,3h),4.26-4.32(m,1h),3.74(t,2h),3.53(d,1h),3.13-3.18(m,3h),2.35(d,1h),2.17(s,6h),1.91-1.95(m,2h),1.75-1.79(m,2h),1.50-1.57(m,2h),1.29(t,3h)。lc-ms:323.3[m-cl]。实施例43(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(43)(2s,4r)-4-(2-chloroethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propyl-piperidine-1-ium-2-carboxamidechloride第一步：2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-丁基哌啶-4-基)乙酸甲酯(43a)methyl2-((2s)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-1-propylpiperidine-4-yl)acetate2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(42d)(1.80g,5.91mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中,然后加入碳酸钾(5g,36.18mmol)和溴乙烷(0.80g，6.5mmol),70度反应3h.加50ml水,乙酸乙酯萃取(20ml*3),合并有机相后水洗(50ml*2),饱和氯化钠洗(20ml),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得白色固体粗品2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-丁基哌啶-4-基)乙酸甲酯(43a)(1.98g，收率96％),直接用于下一步反应。lc-ms:347.3[m+1]。第二步：(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(43b)(2s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide室温下将2-((2s)-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-丁基哌啶-4-基)乙酸甲酯(43a)(1.75g，5.05mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中,然后加入硼氢化锂(0.22g，10.1mmol),回流反应5h.慢慢滴加入冰水,室温搅拌10min后旋干四氢呋喃,然后加入50ml水,反应液倒入到20ml水中，乙酸乙酯萃取(10ml*3)，有机相用饱和氯化钠洗(10ml*1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得白色固体(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(43b)(0.95g，收率100％)，直接用于下一步反应。第三步：(2s)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(43c)(2s)-4-(2-chloroethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(43b)(1.50g，4.71mmol)加入到氯化亚砜(4ml，55.1mmol)中,70度反应3h.旋除剩余的二氯亚砜,然后再慢慢滴加入冰水配置的1mol/l的氢氧化钠溶液5ml,搅拌10min后加入20ml水,二氯甲烷萃取(10ml*3),合并有机相,水洗(20ml*1),饱和氯化钠洗(20ml*1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得棕色固体,柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1-10:1)，得白色固体产物(2s)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(43c)(0.185g,收率11.7％)lc-ms:337.4[m+1]。第四步：(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(43)(2s,4r)-4-(2-chloroethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propyl-piperidine-1-ium-2-carboxamidechloride(2s)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(43c)(0.185g,0.55mmol)加入到乙酸乙酯(3ml)中，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml，3mol/l)，大量白色固体析出，室温反应10分钟。抽滤，乙酸乙酯洗涤(3ml*3)，烘干后得白色固体(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(43)(0.18g，收率88％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso):δ10.68(s,1h),9.86(s,1h),7.09-7.13(m,3h),4.31-4.37(m,1h),3.74(t,2h),3.54(d,1h),.2.96-3.19(m,3h),2.34(d,1h),2.17(s,6h),1.92(d,2h),1.69-1.83(m,2h),1.52-1.62(m,2h),0.90(t，3h)。lc-ms:337.3[m-cl]。实施例44(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(44)(2s,4r)-1-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)哌啶-2-甲酰胺(44a)(2s,4r)-1-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidine-2-carboxamide室温下将((s)-n-叔丁氧羰基-2-[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-2氧代乙基)-哌啶(42c)(0.51g，1.26mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中,然后加入硼氢化锂(0.50g，23mmol),回流反应5h.慢慢滴加入冰水,室温搅拌10min后旋干四氢呋喃,然后加入50ml水,反应液倒入到20ml水中，乙酸乙酯萃取(10ml*3)，有机相用饱和氯化钠洗(10ml*1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得白色固体(0.60g)，直接用于下一步反应。将上一步的粗产品(0.60g)溶于二氯甲烷(10ml)中,然后加入三氟乙酸(2.0ml，26.93mmol),回流5小时。冷至室温,旋干溶剂后加入n,n-二甲基甲酰胺(10ml),室温搅拌下加入碳酸钾(1.50g,11mmol),2min后加入环丙甲基溴(1.5ml,15mmol),70℃反应3小时.加20ml水,乙酸乙酯萃取(10ml*3),合并有机相后水洗(10ml*2),饱和氯化钠洗(10ml),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后用硅胶后制备板制备(二氯甲烷:甲醇＝10:1),得白色固体(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)哌啶-2-甲酰胺(44a)(0.18g，收率30％),直接用于下一步反应。lc-ms:331.4[m+l].第二步：(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(44)(2s,4r)-1-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)哌啶-2-甲酰胺(44a)(0.18g,0.54mmol)加入到乙酸乙酯(3ml)中，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml，3mol/l)，大量白色固体析出，室温反应10分钟。抽滤，乙酸乙酯洗涤(3ml*3)，烘干后得白色固体(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(44)(0.10g，50％,)。1hnmr(400mhz,d6-dmso):δ10.73(s,1h),9.90(s,1h),7.08-7.14(m,3h),5.10(s,1h),4.35-4.40(m,1h),3.69(d,1h),3.49(t,2h),3.09-3.22(m,2h),2.91-2.96(m,1h),2.38(d,1h),2.16(s,6h),1.85-1.93(m,2h),1.49-1.61(m,2h),1.41-1.45(m,2h),1.17-1.24(m,1h),0.62-0.72(m,2h),0.38-0.42(m,2h)。lc-ms:331.4[m-cl]。实施例45(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(45)(2s,4r)-4-(2-chloroethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)哌啶-2-甲酰胺(44a)(2.00g，6.05mmol)加入到氯化亚砜(4ml，55.1mmol)中,70度反应3h.旋除剩余的二氯亚砜,然后再慢慢滴加入冰水配置的1mol/l的氢氧化钠溶液10ml,搅拌10min后加入20ml水,二氯甲烷萃取(10ml*3),合并有机相,水洗(20ml*1),饱和氯化钠洗(20ml*1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得棕色固体,硅胶制备板制备(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得白色固体产物45a(0.185g，lc-ms:349.3[m+l])。将上述45a(0.120g,0.34mmol)加入到乙酸乙酯(4ml)中，然后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(4ml，3mol/l)，大量白色固体析出，室温反应10分钟。抽滤，乙酸乙酯洗涤(3ml*3)，烘干后得白色固体(2s,4r)-4-(2-氯乙基)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(45)(0.10g，产率50％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso):δ10.61(s,1h),9.92(s,1h),7.10-7.14(m,3h),4.335-4.37(m,1h),3.71-3.77(m,3h),3.21-3.29(m,1h),3.08-3.16(m,1h),2.91-2.96(m,1h),2.38(d,1h),2.17(s,6h),1.94-1.97(m,2h),1.73-1.85(m,2h),1.54-1.63(m,2h),1.18-1.24(m,1h),0.63-0.73(m,2h),0.38-0.42(m,2h)。lc-ms:349.3[m-cl]。实施例46(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(46-1)(2s,4r)-1-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-ethylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(46b-1)(2s,4r)-tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4-ethylpiperidine-1-carboxylate将化合物(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-2-羧酸46a(2.57g,10mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，加入三乙胺(1.51g,15mmol)，降温至0℃，搅拌下滴加氯甲酸异丁酯(1.63g,12mmol)，加完室温下搅拌1小时，再将2,6-二甲基苯胺(1.81g,15mmol)和钠氢(0.6g,15mmol)加入四氢呋喃(20ml)中搅拌0.5小时，将此混合物滴加到上述反应液中，然后60℃反应4小时。向反应液加入氯化铵(50ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1～20:1)得到白色固体产品(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(46b-1)(0.7g,产率19％)和白色固体产品(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(46b-2)(0.5g,产率14％)。(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：msm/z(esi):383.3[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(s,1h),7.11-7.05(m,3h),4.60(t,1h),3.88(d,1h),3.25-3.18(m,1h),2.24(s,6h),2.13-1.85(m,3h),1.50(s,9h),1.46-1.26(m,4h),0.91(t,3h)。(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：msm/z(esi):383.3[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(s,1h),7.08(m,3h),5.01(s,1h),4.24(d,1h),2.99(s,1h),2.44(d,1h),2.22(s,6h),1.66(m,2h),1.51(s,9h),1.37-1.04(m,4h),0.91(t,3h)。第二步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(46c-1)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-ethylpiperidine-2-carboxamide将(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(46b-1)(0.7g,1.94mmol)溶于二氯甲烷(7ml)中，降温到0℃，再将三氟乙酸(7ml)滴加到反应，加毕于室温下反应1小时。将反应液直接旋干，用二氯甲烷(50ml)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠(30ml)及饱和食盐水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(46c-1)(0.43g,产率85％)。msm/z(esi):261.3[m+h+]；第三步：(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(46d-1)(2s,4r)-1-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-ethylpiperidine-2-carboxamide室温下，将(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(46c-1)(0.3g,1mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(0.317g,2.3mmol)及(溴甲基)环丙烷(0.232g,1.72mmol)，加毕于80℃下反应2小时。向反应液中加水(20ml)，搅拌10分钟，白色固体洗出，抽滤，滤饼用水(10ml×3)洗涤，干燥得到白色固体(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(46d-1)(0.288g,产率：80％)。msm/z(esi):315.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.13-6.96(m,3h),3.51(d,-1h),3.05(q,1h),2.95-2.73(m,1h),2.35-1.98(m,8h),1.95-1.69(m,2h),1.28(q,5h),0.98-0.83(m,4h),0.62(dt,1h),0.53-0.40(m,1h),0.21(td,-1h),0.14-0.03(m,1h)。第四步：(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(46-1)(2s,4r)-1-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-ethylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride将(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(0.26g,0.828mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,4.0m)，室温下搅拌反应1小时。将反应液直接旋干，得到白色固体(2s,4r)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(46-1)(0.285g，产率98％)。msm/z(esi):315.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.30-6.96(m,3h),4.33-4.16(m,1h),3.94(d,1h),3.31-3.17(m,2h),3.04(q,1h),2.44(d,1h),2.25(d,6h),2.09(d,1h),1.81-1.61(m,2h),1.58-1.41(m,3h),1.29-1.18(m,1h),1.01(dt,3h),0.89-0.72(m,2h),0.56-0.40(m,2h).化合物(2s,4s)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(46-2)参考46-1的方法制备可以得到：(2s,4s)-1-(环丙基甲基)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐:msm/z(esi):315.3[m+h+]；1hnmr(400mhz,meod)δ7.22-7.02(m,3h),4.37(s,1h),3.88(d,1h),3.58-3.35(m,1h),3.31-3.17(m,1h),3.15-3.01(m,1h),2.53-2.01(m,9h),1.95-1.46(m,4h),1.37-1.15(m,2h),1.05(t,2h),0.90-0.75(m,2h),0.60-0.40(m,2h)。实施例47cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(47)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-6-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶酰胺(47b)n-(2,6-dimethylphenyl)-6-methylpicolinamide向反应瓶中加入6-甲基吡啶-2-甲酸47a(13.6g，99.0mmol)和2,6-二甲基苯胺(8.0g，66.0mmol)和二氯甲烷(135ml)，搅拌溶解后，冰浴冷却，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(19.0g，99.0mmol)，升至室温搅拌反应1小时。加入水(100ml)，搅拌分液，有机相以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50ml×2)，合并水相，以二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，石油醚打浆得到白色固体n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶酰胺47b(10.0g，产率63％)。msm/z(esi):241.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.63(s,1h),8.12(d,1h),7.80(t,1h),7.35(d,1h),7.11(d,3h),2.65(s,3h),2.30(s,6h)。第二步：cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基哌啶-2-碳酰胺(47c)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-6-methylpiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶酰胺47b(5.0g，20.8mmol)，甲醇(36ml)和醋酸(4ml)，搅拌溶解后，加入雷尼镍约(1g)，80℃，300psi反应16小时。过滤，滤饼以甲醇(15ml×3)，滤液减压浓缩至干，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)得到白色固体cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基哌啶-2-碳酰胺47c(1.6g，产率31％)。msm/z(esi):247.2[m+1].1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),7.10–7.04(m,3h),3.48(d,1h),2.84–2.76(m,1h),2.22(s,6h),2.15(d,1h),1.87(dd,1h),1.66(d,1h),1.43(d,2h),1.13(d,4h).第三步：cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(47d)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-6-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反应瓶中加入cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基哌啶-2-碳酰胺47c(1.0g，4.1mmol)，碳酸钾(1.7g，12.2mmol)，正丙基溴(1.5g，12.2mmol)，和异丙醇(12ml)及水(3ml)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(100ml)，过滤，得到白色固体cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺47d(1.0g，产率85％)。手性制备液相分离纯化得到异构体47d-1(保留时间＝11.028，0.5g)和异构体47d-2(保留时间＝13.481，0.5g)。手性制备液相分离方法：仪器：mgiipreparativesfc(sfc-13)；色谱柱：whelko1(s,s),250*30mmi.d.5μm；流动相：aforco2andbforipa(0.1％nh3.h2o)；梯度：b45％；流速：60ml/min；背压：100bar；柱温：38℃。msm/z(esi):289.4[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),7.11–7.04(m,3h),3.25(d,1h),2.83(brs,1h),2.61(d,2h),2.25(s,6h),2.12(d,1h),1.85–1.48(m,6h),1.53–1.45(m,1h),1.16(d,3h),0.84(t,3h)。第四步：cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(47)cis-n-(2,6-dimethylphenyl)-6-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反应瓶中分别加入cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺47d-1(0.5g，1.7mmol)和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐47-1(0.42g，产率70％)。msm/z(esi):289.4[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.21–7.14(m,3h),4.24(d,1h),3.53(s,1h),3.28–3.14(m,2h),2.41(d,1h),2.25(s,6h),2.09–1.71(m,7h),1.47(d,3h),1.03(t,3h)。向反应瓶中分别加入cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺47d-2(0.5g，1.7mmol)和二氯甲烷(2ml)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2ml×1)，得到白色固体cis-n-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐47-2(0.40g，产率70％)。msm/z(esi):289.4[m+1]。1hnmr(400mhz,meod)δ7.21–7.14(m,3h),4.24(d,1h),3.53(s,1h),3.28–3.14(m,2h),2.41(d,1h),2.25(s,6h),2.09–1.71(m,7h),1.47(d,3h),1.03(t,3h)。实施例48(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,4-二丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(48)(2s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1,4-dipropylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(s,e)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚丙基哌啶-2-羧酸(48a)(s,e)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-propylidenepiperidine-2-carboxylicacid在冰浴下，将钠氢(2.1g,52.9mmol)溶于二甲基亚砜(15ml)，再将丙基三苯基溴化膦(13.3g,34.5mmol)的二甲基亚砜(65ml)溶液滴加到反应液中，室温下反应1小时，再将(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(10a)(3g,12.3mmol)的二甲基亚砜(10ml)滴加到反应中，升温到60℃下反应4小时。冷却将反应用5％碳酸氢钠(60ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml×2)洗涤反应液，水相在0℃下用2m盐酸调节ph值至2后，再用乙醚(80ml×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到黄色油状(s,e)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚丙基哌啶-2-羧酸(48a)(2.75g,产率83.3％)。msm/z(esi):292.2[m+na+]。第二步：(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-丙基哌啶-2-羧酸(48b)(2s)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-propylpiperidine-2-carboxylicacid室温下，将(s,e)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚丙基哌啶-2-羧酸(48a)(2.75g,10.21mmol)溶于甲醇(25ml)中，再加入钯/碳(0.55g,质量分数：10％)，用氢气置换三次，在氢气球下，45℃下反应4小时。将反应液过滤，滤饼用甲醇(20ml)洗涤，有机相减压浓缩后，得到无色油状液体(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-丙基哌啶-2-羧酸(48b)(2.3g,产率：83.5％)。msm/z(esi):294.2[m+h+]。第三步：(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(48c-1)(2s,4s)-tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4-propylpiperidine-1-carboxylate将化合物(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-丙基哌啶-2-羧酸(48b)(1.5g,5.53mmol)溶于四氢呋喃(8ml)，加入三乙胺(0.84g,8.30mmol)，降温至0℃，搅拌下滴加氯甲酸异丁酯(0.91g,6.63mmol)，加完室温下搅拌1小时，再将2,6-二甲基苯胺(1.00g,8.30mmol)和钠氢(0.32g,8.30mmol)加入四氢呋喃(10ml)中搅拌15分钟，将此混合物滴加到上述反应液中，然后60℃反应2小时。向反应液加入氯化铵(30ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相用水(50ml)饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)得到白色固体产品和白色固体产品(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(48c-1)(0.25g,产率12.1％)和(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(48c-2)(0.5g,产率24.2％)。msm/z(esi):397.4[m+na+]。第四步：(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙基哌啶-2-甲酰胺(48d-1)(2s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-propylpiperidine-2-carboxamide将(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(48c-1)(0.25g,0.67mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，降温到0℃，再将三氟乙酸(1ml)滴加到反应，加毕于室温下反应2小时。将反应液直接旋干，用二氯甲烷(50ml)溶解，有机相用水溶液(30ml)及饱和碳酸氢钠(30ml)水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到白色固体(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙基哌啶-2-甲酰胺(48d-1)(0.19g,产率：100％)。第五步：(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,4-二丙基哌啶-2-甲酰胺(48e-1)(2s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1,4-dipropylpiperidine-2-carboxamide室温下，将(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-丙基哌啶-2-甲酰胺(48d-1)(0.19g,0.67mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中，再加入碳酸钾(0.19g,1.34mmol)及溴代正丙烷(0.16g,1.34mmol)，加毕于80℃下反应4小时。向反应液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，用水(50ml×3)饱和食盐水溶液(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～30:1)，得到白色固体(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,4-二丙基哌啶-2-甲酰胺(48e-1)(0.21g,产率：100％)。第六步：(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,4-二丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(48-1)(2s,4s)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1,4-dipropylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride将(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,4-二丙基哌啶-2-甲酰胺(48e-1)(0.21g,0.67mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,4.0m)，室温下搅拌反应2小时。过滤，用乙酸乙酯(20ml×3)淋洗，得到白色固体(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,4-二丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(48-1)(0.12g，产率50％)。msm/z(esi):317.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso)δ7.07-7.01(m,3h),4.17-4.01(dd,1h),3.22-3.20(d,1h),3.08-3.03(m,3h),2.15(d,1h),2.13(s,6h),1.91-1.71(m,5h),1.48-1.19(m,5h),0.96–0.85(m,6h)。(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-1,4-二丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(48-2)可以参考48-1的方法制备得到：msm/z(esi):317.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso)δ7.06-7.02(m,3h),4.05-4.01(dd,1h),3.62-3.59(d,1h),3.06-3.02(m,3h),2.25(d,1h),2.13(s,6h),1.95(d,1h)，1.73-1.69(m,3h),1.56-1.52(q,1h),1.34-1.26(m,5h),0.93–0.86(m,6h)。实施例49(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(49-1)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基哌啶-2-羧酸(49a)(s)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methylenepiperidine-2-carboxylicacid在冰浴下，将钠氢(2.1g,52.9mmol)溶于二甲基亚砜(15ml)，再将丙基三苯基溴化膦(13.3g,34.5mmol)的二甲基亚砜(35ml)溶液滴加到反应液中，室温下反应1小时，再将(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(10a)(3g,12.3mmol)的二甲基亚砜(20ml)滴加到反应中，升温到60℃下反应5小时。冷却将反应用碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml×4)洗涤反应液，水相在0℃下用2m盐酸调节ph值至2后，再用乙醚(100ml×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到黄色油状(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基哌啶-2-羧酸(49a)(2.97g,产率100％)。msm/z(esi):264.2[m+na+]。第二步：(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸(49b)(2s)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methylpiperidine-2-carboxylicacid室温下，将(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基哌啶-2-羧酸(49a)(2.97g,12.3mmol)溶于甲醇(20ml)中，再加入钯/碳(0.6g,质量分数：10％)，用氢气置换三次，在氢气球下，45℃下反应4小时。将反应液过滤，滤饼用甲醇(20ml)洗涤，有机相减压浓缩后，得到无色油状液体(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸(49b)(2.6g,产率：86.7％)。msm/z(esi):266.2[m+h+]。第三步：(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(49c-1)(2s,4r)-tert-butyl2-((2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate将化合物(2s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸(49b)(2.6g,10.7mmol)溶于四氢呋喃(13ml)，加入三乙胺(1.63g,16.1mmol)，降温至0℃，搅拌下滴加氯甲酸异丁酯(1.75g,12.8mmol)，加完室温下搅拌1小时，再将2,6-二甲基苯胺(1.94g,16.1mmol)和钠氢(0.62g,16.1mmol)加入四氢呋喃(10ml)中搅拌15分钟，将此混合物滴加到上述反应液中，然后60℃反应2小时。向反应液加入氯化铵(30ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠(50ml)饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～6:1)得到白色固体产品(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(49c-1)(0.64g,产率17.3％)和白色固体产品(2s,4s)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(49c-2)(0.5g,产率13.5％)。msm/z(esi):369.2[m+na+]。第四步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌啶-2-甲酰胺(49d-1)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methylpiperidine-2-carboxamide将(2s,4r)-叔丁基2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(49c-1)(0.64g,1.85mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，降温到0℃，再将三氟乙酸(2ml)滴加到反应，加毕于室温下反应4小时。将反应液直接旋干，用二氯甲烷(20ml)溶解，有机相用水(20ml×2)及饱和碳酸氢钠(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌啶-2-甲酰胺(49d-1)(0.4g,产率：88.9％)。第五步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(49e-1)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide室温下，将(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌啶-2-甲酰胺(49d-1)(0.4g,1.62mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(12ml)中，再加入碳酸钾(0.45g,3.25mmol)及溴代正丙烷(0.4g,3.25mmol)，加毕于90℃下反应4小时。向反应液中加水(30ml)，有固体析出，过滤，滤饼用水(30ml×3)淋洗，得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(49e-1)(0.3g,产率：63.8％)。第六步：(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(49-1)(2s,4r)-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-methyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride将(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(49e-1)(0.3g,1.04mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml,4.0m)，室温下搅拌反应1小时。过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，烘干得到白色固体(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(49-1)(0.25g，产率73.5％)。msm/z(esi):389.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso)δ7.19-7.13(m,3h),4.23-4.19(dd,1h),3.72-3.69(dd,1h),3.19(m,3h),2.36(dd,1h),2.25(s,6h),1.98-1.93(m,4h)，1.65-1.62(m,2h),1.12-1.01(m,6h)(2s,4s)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(49-2)可以参考49-1的方法制备得到：msm/z(esi):389.4[m+h+]；1hnmr(400mhz,dmso)δ7.05-7.01(m,4h),4.24-4.22(d,1h),4.04-3.97(dd,1h),3.5(m,1h),3.10-3.07(m,2h),2.13(s,6h),1.91-1.75(m,7h)，1.15-1.12(m,3h),0.94–0.88(m,3h)。生物测试1，对豚鼠皮肤的浸润麻醉效应罗哌卡因和本发明化合物对豚鼠皮肤的浸润麻醉通过豚鼠皮内丘疹法测定体重300～400g的豚鼠，于实验前一日，剃净其背部前后各一处直径为4～5cm大小的皮区。实施例化合物溶于生理盐水，浓度为0.1～0.5％；在豚鼠备好的皮区内以27g针头皮内注射0.25毫升，形成丘疹。在下表所示时间点用大头针以适度力度刺激丘疹处皮肤，每次测试在丘疹中央及外周随机选择6点刺激，每一点之间的刺激间隔3～6秒，观察并记录试验豚鼠的疼痛反射(嘶叫，颤抖等)；有疼痛反射记为1，无疼痛反射记为0，直至所有刺激点全部恢复疼痛反应。每组6只动物，计算无疼痛反射的刺激数占总刺激次数的百分比，记为抑制率，增加超过50％判定为局部麻醉有效。化合物对豚鼠皮肤的浸润麻醉效应通过以上的实验进行测定，测得结果见表1：表1对豚鼠皮肤的浸润麻醉效应化合物编号化合物浓度局部麻醉有效持续时间(小时)罗哌卡因5mg/ml23-1h5mg/ml2195mg/ml5215mg/ml223-2h5mg/ml2325mg/ml5412.5mg/ml2425mg/ml4435mg/ml746-15mg/ml646-22.5mg/ml2.5结论：通过豚鼠皮内丘疹法进行测定结果显示，本发明化合物对豚鼠皮肤的局部麻醉有效持续时间≥2小时，特别是化合物19、32、42、43、46-1等明显优于对照组罗哌卡因。2对大鼠尾神经的感觉阻滞罗哌卡因和本发明化合物对大鼠尾神经的感觉阻滞通过大鼠热甩尾法测定。200-250g雄性sd大鼠，每组5只，实验前用75％乙醇纱布擦净鼠尾，墨汁涂于尾部的下1/3处作为光刺激的标志。大鼠固定于固定器，以yls-12a鼠尾光照测痛仪(济南益延科技发展有限公司)测试大鼠耐受光照热痛时间(潜伏时间，即开始照射至移开尾巴的时间)。为保护鼠尾免受烧伤，设定最大照射时间为10秒。先测试各动物基础潜伏时间，调整温度，使基础潜伏时间为3-4秒。0.5％实施例化合物溶于生理盐水，于鼠尾双侧尾神经旁分别注射100微升。注射后按下表所示时间点测试尾部对热刺激的反应潜伏时间。大鼠尾部的感觉功能阻滞通过比较给药前后大鼠对热刺激的反应潜伏时间增加程度判定，按下列公式计算计算最大可能效应百分比mpe％：mpe％＝100×(测试潜伏时间-基础潜伏时间)/(最大照射时间-基础照射时间)。增加超过50％判定为感觉阻滞。反复连续测试时，将测痛部位稍加移动。本发明化合物对大鼠尾神经的感觉阻滞效应通过以上的实验进行测定，测得结果见表2：表2对大鼠尾神经的感觉阻滞效应化合物编号感觉阻滞持续时间(小时)罗哌卡因216219221223-2h4356422结论：通过大鼠热甩尾法测定结果显示，本发明化合物对大鼠的感觉阻滞时间≥2小时，特别是化合物23-2h和35明显优于对照组罗哌卡因。当前第1页12