本发明涉及一种重要医药中间体的制备方法，特别涉及化合物5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶及其合成方法。
技术背景
化合物5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶，结构式为：
该化合物是合成萘啶类衍生物的重要中间体。萘啶衍生物通过消耗ATP的蛋白质如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控其作用。结合ATP并利用其能量来改变构象、使底物磷酸化和启动信号级联放大的蛋白质已知来自许多类型，如激酶、磷酸酶、侣伴蛋白或异构酶。使用特定的工具和技术可以富集ATP-结合蛋白。作为癌症标志物的机理部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶是细胞信号传导中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增值和细胞死亡是由细胞信号传导所调节的细胞过程，以允许组织生长、再生和处于内稳态或退化。因此，一些激酶是哺乳动物治疗的灵敏靶标。在不同的作为人激酶组的组成部分的激酶系列中，受体酪氨酸KDR可以刺激内皮细胞存活和增殖，条件是被VEGF胞外连接。然后，配体结合可以导致胞内磷酸化事件、即信号级联放大，最终导致增殖。
目前，未见有其他专利文献报道该化合物及其合成方法。
技术实现要素：
本发明公开了一种5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶的合成方法，以(三氟甲基)吡啶-2-胺为起始原料，经过成环、氯化、还原三步反应得到5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶，该化合物是合成萘啶衍生物的重要中间体。合成步骤如下：
(1)以(三氟甲基)吡啶-2-胺为起始原料，与丙二酸二乙酯反应得到2，
(2)把2与氯化剂反应，得到3；
(3)把3进行还原，得到4
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物(三氟甲基)-1,8-萘啶-2,4-二醇的反应所用的环化试剂选自丙二酸二乙酯；所述的氯化反应合成化合物3所用的氯化剂选自三氯氧磷；所述的还原反应合成5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶所用的还原剂选自Pd/C-氢气。
在另一优选的实施方式中，其特征在于,所述的合成化合物(三氟甲基)-1,8-萘啶-2,4-二醇的反应所用溶剂选自四氢呋喃；所述的氯化反应合成化合物3所用的溶剂选自三氯氧磷；所述的还原反应合成5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶所用的溶剂选自甲醇。
在再一优选的实施方式中，其特征在于,所述的合成化合物(三氟甲基)-1,8-萘啶-2,4-二醇的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应合成化合物3所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应合成5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶的反应温度是室温。
本发明涉及5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶及其合成方法，该化合物是合成合成萘啶衍生物的重要中间体，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)(三氟甲基)-1,8-萘啶-2,4-二醇的合成
把30g的(三氟甲基)吡啶-2-胺、24ml丙二酸二乙酯加入到160ml四氢呋喃中，搅拌，加热，回流4小时，冷却，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到37g产物。
(2)2,4-二氯-6-(三氟甲基)-1,8-萘啶的合成
把第一步所得产物35g溶于200ml三氯氧磷，加热回流，反应12小时，把反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三遍，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物18g油状物。
(3)5-氯-3-(三氟甲基)-1,8-萘啶的合成
把15g 1,8-二氮杂萘-2,4-二氯加入到200ml甲醇中，加入3g 10％Pd/C，通入氢气，室温反应2小时，过滤，收集滤液，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物7.8g。