IDH2突变体抑制剂及其用途的制作方法

技术特征：

1.式I结构的化合物

其游离碱形式、游离酸形式或其药学上可接受的盐；

其中，A环或B环各自独立的选自C_3-8烷基环、C_3-8芳环、C_3-8杂环或C_3-8杂芳环，R¹和R²为A环上的取代基，R³和R⁴为B环上的取代基；

R¹、R²、R³、R⁴各自独立的选自H、氰基、卤素、羟基、取代或非取代的C_1-6烷基、取代或非取代的C_2-6烯基、取代或非取代的C_2-6炔烃、取代或非取代的C_1-6烷氧基、取代或非取代的C_1-6硫代烷氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳氧基、-NO₂、-C(O)-O-取代或非取代的C_1-6烷基、-S(O)₂-NH-取代或非取代的芳基、-S(O)₂-取代或非取代的C_1-6-烷基或-S(O)-取代或非取代的C_1-6-烷基中的一个或多个；所述R¹、R²可以通过碳链连接在一起，和A环形成并环结构；

R⁵选自H或取代或非取代的C_1-6烷基；

n＝0～6。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述A环或B环各自独立的选自

所述R¹或R²各自独立的选自H、Cl、CH₃、F、OCH₃、CF₃、CN、OH、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂或CH₂OH，或R¹和R²为-OCH₂O-；

所述R³选自H、SCH₂CH₃、S(O)CH₂CH₃、S(O)₂CH₂CH₃、OCH₂Cl、CH₃、F、OCH₃、CF₃、CN、OH、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂，或CH₂OH或以下任一结构

所述R⁴选自

3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于，所述化合物如下图中任一结构所示：

其中，D为C或N；所述R⁶选自以下任一结构：

4.根据权利要求3的化合物，其特征在于，所述化合物如下图中任一结构所示：

5.一种药物组合物，包含一种以上权利要求1～4任一所述的化合物。

6.权利要求1～4中任一所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括急性髓性白血病、神经胶质瘤、骨髓增生异常综合征、软骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌或血管免疫母细胞淋巴瘤。

8.权利要求1～4任一所述化合物在制备作为IDH₂突变体抑制剂的药物中的用途。

9.一种药物制剂，包含治疗有效量的如权利要求1～4中任一项所述的化合物或权利要求5所述药物组合物的在药学上可接受的赋形剂。

10.一种权利要求3中所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1a)～(1d)或(2a)～(2d)：

(1a)式II化合物在碱的存在下，与酰化剂VI在溶剂中反应得到式III化合物；

(1b)式III化合物在碱及添加剂的存在下，与式VII化合物在溶剂中反应，得到式IV化合物；

(1c)式IV化合物在还原剂存在下反应，得到式V化合物；

(1d)式V化合物在异氰酸酯VIII存在下反应，得到式A化合物；

(2a)将式IX化合物转化为酰氯后，在碱的存在下，与式XIII化合物在溶剂中反应得到式X化合物；

(2b)式X化合物在碱及添加剂的存在下，与式VII化合物在适当溶剂中反应，得到式XI化合物；

(2c)式XI化合物在还原剂存在下反应，得到式XII化合物；

(2d)式XII化合物在异氰酸酯VIII存在下反应，得到式B化合物。