喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.一种喹唑啉并杂环类化合物，其特征在于，N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物，结构式如下式(1)所示：

其中，

R¹表示-H、-CH₃；

R²表示

2.制备权利要求1所述的喹唑啉并杂环类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)制备8,10-二氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉(IX)；

(a)2,3-二羟基-苯甲酸溶于甲醇，在浓硫酸催化下加热回流8小时，反应生成式(II)表示的2,3-二羟基-苯甲酸甲酯；

(b)式(II)表示的化合物在碳酸铯和DMF中常温搅拌半小时，后在1,2-二溴乙烷作用下生成式(III)表示的化合物2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸甲酯；

(c)往式(III)表示的化合物加入10％氢氧化钠溶液，加热回流两个小时，反应结束后，冷却至室温，向其中滴加稀盐酸，有固体生成，过滤得固体为式(IV)表示的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸；

(d)往式(IV)表示的化合物中先加入冰乙酸和乙酸酐加热至40℃后，再加入冰醋酸和硝酸的混合酸，反应完成后，冷却至室温过滤，将滤液放入冰箱有固体析出，再过滤分离得到固体为式(V)表示的6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸；

(e)将式(V)表示的化合物、碳酸钾加入到DMF溶剂中搅拌，滴加碘甲烷试剂，反应半小时，经萃取，减压蒸溶得到化合物中间体，过滤得6-硝基-2,3-二氢2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸甲酯(VI)；

(f)将式(VI)表示的中间体溶于甲醇中，加入适量钯碳，氢气还原，过滤得6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸甲酯(VII)；

(g)将式(VII)表示的化合物用冰乙酸溶解与氰酸钾的水溶液搅拌半个小时，有固体析出，分离干燥后加入甲醇，滴加15％氢氧化钠溶液至PH到10，加热回流至反应结束，冷却至室温，滴加稀盐酸至PH为3得式(VIII)表示的2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8,10(7H，9H)-二酮；

(h)将(VIII)表示的化合物中溶于甲苯，加入三氯氧磷和N，N-二乙基苯胺，加热至120℃回流反应5小时，冷却至室温，倒入装有碎冰的烧杯中，边搅拌边加入碳酸钠至无气泡产生，EtOA萃取，干燥有机相，减压浓缩得到式(IX)表示的8,10-二氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉；

(2)制备(I)表示的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子；

(i)将式(IX)所示化合物和乙酸钾、苯胺或对甲苯胺溶于四氢呋喃和水的混合液中，室温下搅拌，反应4小时后分离得到式(X)表示的8-氯-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉；

其中，R²表示的基团为

(j)将步骤(i)中的式(X)所示化合物和氨水或甲胺溶于四氢呋喃和乙醇的混合液中，封管油浴150℃下搅拌，反应数小时后过柱分离得到式(I)表示的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺；

其中，R¹表示的基团同权利要求书1所述-H、-CH₃；R²表示的基团为

或(2)：

(k)将式(IX)所示化合物溶于干四氢呋喃中，加入适量溴化亚铜，滴加环己基溴化镁，常温下搅拌，待反应结束后，加氯化铵饱和水溶液和乙酸乙酯萃取，收集有机相，柱层析过柱分离得到式(X)表示的8-氯-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉；

其中，R²表示的基团为

(j)将步骤(k)中的式(X)所示化合物和氨水或甲胺溶于四氢呋喃和乙醇的混合液中，封管油浴150℃下搅拌，反应数小时后过柱分离得到式(I)表示的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺；

其中，R¹表示的基团同权利要求书1所述-H、-CH₃；R²表示的基团为

或(2)：

(l)将式(IX)所示化合物溶于溶于乙腈中，加入碳酸钾固体，滴加吗啉，80℃回流搅拌，待反应3小时结束后冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，柱层析过柱分离得到得到式(X)表示的8-氯-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉；

其中，R²表示的基团为

(j)将步骤(l)中的式(X)所示化合物和氨水或甲胺溶于四氢呋喃和乙醇的混合液中，封管油浴150℃下搅拌，反应数小时后过柱分离得到式(I)表示的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺；

其中，R¹表示的基团同权利要求书1所述-H、-CH₃；R²表示的基团为

或(2)：

(m)将式(IX)所示化合物溶于四氢呋喃和水并加入氢氧化钠水溶液；将溶液搅拌1小时，原料反应结束后用盐酸溶液和乙酸乙酯稀释；过柱分离得到式(XI)表示的8-氯-2,3-二氢-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮；

(j)将式步骤(m)中的(XI)所示化合物溶于乙醇和四氢呋喃，在密封管中150℃油浴下与氨水或甲胺、反应；直到没有观察到起始材料，柱层析过柱分离得到式(XI)表示的8-取代氨基-2,3-二氢-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备；

其中，R¹表示的基团同权利要求书1所述-H、-CH₃；

(n)将式(XII)所示化合物溶于甲苯，加入三氯氧化磷，将该溶液在120℃回流，反应结束后，然后将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯稀释；柱层析过柱分离得到式(XII)表示的10-氯-N-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺的制备；

其中，R¹表示的基团同权利要求书1所述-H、-CH₃；

(o)将式(XIII)所示化合物溶于甲苯和碳酸钠溶液，加入苯硼酸和四(三苯基膦)钯催化剂在氩气下保持加热回流，直到没有观察到起始材料；然后用乙酸乙酯萃取，柱层析过柱分离得到式(I)表示的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺；

其中，R¹表示的基团为-H、-CH₃；R²表示的

3.权利要求1所述的喹唑啉并杂环类化合物的应用，作为治疗癌症的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的应用。